Cerebro-Intestino Interrelaciones y Control de la Conducta Alimentaria



Volver a la Página Índice Español
© 1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Introducción a la Conexión Intestino-Cerebro

El cerebro, en particular, el hipotálamo, juega un papel muy importante en la regulación del metabolismo energético, la partición de nutrientes y el control de comportamientos de alimentación. El tracto gastrointestinal está íntimamente ligada a la las acciones del eje hipotálamo-hipófisis a través de la liberación de péptidos que ejercer las respuestas dentro del cerebro, así como a través de neuroendocrinos y sensoriales entradas en el intestino. Aunque una discusión completa de las interrelaciones entre el intestino y el cerebro en el control de la homeostasis de la energía y el regulación de la alimentación va más allá del alcance previsto de esta página, el enfoque se colocado en una breve revisión de la literatura actual. Los centros de atención primaria en el del cerebro implicadas en el control del apetito son el eje hipotálamo-hipófisis y el tallo cerebral. El papel de estas regiones del cerebro en el control del apetito son discutido en la siguiente sección sobre el Control Hipotalámico de la Conducta Alimentaria.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

El consumo de alimentos inicia una cascada de neuronal y hormonal respuestas dentro y por el sistema gastrointestinal que las respuestas de impacto en el sistema nervioso central. El cerebro inicia las respuestas a la alimentación, incluso antes de la la ingestión de alimentos. La mera visión y el olor de los alimentos estimula exocrina y secreciones endocrinas en el intestino, así como la motilidad intestinal aumentando. La ingestión de alimentos estimula mecanorreceptores que conduce a la distensión y la propulsión de adaptarse a la comida. Como la comida es impulsado a través de las regiones del intestino de los intestinos segregan varias hormonas que circulan en el cerebro y el impacto respuestas hipotálamo como se explica en las siguientes secciones. Las respuestas se transmiten a través de los mecanorreceptores señales aferentes del nervio a lo largo del nervio vago para el complejo dorsal vagal en el médula y terminan en el núcleo del tracto solitario (NTS, Latin por el núcleo término tracto solitarii). Las proyecciones de la NTS entrar en el visceral complejos sensoriales del tálamo, que interviene en la percepción de la gastrointestinal plenitud y saciedad. Varias hormonas liberada por el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos ejercen anorexígeno (supresor del apetito), las respuestas en el cerebro, particularmente en el hipotálamo. Estas hormonas son péptido similar al glucagón-1 (siglas en Inglés: GLP-1), la colecistoquinina (siglas en Inglés: CCK), péptido tirosina tirosina (PYY), el polipéptido pancreático (PP), y oxintomodulina (OXM o OXY). Una sola orexigénicos (estimulante del apetito) hormona, la grelina, se sabe que es liberada por las células de la intestino.

Regreso al inicio

Control Hipotalámico de la Conducta Alimentaria

El hipotálamo está situado debajo del tálamo y justo por encima del tronco encefálico y se compone de varios dominios (núcleos) que realizan una variedad de funciones. El hipotálamo forma la porción ventral de la región del cerebro llamada el diencéfalo. Anatómicamente el hipotálamo se divide en tres grandes dominios denomina las regiones posteriores, tuberal y anterior. Cada una de estas tres regiones se subdivide en las áreas medial y lateral. Los distintos núcleos de la hipotálamo constituyen los dominios funcionales del hipotálamo varias áreas. Los núcleos principales del hipotálamo que están implicados en la alimentación los comportamientos y la saciedad (la sensación de estar lleno) son el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC, también abreviado ARH), el núcleo del hipotálamo dorsomedial (siglas en Inglés: DMH o DMN), y el núcleo ventromedial del hipotálamo (siglas en Inglés: VMH o VMN) todos los cuales están ubicados en la zona medial tuberal. El ARC participa en el control de la conducta alimenticia, así como la secreción de varias hormonas de la pituitaria la liberación, el DMH participa en la estimulación la actividad gastrointestinal, y el VMH está involucrado en la saciedad. Los primeros experimentos lesiones que afectan en el hipotálamo demostrado que el hipotálamo lateral área (siglas en Inglés: LHA) es responsable de la transmisión de señales orexigénicos (deseo por la comida consumo) y la pérdida de esta región los resultados de la inanición. El hipotálamo medial núcleos (VMH y en menor medida, la DMH) son los responsables de las sensaciones de saciedad y las lesiones en estas regiones del hipotálamo en el resultado hiperfagia (hambre en exceso) y la obesidad.

El apetito es un proceso complejo que resulta de la integración de varias señales en el hipotálamo. El hipotálamo recibe señales de los nervios, las señales hormonales como la leptina, colecistoquinina (siglas en Inglés: CCK) y la grelina y las señales de nutrientes como la glucosa, ácidos grasos, aminoácidos y ácidos grasos volátiles. Este efecto es procesada por una secuencia específica de los neurotransmisores en el inicio ARC y orexigénicos las células que contienen el neuropéptido Y (NPY) y Agouti relacionados péptido (AgRP) neuronas sensibles y anorexígenos las células que contienen proopiomelanocortina, POMC (rendimiento del neurotransmisor α-MSH) y la cocaína y la anfetamina regulado transcripción (siglas en Inglés: CART) neuronas sensibles. Estas llamadas neuronas de primer orden actuar en segundo orden de las neuronas orexigénicos (que contienen melanina, la hormona de concentración, MCH y orexina) o un acto sobre las neuronas de anorexígenos (que expresa la hormona liberadora de corticotropina, siglas en Inglés: CRH) para alterar la ingesta de alimento. Además, las señales de saciedad en el hígado y el tracto gastrointestinal a través de la señal del nervio vago nerviosas en el núcleo del tracto solitario (NTS, Latin por el término núcleo tracto solitarii) para hacer que cese la comida, y en combinación con el hipotálamo, integrar las distintas señales para determinar la respuesta de alimentación. Las actividades de estas neuronas las vías también son influenciados por numerosos factores, tales como los nutrientes, el ayuno y la enfermedad de modificar el apetito y por lo tanto impacto en el crecimiento y la reproducción.

Circuitos del hipotálamo en el control del apetito

Circuitos hormonales en el intestino (estómago, intestino delgado, y páncreas) y grasa (tejido adiposo) que influyen en la sensación de hambre y la saciedad que se ejercen a través de las vías hipotalámicas neuroendocrinas. grelina desde el estómago, la leptina del tejido adiposo, la insulina del páncreas, y péptido tirosina tirosina (siglas en Inglés: PYY) desde el intestino delgado se unen a los receptores en orexigénicos y / o neuronas anorexígenos en el arco de el hipotálamo. Los efectos de estos péptidos del receptor de la hormona interacciones son la liberación de cualquiera de los neuropéptidos orexigénicos NPY y AgRP o los neuropéptidos anorexígenos CART y el péptido POMC derivados α-MSH. Estos neuropéptidos de los viajes a lo largo de ARC los axones de las neuronas secundarias en otras áreas del hipotálamo, como el núcleo paraventricular (siglas en Inglés: PVN). Los efectos finales de estas señales cascadas son los cambios en la sensación de hambre y saciedad en el NTS. LEPRB es la gran forma del receptor de leptina (ver las tejido adiposo para obtener descripciones de los receptores de la leptina y la leptina). GHSR es la hormona de crecimiento receptor de secretagogos de la grelina, que se une. MC3R y MC4R se melanocortina 3 del receptor de melanocortina 4 y receptor, respectivamente. Y1R y Y2R son los receptores de NPY 1 y 2, respectivamente (véase la siguiente sección para obtener más información sobre los receptores de NPY.)


Regreso al inicio

Neuropéptido Y, NPY

NPY es una proteína del hipotálamo neuroendocrino que es un miembro de una familia de proteínas estructuralmente relacionadas identificado como el polipéptido pancreático (PP) familia de hormonas. Además de NPY esta familia se compone de dos hormonas intestinales, polipéptido pancreático (PP) y el péptido tirosina tirosina (PYY), las cuales se discuten a continuación. Cada uno de estos hormonas peptídicas contiene 36 aminoácidos que consta de numerosos tirosinas (por lo tanto, los péptidos Y nomenclatura para la designación de una sola letra Inglés ácido amino de la tirosina) y una α-amidación en el C-terminal. La estructura tridimensional de estas hormonas incluye un motivo de horquilla como conocido como el pliegue del polipéptido pancreático (PP-fold). El PP veces es necesarios para la interacción de las hormonas específicas con acoplados a proteína G receptores (siglas en Inglés: GPCR).

La familia del PP de proteínas se unen a una familia de receptores que fueron originalmente caracterizado como receptores de NPY. Hay cuatro receptores de NPY en el ser humano y que sean designados como Y1, Y2, Y4, y Y5. Un receptor adicional identificado como Y6 se encuentra en ratones y conejos. Las comparaciones de las secuencias de aminoácidos de la Y cuatro receptores humanos muestran que los receptores Y1, Y4 están más estrechamente relacionados con la entre sí que a los receptores Y2 e Y5. Receptores Y1, Y2 y Y5 se unen preferentemente NPY y PYY, mientras que, la afinidad más alta Y4 presenta para el PP. Aunque el receptor Y5 se expresa y se une ligando que es una proteína truncada. El receptor Y2 está involucrado en las respuestas de anorexígenos (supresión del apetito), mientras que el Y1 y Y5 receptores se ha demostrado que inducir respuestas orexigénicos (estimulación del apetito). Los receptores Y2 así conoce como receptores inhibitorios en lo que respecta a la actividad de NPY y se expresa abundantemente en las neuronas NPY en el núcleo arqueado (ARC) de la hipotálamo.

NPY se expresa a través del cerebro de los mamíferos con la mayor los niveles encontrados en la ARC en el hipotálamo. NPY es uno de los más potentes orexigénicos factores producidos por el cuerpo humano. Dentro del arco hay dos poblaciones neuronales que ejercen acciones opuestas en el deseo de la ingesta de alimentos. Las neuronas que expresan NPY-co y otro neuropéptido llamado agouti péptido relacionado con el (AgRP) estimular la ingesta de alimentos, mientras que, las neuronas que expresan POMC cooperación y transcripción de cocaína y la anfetamina regulado (CART) suprimir la deseo de la ingesta de alimentos. El papel de NPY en el control del apetito puede ser demostrado por la administración central de NPY que se traduce en un deseo aumentado notablemente de la ingesta de alimentos. El Y1 y Y5 receptores median la mayor parte de los efectos de NPY en el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo. Dentro del núcleo ventromedial (VMN) del hipotálamo, la unión de NPY al Y1 resultados en la inhibición de los receptores de la función neuronal (a través de la hiperpolarización) que resulta en una interferencia con la función de la saciedad de la VMN. la mayoría de los receptores Y2 hipotálamo se encuentran en las neuronas que contienen NPY. Por el contrario, la activación del receptor Y2 en el ARC como resultado la inhibición de la acciones de NPY que representa las acciones anorexígenos asociados con Y2 activación.

De la importancia de la dieta y la pérdida de peso es el hecho de que cuando la gente pierde el exceso de peso el nivel de NPY aumenta lo que probablemente es un factor que contribuye a la incapacidad de la mayoría de la gente para mantener el peso. Este fenómeno ha sido demostrado en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Estos ratones se convierten en obesos, han aumentado la masa grasa, y aumento de los niveles circulantes de leptina. Cuando los animales se colocan en una restringida en calorías dieta pierden la disminución los niveles de exceso de grasa y la leptina. Sin embargo, el nivel de expresión del gen NPY se observa que es significativamente aumento. Este y otros datos indican que el NPY es también uno de los más importantes derivados de los neuropéptidos hipotalámicos mediación los efectos de la leptina sobre la homeostasis de la energía en general. Considerando que, de perder el exceso de peso se asocia con una mayor expresión de NPY, los niveles de los péptidos anorexígenos, POMC y CART, no cambian.

Regreso al inicio

Agouti Péptido relacionado, AgRP

Como su nombre indica, el Agouti péptido relacionado (AgRP), es una proteína con una secuencia de homología con la proteína agouti, que controla el color del pelaje de los roedores. AgRP es un proteína de 132 aminoácidos codificados en el cromosoma 16q22. AgRP se expresa principalmente en el ARC y se encuentra a la co-localización con las neuronas que también producen NPY. Aunque la expresión de AgRP es limita a la ARC proyecto, AgRP fibras en el cerebro de varios áreas, así como a múltiples áreas del hipotálamo, incluyendo el núcleo paraventricular (PVN o PVH) y el hipotálamo lateral perifornical (PFLH). Además, todas estas terminales nerviosas AgRP contienen NPY. El PVN es una región del hipotálamo, que integra señales neuropéptido en numerosas regiones del cerebro y el hipotálamo (por ejemplo, la ARC), así como el tronco cerebral. El hipotálamo lateral perifornical es un subdominio de la LHA que está implicada en la excitación y las conductas de búsqueda de alimentos.

AgRP junto con NPY representan un conjunto distinto de ARC-expresó orexigénicos péptidos. AgRP clásicamente se conoce como un miembro de la central de sistema de la melanocortina, que además de AgRP comprende α-melanocitos estimulando hormona, α-MSH (ver más abajo para la descripción de α-MSH acciones) y dos receptores de melanocortina identificado como melanocortina receptor-3 (MC3R) y del receptor de melanocortina-4 (MC4R). Considerando que, α-MSH es un agonista de ambos MC3R y MC4R, AgRP sirve para antagonizar las acciones de α-MSH en estos mismos receptores con el mayor antagonista de la actividad en MC4R. Además de antagonizar el efecto de la α-MSH en el MC3R y MC4R, AgRP suprime la actividad basal de la MC4R, definiendo así AgRP como un agonista inverso.

La estrecha relación funcional entre AgRP y NPY se demuestra por el hecho de que el expresión de estos dos péptidos es igualmente modulada en idénticas condiciones fisiológicas como el balance negativo de energía o aumento de la demanda de energía que se produce durante la privación de alimentos. Durante los períodos de ayuno, tanto AgRP y NPY aumento de los niveles y la evidencia indica que esto se debe principalmente a una caída en la nivel de las hormonas periféricas leptina y insulina y un aumento de la grelina. Además, AgRP como NPY muestra un fuerte ritmo circadiano en su expresión, el aumento en el inicio de los ciclos de la alimentación natural. Como era de esperar, la expresión de ambos AgRP y NPY son suprimidos por el contrario, en condiciones de balance energético positivo. En estudios en animales de experimentación, manipulación en la dieta también dan lugar a alteraciones en los niveles de expresión AgRP. AgRP la expresión de genes es mayor en las ratas en una dieta baja en energía en comparación con una dieta rica en grasas o en condiciones en que se reduce la utilización de glucosa. de hecho tanto AgRP y NPY se suprimen mediante una única inyección de la glucosa. Por otro lado, las inyecciones de la Intralipid compuesto (que aumenta la circulación de los lípidos) no da lugar a cambios en los niveles AgRP.

Los efectos de la fuerte orexigénicos AgRP se puede demostrar mediante la inyección de péptido en el cerebro de animales de experimentación. Inyección central de AgRP tiene un estimulante potente efecto sobre la ingesta de alimentos que también se puede observar por medio de un antagonista de MC4R. estos resultados confirman la función de AgRP como un antagonista de la α-MSH. la comida la estimulación ejercida por la ingesta de inyección de AgRP es similar a la observada por inyección central de NPY con las diferencias es que la duración del efecto con AgRP es mucho mayor que la ejercida por NPY. Sin embargo, a largo plazo efecto no implica la MC4R, que indica que probablemente AgRP induce cambios a largo plazo a los nervios las vías de señalización corriente abajo de este receptor. La administración crónica de los resultados de AgRP en aumento de la ingesta diaria de alimentos y al mismo tiempo disminuir el consumo de oxígeno y la capacidad de café tejido adiposo que gastar energía. éstos son el resultado crónica en aumento de la grasa la acumulación de masas de todos los que son efectos similares a los observados con enfermedades crónicas administración de NPY. En los estudios de cortesía con ratones transgénicos que sobreexpresan el gen AgRP se ha demostrado que los niveles elevados de resultado AgRP en el comportamiento de alimentación y aumento de la ingesta de alimentos. Estos ratones muestran hiperfagia y obesidad, además de aumento de la longitud del cuerpo, hiperinsulinemia, hiperglucemia de inicio tardío, y páncreas, los islotes hiperplasia. Estos resultados son similares a los observados en los ratones que ectópica expresan el gen NPY y también son evidentes en los ratones que albergan una MC4R knock-out.

Existe un antagonismo entre las acciones de AgRP (y NPY) y el melanocortinas en la comida y el control del cuerpo de peso. Esto es evidente en los estudios que muestran los cambios en AgRP endógenos que son opuestos a los observados con el melanocortina péptidos. Además, la cartografía del cerebro muestra que las neuronas AgRP interactúan con las neuronas POMC en el ARC a través del neurotransmisor inhibitorio γ-amino butírico (siglas en Inglés: GABA). Ambos AgRP y los axones NPY que co-localizar proyecto GABA en las células que expresan POMC en el ARC y la liberación estimulada de AgRP Resultados de GABA en la inhibición de la actividad de las neuronas POMC, un efecto que también visto con NPY. Hormonas periféricas que actúan en el ARC y por lo tanto afectan a la acciones de AgRP y NPY son la leptina y la grelina. La leptina se une a su receptor presente en las neuronas NPY y AGRP e inhibe su despido que resulta en reducción de GABA liberar a las neuronas POMC. Esta reducción de la leptina inducida por la acción del GABA en POMC las neuronas es una desinhibición y es, en parte, el mecanismo por el cual disminuye la leptina comportamientos de alimentación. Por el contrario, la grelina unirse a su receptor activa y AgRP Las neuronas NPY, lo que resulta en un aumento de la liberación de GABA con la inhibición resultante de las neuronas POMC.

Teniendo en cuenta que AgRP y NPY, que se activan en condiciones similares y que tienen efectos comparables, indica que muy probablemente evolucionó para asegurar la señalización de hambre durante la escasez de alimentos y permitir que el cuerpo para soportar largos períodos de balance energético negativo.

Regreso al inicio

La Hormona Concentradora de Melanina, MCH

La melanina, la concentración de hormona (MCH: siglas en Inglés) se identificó originalmente como un aminoácido 17 péptido cíclico que indujo a la decoloración de la piel en los peces. Posteriormente, el péptido se identificó en los roedores que se sobreexpresa en respuesta al ayuno y también elevada en ratones genéticamente obesos (ob/ob ratones). En los seres humanos y otros mamíferos de salud maternoinfantil se expresa exclusivamente en el lateral hipotálamo y la zona incerta (región de las células de la sustancia gris en el subtálamo por debajo del tálamo). En los humanos hay dos receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que se unen MCH identificado como MCH1R y MCH2R. Los roedores, sin embargo, no poseen el gen MCH2R. MCH1R es un GPCR típico que las parejas a la activación de tanto Gq y Gi tipo de proteínas-G. El Gq clase de proteína G activa la fosfolipasa C-β (PLCβ), resultando en el aumento de Ca2+ intracelular. El Gi clase reprime la adenilato ciclasa actividad que resulta en una disminución de la producción de cAMP. Expresión de MCH1R se ve en todo el cerebro con niveles más altos en la corteza, el hipocampo, la amígdala, y el núcleo accumbens. expresión MCH1R también se observa en los tejidos periféricos, como el tejido adiposo, los intestinos, los linfocitos, y la pituitaria. El patrón de expresión del sistema nervioso central de la salud maternoinfantil y MCH1R sugiere que esta sistema de péptido-receptor está implicado en una serie de funciones fisiológicas en el cerebro.

Participación de salud maternoinfantil en la regulación de los comportamientos de alimentación y energía homeostasis se ha demostrado en ratones casos en que la salud maternoinfantil gen o los genes MCH1R se han eliminado. Información adicional sobre la función de salud maternoinfantil en la alimentación y el consumo de energía se ha obtenido con el uso selectivo de antagonistas farmacológicos MCH1R. En los ratones que carecían del gen MCH el destacado fenotipo es hipofagia (deseo de reducir la ingesta de alimentos) y la masa corporal magra. Estos resultados indican que la MCH es un orexigénicos importante (el apetito la hormona estimulante). En contraste, la administración central de los resultados de salud maternoinfantil en el consumo de alimentos aumentó en ratones. Cuando el gen MCH1R es eliminado ratones son hiperfágicos, hiperactivo, y magra. Cuando se administran antagonistas de MCH1R periférica presentan los animales disminución de MCH inducida por la ingesta de alimentos. Además, si los antagonistas son MCH1R administración crónica no se observa una disminución en el peso corporal en ratas que tenía la obesidad inducida por dieta. Antagonistas MCH1R se ha demostrado que modulan la secreción de leptina y la liberación de insulina lo que sugiere que la pérdida de peso asociadas con la administración de antagonistas sistémicos se debe a que tanto la administración central y efectos periféricos. Muchos estudios indican que los antagonistas MCH1R modulan la energía la homeostasis y, por tanto, los efectos contra la obesidad se deben principalmente al aumento de gasto de energía y no a la supresión de la alimentación de los comportamientos.

Además de la modulación de los comportamientos de alimentación y el gasto energético, el Sistema de salud maternoinfantil ha demostrado estar implicado en los trastornos afectivos como la ansiedad y la depresión. Los ratones en los que ha sido el gen MCH1R eliminado muestran una menor conductas como la ansiedad que los ratones de tipo salvaje. La administración de antagonistas de MCH1R También se han demostrado tener ansiolíticos (reducción de la ansiedad) propiedades. Estos los estudios indican que el sistema de salud maternoinfantil es importante en la modulación del estrés respuestas. Antagonistas MCH1R También se ha demostrado su eficacia en animales modelos de comportamiento depresivo, aunque el mecanismo preciso para la efectos antidepresivos aún no están claramente definidos.

Regreso al inicio

Las Orexinas

Las orexinas constituyen dos péptidos neuroendocrinos derivados de la misma gen. Estos péptidos son designados orexina A y B. La orexina orexinas también llamado hipocretinas como los péptidos se aislaron de forma independiente. Uno de los grupos utiliza un enfoque de detección de sustracción de cADN para enriquecer de cADN de la hypothalamous (identificado como hipocretinas) y otro grupo fue la detección de ligandos que receptores activados huérfanos acoplados a proteínas G (GPCR) que inducen transitorios corrientes de calcio en las células que expresan GPCR. Este último grupo ha demostrado que los ligandos identificados inducida orexigénicos (estimulante del apetito) y respuestas llamada así los péptidos orexina A y orexina B. orexina A corresponde a hipocretina 1 (HCRT-1) y orexina B corresponde a hipocretina 2 (HCRT-2).

El aislamiento del gen de la orexina humanos, situado en el cromosoma 17q21, demostrado que la proteína codificada fue un pre-proproteína que contenía la secuencias de aminoácidos de ambos orexina A y B. La orexina prepro-proteína contiene de 32 aminoácidos secuencia líder típica de las proteínas secretadas. El prepro orexina en proteínas es de 131 aminoácidos de longitud con la orexina ácido amino 33 Un péptido codificado por aminoácidos 33–65 y los 28 aminoácidos orexina B péptido codificado por aminoácidos 69–96. Ambos orexina A y orexina B son péptidos C-terminal anudados. La residuos de glutamina N-terminal de la orexina A se cicla en un residuo piroglutamil y el péptido contiene dos enlaces disulfuro. El aminoácido secuencias de orexina vertebrados Un péptidos son 100% conservadas y las de vertebrados orexina péptidos B son el 93% conservado. En general, el de larga duración prepro-proteínas son de 75% conservadas a través de diversas especies de vertebrados. Estructuralmente tanto orexina A y orexina B son altamente conservadas y esto explians conservación estructural de la capacidad de los receptores de orexina de obligar a ambos péptidos. Hay dos orexina receptores identificados como OX1R y OX2R (también identificado como HCRTR1 y HCRTR2, respectivamente). OX1R muestra un orden de magnitud más alta afinidad para la orexina A en comparación con orexina B, mientras que OX2R se ha demostrado que obligan a ambas péptidos con igual afinidad. Los receptores de orexina son GPCRs típico con OX1R acoplamiento a la Gq subclase de las proteínas G y OX2R acoplamiento tanto a la Gq y Gi / Go clase de G-proteína. El Gq clase de proteína G activa la fosfolipasa C-β (PLCβ), resultando en el aumento de Ca2+ intracelular. El Gi clase reprime la adenilato ciclasa actividad que resulta en una disminución de la producción de cAMP. La clase Go de las proteínas G son la "otra" clase que no se activa PLCβ ni modulan la adenilato ciclasa actividad.

Los cuerpos celulares de las neuronas de orexina expresar se encuentran en el lateral y áreas del hipotálamo posterior, con proyecciones axonales en todo el cerebro. La expresión de los receptores de orexina es también ampliamente distribuidas en todo el sistema nervioso central. Esta distribución de los receptores de orexina y orexina expresión sugiere un papel importante en lo emocional y de motivación aspectos de la conducta alimentaria. En efecto, como su nombre lo indica, la inyección de orexina péptidos en el cerebro ha demostrado aumentar el consumo de alimentos en ratas. Sin embargo, Además de la administración aumentó la conducta de alimentación central de orexinas aumenta la vigilia y suprime el sueño REM. Estas últimas observaciones demostrar que orexinas desempeñar un papel causal en la regulación del sueño-vigilia ciclos. La investigación posterior demostró que la pérdida de la función de los resultados de la orexina en una enfermedad en los animales que imita el trastorno del sueño en los seres humanos se conoce como narcolepsia. Cuando el gen de la orexina es eliminado en los ratones que presentan mayor sueño REM durante los períodos oscuros cuando normalmente se está despierto. Además, estos los ratones que padecen episodios frecuentes de colapso repentino, durante los ciclos de oscuridad, que se asemeja a la cataplejía en los seres humanos. Cataplejía a menudo acompaña a la narcolepsia en humanos. En los pacientes con narcolepsia humana hay una reducción significativa en la cantidad de detectables orexina A y B orexina, así como un 80%–100% de reducción en el número de las neuronas que contienen ARNm detectable prepro-orexina. Sin embargo, ninguna mutación ha se encuentran en las prepro-orexina o los genes de los receptores de orexina a excepción de una caso raro aparición temprana severa donde había una mutación en el péptido señal de prepro-orexina que el tráfico de la proteína alterada y la elaboración. Hay una asociación entre ciertos alelos HLA y la narcolepsia que sugiere la reducción de los niveles de orexina puede ser consecuencia de la destrucción autoinmune selectiva de orexina las neuronas. Los perros que albergan una mutación nula en el OX2R exhibición gen a la narcolepsia fenotipo que es muy similar a la narcolepsia humana.

Regreso al inicio

Galanina, GAL

Galanina (GAL) es un péptido de 29 aminoácidos ácido cuyo nombre se deriva del hecho de que contiene una N-terminal y un residuo de glicina alanina C-terminal. GAL se expresa en el intestino y el cerebro con una amplia distribución en todo el hipotálamo como el PVN, el PFLH, y ARC. La expresión de los GAL en el hipotálamo está directamente correlacionada con su papel en la homeostasis de la energía y el control de la alimentación comportamientos. Además de regular la alimentación, el GAL sirve como un crecimiento y el factor liberador de la prolactina a la lactotropos, especialmente en los estados de alta exposición a los estrógenos, participa en el aprendizaje y la memoria a través de efectos en el el hipocampo, y está implicado en el dolor y las convulsiones. Además, ejerce GAL respuestas afectivas como los trastornos del humor y la ansiedad. GAL ejerce esa miríada efectos a través de la unión a tres diferentes acoplados a proteínas G receptores (GPCR) identificado como GALR1, GALR2 y GALR3. Los mayores niveles de expresión de GALR1 se observan en los núcleos del hipotálamo, que incluye los núcleos supraóptico y PVN; GALR2 en la ARC, el DMH, y PVN; GALR3 en el PVN, VMH, y DMH. Al GAL se inyecta en la tercera ventrículo del cerebro o en el PVN se produce una fuerte orexigénicos (aumento de alimentación) la respuesta con una preferencia por la grasa más proteínas y carbohidratos. la la alimentación de las respuestas de comportamiento a la exposición al GAL se deben principalmente a GALR1 obligatorio en todos los hipotálamo.

Aunque GAL es un péptido orexigénicos ha marcado diferencias en sus respuestas a la privación de alimentos y el consumo y las señales que induce en comparación con los de NPY y AgRP en términos de su capacidad de respuesta a sustancias y señales fisiológicas. La inyección de resultados GAL en un efecto estimulante sobre sin embargo, el comportamiento de alimentación de respuesta es más pequeño y de menor duración que el inducido por NPY. La respuesta de alimentación provocados por el GAL tiene poco impacto en los alimentos preferencia, ya sea de carbohidratos o la grasa, mientras que las respuestas a NPY resultado en una preferencia por los hidratos de carbono. Además, los GAL inducida por la alimentación es muy atenuada cuando se elimina la grasa de la dieta. La función principal del GAL cuando un animal está consumiendo una dieta alta en grasas es restablecer el equilibrio de hidratos de carbono, a través de acciones comportamentales y metabólicas, en condiciones en que los hidratos de carbono la ingesta y el metabolismo se suprimen. La esteroides adrenales, corticosterona, sólo de forma transitoria inhibe la expresión de genes en las neuronas GAL y PVN no tiene ningún efecto sobre la alimentación de las respuestas de los GAL. En contraste con este esteroide hormona tiene un efecto estimulante potente de NPY y AgRP y el NPY inducida por la alimentación. Aunque la insulina suprime los GAL y la expresión de NPY, la leptina inhibe fuertemente la expresión del gen NPY y la liberación, sin embargo, produce poco o ningún cambio en el GAL basal expresión en el ARC y sólo una pequeña supresión de la expresión GAL en el PVN. La respuesta diferencial de las neuronas GAL a la leptina es probablemente debido a la baja concentración de receptores de leptina en las neuronas GAL. El bajo nivel de los receptores de leptina en las neuronas GAL en comparación con las neuronas NPY también explica sus diferentes respuestas a la restricción de alimentos, que reduce los niveles de leptina. La restricción de alimentos hace muy poco para el nivel de los GAL expresión, mientras que la mejora notablemente la expresión del gen NPY. Diferencia en el GAL y NPY expresión también se encuentran en condiciones de metabolismo de nutrientes alterado. La administración de inhibidores de la oxidación de ácidos grasos, pero reprimir la expresión GAL no tienen ningún efecto sobre NPY. Por el contrario, la administración de inhibidores de la oxidación de la glucosa no alterar la expresión del GAL, sino resultado de una elevada expresión de NPY. Estos nutrientes diferencia también se observa en animales de experimentación alimentados con dietas diferentes. GAL expresión en el PVN es estimulada por una dieta alta en grasa, mientras que, la expresión de NPY en el ARC es afectado o reducido por el consumo de grasas. Estas diferencias en la respuesta a dietas ricas en grasas también son vistos en la acumulación de grasa y son probablemente el resultado de diferencias en las respuestas a la leptina. La capacidad de los GAL para ejercer su estimulación de las respuestas de la alimentación puede ser debido a sus interacciones con los sistemas de otros péptidos. Los opioides son cree tener algún papel en la mediación de GAL inducida por la alimentación, ya que los opiáceos naloxona agonista del receptor atenúa la respuesta de alimentación GAL. GAL también pueden inducir a la alimentación a través de una inhibición de la melanocortina anorexígenos systyem (POMC, véase más adelante). Esto es sugerido por la evidencia de que POMC las neuronas en el ARC están inervadas por las neuronas que expresan GAL, así como que expresan el gen GALR1. La evidencia indica que ha GAL una acción directa inhibitoria sobre las neuronas ARC que expresan GALR1, así como la modulación de la secreción de actividad de las neuronas POMC.

Regreso al inicio

POMC-Derivado Melanocortinas

Los péptidos POMC derivados de la melanocortina son α-MSH, β-MSH, γ-MSH, ACTH1-24 y ACTH1-13–NH2 (desacetil-α-MSH). La POMC derivados melanocortinas pertenecen a una familia de péptidos que se refiere a como el melanocortina sistema. Este sistema incluye el melanocotins POMC derivados que las actividades de exhibición agonistas, antagonistas del péptido AgRP, los receptores de la melanocortina (siglas en Inglés: MCR), y el accesorio receptor de la melanocortina proteínas (siglas en Inglés: MRAPs). La familia de los receptores de MCR se compone de cinco identificados miembros de la llamada a través de MC5R MC1R.

El sistema de la melanocortina se ha demostrado ser fundamental en la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético a través de un número de diferentes sistemas de ensayo participación de los seres humanos y animales. Es importante señalar que, aunque β-MSH y γ-MSH se encuentran para ser producido en el cerebro humano no se encuentran en los roedores cerebro o de la hipófisis. Sin embargo, cuando se administra en el cerebro de los animales melanocortinas α-MSH, β-MSH y ACTH1-24 inhiben la ingesta de alimentos. Las acciones de los péptidos MSH en el comportamiento alimentario es ejercida principalmente por medio de unión del péptido a la MC4R y en menor medida a la MC3R. Las mutaciones genéticas en los seres humanos como en animales que perturban el expresión y procesamiento (esto incluye las proteasas que procesan la POMC precursores) de los péptidos POMC y MCR se asocian con cambios en la energía equilibrio y puede conducir a la obesidad y la diabetes tipo 2. En los seres humanos se han producido mutaciones identificadas en la prohormona convertasa 1 / 3 (PC1 / 3) y E carboxipeptidasa (CPE), como así como en el prolylcarboxypeptidase enzima α-MSH degradantes (PRCP) que se asociadas con el desequilibrio de la energía y una propensión a la obesidad. En ratones con una mutación en el gen de la CPE también se traduce en el desarrollo de la obesidad de comienzo tardío. En todo el genoma pantallas de polimorfismos genéticos asociados con una mayor riesgo de desarrollar la diabetes tipo 2 el gen MC4R se identificó. Las mutaciones en el gen MC4R son los las causas más frecuentes de la obesidad severa en seres humanos.

En la ablación ratones del gen POMC (POMC nulos) resultados en animales viable, a pesar de que han tejido adrenal y los glucocorticoides mínima detectable debido a la falta de ACTH. Estos animales desarrollan obesidad, pero no se convierten en diabéticos. Aunque no se estos ratones diabéticos tienen una alteración en la regulación de la secreción de glucagón en respuesta a la hipoglucemia experimentales. Esto indica que POMC derivados péptidos están involucrados en la regulación de glucagón. En los seres humanos una rara POMC nulo mutación ha sido descrita. A diferencia de la situación en los ratones POMC nulo, los seres humanos con la falta de expresión de POMC son incapaces de sobrevivir sin glucocorticoides suplementación desde el nacimiento. Las personas que sobreviven tienen el pelo rojo, dramáticamente aumento del deseo de la ingesta de alimentos, y alta propensión a la obesidad. Estos las condiciones son las mismas que las observadas en los ratones POMC nulo. Otra mutación del gen POMC que se ha identificado en el hombre como resultado de la obesidad es una mutación puntual en el punto de corte entre β-MSH y β-endorfinas. Las consecuencias de esta sugiere que la mutación β-MSH puede ser un importante agonista endógeno anoréxica que activa el MC4R.

Regreso al inicio

La Cocaína y las Anfetaminas Transcripción Regulado, CART

La cocaína y la anfetamina regulado transcripción de péptidos (CART) se péptidos neuroendocrinos implicados en el comportamiento de alimentación, sistemas de recompensa de drogas, el estrés, las funciones cardiovasculares, y la remodelación ósea. La expresión del gen CART se limita básicamente a hipotalámico las neuronas y los circuitos neuroendocrinos del sistema límbico involucradas en los procesos de recompensa. CART péptidos se encuentran las áreas del cerebro involucradas en el control de la alimentación comportamientos que incluyen las regiones del hipotálamo como el VMN, lateral hipotálamo (LH), PVN, NTS, ARC, y el núcleo accumbens.

El gen humano CxRT (símbolo = CARTPT para CART prepro-péptido) se localizado en el cromosoma 5q12–q14 y se compone de tres exones. El gen se transcribe en dos mRNAs empalmados alternativamente que codifican péptidos proCART de diferentes longitudes identificado como proCART1-89 y proCART1-102. Sin embargo, sólo el proCART1-89 péptido se encuentra en los seres humanos. La proteína proCART contiene una secuencia señal típica de las proteínas secretadas y se requiere para la inserción de la proteína en vesículas y posterior procesamiento. Las partes activas de los péptidos son CART Ubicado aguas abajo de la región de corte y empalme alternativo, por lo tanto proCART1-89 y proCART1-102 codifican las mismas hormonas biológicamente activas. El proCART las proteínas contienen varios sitios de procesamiento post-traduccional por prohormona convertasas. En los seres humanos, donde sólo la forma corta proCART1-89 péptido es Actualmente, los rendimientos de procesamiento de péptidos CART identificados como CART 42-89 y CART 49-89. En los roedores, donde tanto las transcripciones de ARNm CART rendimiento proteínas proCART la Nomenclatura de los péptidos procesados ​​refleja el aminoácido numeración de los ya 102 aminoácidos de proteínas pro-y se identifican como CAxRT 55-102 y CART 62-102. Hay un alto grado de conservación entre especies de la CART activos secuencias de péptidos con la homología rata ser humano el 91%. A CART definitiva receptor aún no ha sido aislado. Sin embargo, varias líneas de evidencia indican que los péptidos CART unen con gran afinidad y especificidad a una celda superficie de la proteína de señalización que desencadena los eventos típicos de una clase de GPCR receptor. En los ensayos de cultivo de células además de los resultados de los péptidos en CART la fosforilación de la señal extracelular-quinasa regulada (siglas en Inglés: ERK), así como la factor de transcripción de AMP cíclico respuesta elemento vinculante proteína (siglas en Inglés: CREB). Estos resultados indican que el receptor CART es un GPCR que activa el Gi/o class de proteínas G.

El papel de los péptidos CART en la regulación de los comportamientos de alimentación se demostrado en modelos animales en los intracerebrovascular (icv) los resultados de la inyección en el consumo de alimentos disminuyó. Este tipo de resultados indican que los péptidos son CART anorexígenos (disminución del apetito). Dentro de la ARC del hipotálamo CART-péptido que contiene las neuronas están rodeadas de NPY expresar los nervios terminales. La distribución de CART y NPY en el ARC sugiere que estos dos neuropéptidos pueden presentar cross-talk en la regulación de la alimentación desde el NPY es un orexigénicos (estimulante del apetito) y la hormona CART es un anorexígeno hormonal. Cuando los animales son privados de alimentos el nivel de ARNm en el CART ARC disminuye. Por el contrario, cuando la leptina se administra a los animales el nivel de CART ARNm en los aumentos de ARC. Además, en los animales con interrumpe la leptina señalando el nivel de ARNm de CART es casi indetectable en el ARC. la funciones de los péptidos CART en la inhibición de la voluntad de la ingesta de alimentos puede implicar circuitos que incluyen el receptor de serotonina-4 y los receptores de MDMA. La MDMA se 3,4-metilendioxi-N-metil-anfetamina más comúnmente conocido como "éxtasis". Cuando los niveles de ARNm se CART experimental redujo la anorexia efectos de la MDMA, así como la serotonina-4 se suprimen la activación del receptor. en Además, los ratones en los que el gen ha sido CARTPT anulado exhiben una mayor deseo de la alimentación y aumento de peso.

Varios estudios en humanos también han indicado que los péptidos CART función en a controlar el apetito. En una familia italiana donde varios miembros son obesos se encontró que una mutación sin sentido estuvo presente en el gen CART. esta mutación cambiado Leu en la posición 34 de un fenómeno y dio lugar a la deficiencia de CART péptido en la sangre. Si este gen mutante humano se expresa en un tumor de la hipófisis del ratón línea celular de la proteína expresada y secretada poco procesados​​. en otro estudio de los individuos obesos mórbidos en Francia, un polimorfismo de nucleótido único (siglas en Inglés: SNP) fue identificado en el gen CART en la posición –3608 (menos 3608) donde T se reemplazado por un C. En un estudio sobre la región promotora del gen CART de varios cientos de personas se encontró que un polimorfismo reside aproximadamente 156kb aguas arriba que pueden estar asociados con la obesidad.

Regreso al inicio

Galanina-like péptido, GALP

Galanina-like péptido (GALP) es un péptido de 60 aminoácidos ácido que es estructuralmente relacionados con la galanina, por lo tanto, la derivación de su nombre. Aminoácidos 9–21 de Galp son idénticos a los primeros 13 aminoácidos de los GAL. La estructural y la similitudes de secuencia entre Galp y GAL explicar el hecho de que las funciones de GALP mediante la unión con alta afinidad a los receptores de GAL. Sin embargo, hay diferencias en las afinidades de los dos péptidos de los receptores de diferentes GAL. GAL se une a todos los subtipos del receptor de tres (GALR1, GALR2 y GALR3) con afinidades similares, mientras que, GALP se une con alta afinidad a GALR3 seguido por GALR2 con GALR1 vinculante con por lo menos afinidad. Expresión de GALP es casi exclusivamente encuentra en el hipotálamo ARC, y GALP neuronas se proyectan para el PVN, pero no el hipotálamo lateral.

Los estudios centrales de la inyección revela los efectos anorexígenos de GALP, así como su capacidad de respuesta a los efectos de la leptina. Sin embargo, cabe señalar que hay diferencias en las respuestas a GALP inyección cuando se comparan las ratas y ratones. La inyección de GALP en ratones resulta en la la inhibición de la alimentación de las respuestas y también conduce a un aumento de la energía gastos y oxidación de grasa en el tejido adiposo marrón que resulta en una hipertermia efecto. En contraste, la inyección de Galp en los cerebros de ratas da lugar a una orexigénicos la respuesta.

El receptor de la leptina se expresa en las neuronas más GALP y la expresión de GALP en la ARC es inducida por la leptina. En la expresión de GALP el contrario, en la ARC se reduce significativamente en deficiencia de leptina (ob / ob) y la leptina receptor-deficiente (db / db) de los ratones. Resultados de la privación de alimentos en la reducción de los niveles circulantes de leptina y esto a su vez reduce la rápida entrada de circulación de GALP en el cerebro. Resultados de ayuno en una disminución tanto en el nivel de ARNm de Galp, así como el número de neuronas que expresan GALP. La leptina administración restaurar la expresión GALP en animales en ayunas, así como en con deficiencia de leptina ( b / ob) de los ratones.

Regreso al inicio

Liberadora de Corticotropina factor (CRF o CRH) y el péptido relacionados

Factor liberador de corticotropina (siglas en Inglés: CRF, también conocido como liberadora de corticotropina hormona, CRH) pertenece a una familia de proteínas que interactúan, que incluye CRF, por lo menos dos diferentes subtipos del receptor de CRF (CRF1 y CRF2), una proteína de unión a CRF (CRF-BP) y la urocortins que son endógenos Ligandos del receptor de CRF. Hay tres urocortins conocido identificado como urocortina 1, 2 y 3 (Ucn1, Ucn2, Ucn3). El urocortins son también identificados por números romanos designaciones urocortina I, II y III. CRF es un péptido de 41 aminoácidos que se encuentra ampliamente expresada en el cerebro. CRF-neuronas que expresan son abundantes en el PVN del hipotálamo, donde el control de la hipófisis-suprarrenal que regula la liberación de ACTH y glucocorticoides.

Ucn1 es un péptido de 40 aminoácidos ácidos que se expresa principalmente en el hipotálamo lateral y el núcleo supraóptico, con urocortina que contienen neuronas que se proyectan a la VMH. Ucn2 es un péptido de 43 aminoácidos y se expresa en el hipotálamo del ratón en el PVN y ARC. En los seres humanos, el aumento de Ucn2 expresión también se ve en los miocitos cardíacos en la insuficiencia cardíaca. Ucn3 es un 38 péptidos de aminoácidos, cuya expresión se encuentra en la rostral perifornical área lateral al PVN con Ucn3 neuronas que se proyectan en todo el hipotálamo y el sistema límbico. Ucn3 expresión es también alta en páncreas β-células donde se estimula la insulina, así como la secreción de glucagón.

CRF y la función urocortins a través de dos acoplados a proteínas G receptores CRF1 y CRF2. CRF y Ucn1 unen con gran afinidad a la CRF1. Por el contrario, Ucn2 y Ucn3 se unen con una afinidad mucho más alta que CRF a CRF2 y por lo tanto, es probable que sean los ligandos endógenos de este receptor. Además de enlazar a dos receptores de CRF y urocortins también se unen a CRF-BP, que se expresa en asociación con IRC neuronas que expresan en muchas áreas del cerebro como el hipotálamo. CRF-BP actúa como un inhibidor de la tanto la CRF y la urocortins, por lo tanto, la modulación de las acciones biológicas de estas péptidos.

Expresión hipotalámica de CRF es regulada negativamente por la que circulan nivel de cortisosterone tal que el ARNm de CRF y los niveles de proteína son más altos cuando los niveles de corticosterona se están reduciendo. En los roedores, que se alimentan durante el ciclo de oscuridad, aumento de los niveles de corticosterona en el inicio de la alimentación y la disminución de los niveles de CRF. Los glucocorticoides también regulan negativamente la expresión de CRF. Este efecto de la glucocorticoides sobre la expresión de CRF es compatible con una permisiva papel de los esteroides adreanl en la promoción de acumulación de grasa corporal. La diabetes conduce a aumento de la expresión de CRF en el PVN, y este efecto es se puede mejorar mediante la administración de insulina. Expresión de CRF también se estimula en los estados de balance energético positivo y se reduce en los estados de balance energético negativo, como los alimentos privación. Nutrientes que circulan también afectan el nivel de expresión de CRF. cuando aumentan los niveles de glucosa, disminución de los niveles de CRF, con todo lo contrario que ocurre cuando la glucosa los niveles de caída. En contraste con los cambios en los niveles de CRF en respuesta al suero cambios en la glucosa, el consumo de exceso de grasa no parece alterar la expresión de CRF.

La administración central de los resultados de CRF en la supresión de la alimentación espontánea respuestas que demuestran sus propiedades anorexígenos. El CRF mediada por la supresión de la alimentación se produce junto con un nervioso estimulación simpática la actividad del sistema y el consumo de oxígeno en reposo que se traduce en aumento de la grasa la movilización y la oxidación de la glucosa en sangre y aumenta mientras que la insulina inhibe secreción. La administración central de Ucn1 también suprime la alimentación, y su efecto es más fuerte en el PVN y más potentes y más duradero que el de CRF. Ucn2 administración también suprime la ingesta de alimentos así como el resultado de retraso del vaciamiento gástrico, y la disminución de calor inducido por el edema. La administración crónica de la IRC, pero No Ucn1, aumenta la masa del tejido adiposo marrón y aumenta los niveles circulantes de corticosterona y los lípidos, mientras que la reducción de los niveles de glucosa. La evidencia experimental indica que CRF2 media los efectos anorexígenos de estos ligandos, mientras que su media CRF1 efectos metabólicos. Los ratones que carecen del receptor CRF2 muestran una respuesta embotada a los efectos inhibitorios de alimentación- de urocortina y selectiva CRF2 antagonistas del receptor de bloquear los efectos de supresión de urocortins y CRF en los alimentos la ingesta y el peso corporal.

El papel de la CRF como una hormona anorexígenos pueden implicar el NPY, melanocortina y sistemas CART, actuando de manera descendente. Las neuronas de CRF en el hipotálamo co-localizar tanto con el NPY Y5 receptor y el MC4R. Además, la expresión de CRF en el PVN es estimulada por el centro administración de un agonista de la melanocortina, pero es inhibida por un antagonista de MC4R. No hay una relación antagónica entre CRF y NPY demonstraetd por el hecho de que la administración de CRF y Ucn1 resultar en una reducción tanto en la expresión de NPY y la alimentación de NPY-mediada. Por otra parte, administración de antagonistas de CRF resultado en un aumento de NPY inducida la alimentación de las respuestas. En contraste con el antagonismo CRF-NPY, la administración central de CART activa las neuronas de CRF inbthe PVN, lo que indica que la CRF puede mediar en la anorexia efecto de CART. La leptina también participa en los efectos de la CRF y la urocortins como lo demuestra el hecho de que las acciones anorexígenos de la leptina se atenuado en la presencia de antagonistas del CRF. La leptina también facilita la la captación de Ucn1 en el cerebro, potenciando así sus acciones anorexígenos.

Regreso al inicio

Metabolismo de Lípidos del Hipotálamo y la Homeostasis Energética

Metabolismo Hipotalámica Ácido Graso

Dentro del sistema nervioso central en el metabolismo de los ácidos grasos es principalmente a los efectos de la función de membrana y la regulación central de energía metabolismo. Las grasas no sirven como una importante fuente de energía en el cerebro, esta necesidad es obtenido a partir de la oxidación de glucosa y cuerpos cetónicos. Aunque los cuerpos cetónicos Se derivan principalmente de los ácidos grasos (a través de la acetil-CoA derivados de β-oxidación), estos compuestos llegan en el cerebro de la sangre que se produce en el hígado. Albúmina-ácidos grasos unidos a acceder en el cerebro, a través de la barrera hematoencefálica (siglas en Inglés: BBB), tanto por difusión pasiva y transporte de proteínas mediada por portador FAT/CD36 y FATP1. Para obtener información sobre el transporte de ácidos grasos en las células visitar la página de la Oxidación de Ácido Graso.

Una vez que los ácidos grasos son absorbidos por las células en el cerebro que se activan a través de la acción de los diversos grasos acyl-CoA sintetasas. A pesar de acil-CoA son sustratos para β-oxidación, las tasas de oxidación de grasas mitocondrial son extremadamente bajos en el cerebro. El destino de acil-CoA, en el cerebro, son conversión en diversas entidades estructurales, incluyendo fosfolípidos, triglicéridos, diacilglicéridos, y grasos especies acil-carnitina, así como derivados de lípidos moléculas de señalización. Los estudios que utilizan ácido palmítico han demostrado que la mayoría de palmitato se incorpora en la fracción de lípidos neutros, principalmente consiste en triglicéridos y no esterificados sin ácidos grasos. Además, en contraste con los tejidos no neurales, la desaturación y la elongación de palmitato dentro del cerebro representa un destino muy menor de la grasa. En su lugar, palmitato se convierten en ácidos grasos de menos de 16 átomos de carbono. La piscina más grande de lípidos derivado de fosfolípido es palmitato de que la especie principal es la fosfatidilcolina.

Aunque β-oxidación de ácidos grasos representa un menor, en todo caso, de la fuente Piscina ATP en las neuronas, se trata de una vía metabólica importante que determina el destino final de los ácidos grasos que entrar en el cerebro. Como resultado de la oxidación de ácidos grasos, un número de subproductos acuosas se detectan en el cerebro, como la acil-CoA, acil-carnitinas, cetona órganos y diversos aminoácidos. Al utilizar in vitro los ensayos con ella palmitato se encontró que la mayoría de los átomos de carbono a partir de este ácido graso acaban en los aminoácidos glutamato, glutamina, aspartato, asparagina, y GABA. Además, numerosos ácidos orgánicos incluyendo citrato, malato, resultado CoA β-hidroxibutirato, y acetilo de la oxidación de ácidos grasos. Por el momento, citrato representa el mayor subproducto de la oxidación de ácidos grasos en el cerebro. Estos destinos de los ácidos grasos que entrar en el cerebro se han elaborado con el uso de un selectiva carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1) inhibidor. Como se discutió en el la oxidación de ácidos grasos página, la regulación de la tasa de entrada de ácidos grasos en la mitocondria para la oxidación es ejercida por malonil-CoA-mediada por la inhibición de la CPT-1. En efecto, la inhibición de la CPT-1 mitocondrial es emergiendo como un objetivo viable para la regulación central de comportamientos de alimentación y la homeostasis energética. La inhibición de la CPT-1 cerebro disminuye la entrada de carbones de ácidos grasos en las piscinas metabólicas acuosas pero no altera la distribución en varios de cadena larga de acil-CoA compuestos y triacilglicéridos.

Ácidos grasos, especialmente de cadena larga de ácidos grasos a través de la formación de la cadena larga acil-CoA, es muy reciente ha demostrado que ejercen efectos anorexígenos a través del hipotálamo. Por ejemplo, cuando el ácido oleico se inyecta en ventrículos cerebrales hay una disminución resultante en el comportamiento de alimentación en animales de laboratorio. Las disminuciones en el comportamiento de alimentación están asociados con la disminución de la expresión y liberación de NPY y AgRP en el hipotálamo. Además de reducir comportamientos de alimentación, la administración central del ácido oleico se asocia con un aumento periférico homeostasis de la glucosa. El ácido oleico debe ser convertido a su derivado CoA para estos efectos que se ejerza ya que se ha demostrado que el bloqueo de la actividad graso acil-CoA sintetasa suprime el ácido oleico-regulado homeostasis de la glucosa. Mitocondrial CPT-1 actividad también ha sido demostrado que desempeñan un papel en los efectos centrales de los ácidos grasos. Por ejemplo, el ácido graso de 8-carbono, ácido octanoico, no ejerce efectos anorexígenos y la absorción mitocondrial de octanoil-CoA no requiere CPT-1. Adicionalmente, la inhibición del eje hipotalámico CPT-1 conduce a un aumento de la citosólica de cadena larga de acil-CoA contenido y los resultados en los efectos anorexígenos.

Los seres humanos expresan tres diferentes CPT-1 genes identificados como CPT-1A, CPT-1B, y CPT-1C. El CPT-1B gen no se expresa en el hipotálamo y el nivel de hipotálamo CPT-1A expresión es mínima. Además, la afinidad de unión de CPT-1A de la malonil-CoA es relativamente baja. El gen CPT-1C es específica del cerebro y la unión de malonil-CoA a la proteína CPT-1C es de afinidad similar a la de la isoforma de CPT-1B. En experimentos en ratones se ha demostrado que la supresión de CPT-1C resultados en el comportamiento de alimentación reducida y baja de peso corporal similar a la estudios en los que hipotalámicas malonil-CoA niveles son elevados. Estos resultados apuntan a la hipotalámicas hecho de que los niveles de malonil-CoA probablemente juegan un papel importante en el control de comportamientos de alimentación. Sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales malonil-CoA citosólico y largo de la cadena acil-CoA resultado interacciones en disminución del apetito no son plenamente caracterizado. En la CPT-1C knock-out experimentos los ratones, aunque los animales presentaron comportamiento de reducción en la alimentación se convirtieron en obesos más rápidamente en una dieta alta en grasas que en el control a pesar de que los animales que comían menos. Además, el cerebro específica CPT-1C isoforma no cataliza carnitina actividad de transferasa. Por lo tanto, la precisión cómo la inhibición de la CPT hipotalámico-1C conduce a cadena larga de acil-CoA acumulación permanece claro.

Hipotalámico Malonil-CoA Reglamento

Como se indicó anteriormente, el cerebro no es fácilmente oxidar ácidos grasos para la producción de energía. Sin embargo, las principales enzimas de la vía biosintética de los ácidos grasos, tales como acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la ácido graso sintasa (siglas en Inglés: FAS), se expresan en regiones neuronales del hipotálamo que están involucrados en la homeostasis energética. Varias hormonas y combustibles metabólicos afectan hipotalámicas malonil-CoA y malonil-CoA considerarse una señal de saciedad que induce clave en el cerebro. Durante los períodos de los niveles de ayuno, hipotalámicas de malonil-CoA disminuyen rápidamente y actuar como una señal de hambre. A la inversa, durante la alimentación, los niveles hipotalámicos de malonil-CoA rápidamente aumentando y actuar como una señal para dejar de comer. Por lo tanto, la comprensión de la regulación del eje hipotalámico malonil-CoA es de importancia especial con respecto a los esfuerzos para controlar los comportamientos de alimentación en los seres humanos.

Como se describe en la Síntesis de Lípidos página, la producción de la malonil-CoA es catalizada por la ACC. Existen dos isoformas de la ACC, ACC1 y ACC2 (a veces referido como la ACCα y isoformas ACCβ, respectivamente). Expresión de ACC1 predomina en el hígado, mientras que, expresión de ACC2 predomina en los tejidos con una alta capacidad oxidativa. estos diferencias en la expresión han conducido a la sugerencia de que la malonil-CoA producido por ACC2 está implicada de forma preferencial en la regulación de la oxidación de ácidos grasos, mientras que, la malonil-CoA producido por ACC1 está implicada de forma preferencial en la regulación de la síntesis de ácidos grasos.

Ambas isoformas de ACC se alostéricamente activado por el citrato e inhibida por palmitoil-CoA y otras a corto y largo grasos de cadena acil-CoA. Citrato desencadena la polimerización de ACC1 que conduce a un aumento significativo en su actividad. Aunque hace ACC2 no sufrirá polimerización significativa (presumiblemente debido a su mitocondrial asociación), se activa mediante alostéricamente citrato. El glutamato y el otro ácidos dicarboxílicos también puede activar alostéricamente ambas isoformas del ACC. Actividad de la ACC también es regulada por la fosforilación. Tanto ACC1 y ACC2 contener al menos ocho sitios que experimentan fosforilación. Los sitios de fosforilación en ACC2 no han sido como ampliamente estudiados como los de ACC1. La fosforilación de la serina ACC1 menos tres residuos (S79, S1200, y S1215) por AMPK conduce a la inhibición de la enzima. El glucagón estimulada aumentos en cAMP y, posteriormente, a la mayor actividad PKA también conduce a la fosforilación de ACC donde ACC2 es un mejor sustrato para PKA que es ACC1.

El papel de la ACC en la regulación de la síntesis de malonil-CoA en el hipotálamo dando lugar a efectos anorexígenos se ha demostrado en los estudios sobre leptina. Los efectos anorexígenos de la leptina implican la activación de ACC conduce a el aumento de los niveles de malonil-CoA en el arco. Cuando la actividad de ACC2 es inhibida en el ARC, la leptina es capaz de reducir la ingesta de alimentos y el cuerpo posterior peso, debido a que ya no es capaz de alterar la malonil-CoA contenido dentro del ARC. Este último efecto se produce incluso aunque todavía leptina induce una inhibición de la AMPK que indica que la malonil-CoA-mediada por los efectos sobre los comportamientos del apetito y la alimentación están aguas abajo de cualquier efecto de AMPK. Estos resultados experimentales en animales demuestran que la actividad de la ACC es un importante regulador de comportamientos de alimentación a través de la capacidad de ACC2 para regular hipotalámicos malonil-CoA. potencial diferencias en la capacidad de la ACC1 y ACC2 para provocar disminuciones en el apetito son difíciles de evaluar ya que la deleción de ACC1 en ratones da como resultado la letalidad embrionaria.

Hipotalámico Malonil-CoA Descarboxilasa (MCD)

Los niveles intracelulares de malonil-CoA representan un equilibrio entre su síntesis de acetil-CoA por el CAC y su utilización en ácido graso síntesis por FAS, así como por su degradación en acetil-CoA a través de la acción de malonil-CoA descarboxilasa (MCD). En efecto, MCD está implicado en la regulación de los niveles de malonil-CoA en múltiples tejidos. La inhibición de la MCD en las tasas reducidas de ácido graso oxidación en los tejidos altamente oxidantes, tales como el corazón. A su vez, la inhibición MCD conduce a contenido triacilglicérido reducido en los tejidos que sintetizan lípidos tales como el hígado. Cuando los niveles hipotalámicos MCD se aumentó experimentalmente en animales de laboratorio hay un dramático incremento en la ingesta de alimentos, ganancia de peso, y en última instancia resulta en obesidad.

Regulación de la transcripción del gen de MCD es ejercida por PPARα, una transcripción mayor factor implicado en la regulación de la oxidación de ácidos grasos. Hipotalámico PPARα se ha demostrado que desempeñan un papel en la regulación del apetito, presumiblemente a través de una mayor expresión de MCD, con el uso de ácido pirinixic que es un agonista de PPARα. Como se discute más abajo, la inhibición de la ácido graso sintasa (FAS), la limitante de la velocidad enzima en de novo lipogénesis, disminuye el apetito y promueve peso pérdida. La administración de ácido pirinixic resultados en la normalización de la malonil-CoA los niveles en ratones que tienen hipotálamo-específico knock-out de FAS. El PPARα-mediada aumentar en los resultados de MCD en niveles reducidos de la malonil-CoA en el hipotálamo. Esto se asocia con aumento de la ingesta de alimentos en el FAS ratones knock-out lo que demuestra que los niveles de malonil-CoA son de hecho responsable de la hypophagic efectos observados en el FAS ratones knock-out.

Hipotalámico de Ácido Graso Sintasa (siglas en Inglés: FAS)

Como se indicó anteriormente, los niveles intracelulares de malonil-CoA se reducirá como se incorporatred en de novo ácidos grasos sintetizados a través de la acción de FAS. El papel de la FAS en la regulación del comportamiento de alimentación y el apetito se ha demostrado con el uso de FAS inhibidores de la C75 y cerulenina, así como en FAS knock-out ratones (como se indicó anteriormente). La inhibición de la FAS provoca potentes efectos anorexígenos que están asociados con una reducción en la expresión de NPY hipotalámico y el aumento de la malonil-CoA intracelular contenido. Los ratones con FAS eliminado específicamente en las regiones del Arco y el PVN de la exposición hipotálamo reduce el apetito y pesar significativamente menos que los animales de control.

Los efectos anorexígenos de la inhibición de FAS con el uso de C75 puede no ser debido a alteraciones en su totalidad malonil-CoA contenido. Los efectos anorexígenos de C75 también se han asociado con aumentos en el metabolismo de la glucosa lo que resulta en aumento de los niveles de ATP. Los aumentos en ATP conducir a la inhibición de la actividad de AMPK que a su vez, se traduce en reducción mediada por fosforilación de AMPK y la inhibición de la ACC. Niveles lo tanto, no se verá incrementada de malonil-CoA que demuestran que la malonil-CoA es probable que sea la molécula de señalización principal responsable de los efectos hypophagic de C75. Inhibidores de la FAS, tales como C75, también activan el objetivo mamífero de la rapamicina (siglas en Inglés: mTOR), y dado que las actividades de mTOR y AMPK están inversamente relacionadas que es probable que sean recíprocamente involucrados en la regulación del apetito.

Regreso al inicio

Las Hormonas Gastrointestinales

Hay más de 30 péptidos identificados actualmente como se expresa en el tracto digestivo, por lo que el intestino más grande órgano endocrino en el cuerpo. Los péptidos reguladores sintetizadas por el intestino incluyen las hormonas, los neurotransmisores y factores de crecimiento peptídicos. De hecho, varios las hormonas y los neurotransmisores identificó por primera vez en el sistema nervioso central y otros órganos endocrinos Posteriormente se han encontrado en las células endocrinas y / o las neuronas de la tripa. Visita el Tabla de Vertebrados Hormonas para ver información adicional sobre péptidos y hormonas gastrointestinales. El siguiente análisis se centrará en los péptidos intestinales con los mejores papeles demostrada en el control de la conducta del apetito y la alimentación a través de su interacciones con las señales producidas en el eje hipotálamo-hipófisis.


Hormona Localización Principales de Acción
péptido 1 similar al glucagón (GLP-1: siglas en Inglés) enteroendocrinas células L predominantemente en el íleon y colon potencia dependiente de la glucosa la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón, inhibe el vaciamiento gástrico
Oxintomodulina enteroendocrinas células L predominantemente en el íleon y colon contiene todos los aminoácidos del glucagón (ver figura más adelante); inhibe la secreción de las comidas estimula ácido gástrico similar al GLP-1 y GLP-2 acción, induce la saciedad, disminuye la ganancia de peso, y aumenta la energía consumo, tiene afinidad débil para receptor GLP-1, así como el receptor de glucagón, pueden imitar las acciones de glucagón en el hígado y el páncreas
Polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP: siglas en Inglés), originalmente llamado polipéptido inhibidor gástrico enteroendocrinas células K del duodeno y el yeyuno proximal inhibe la secreción de ácido gástrico, mejora la secreción de insulina
Grelina sitio primario es X / A como- células enteroendocrinas como el de la oxínticas estómago (ácido secreción) glándulas, síntesis de menor importancia en intestino, páncreas y el hipotálamo regulación del apetito (aumenta el deseo de la ingesta de alimentos), la homeostasis de la energía, el metabolismo de la glucosa, la secreción gástrica y el vaciado, la secreción de insulina
Obestatina sitio principal es el estómago, síntesis de menores en el intestino derivados de la pro-grelina proteínas, actúa en oposición a la acción de la grelina sobre el apetito
Colecistoquinina (CCK: siglas en Inglés) enteroendocrinas células I fundamentalmente de la duodeno y yeyuno estimula la vesícula biliar el flujo de la contracción y la bilis, aumenta la secreción de enzimas digestivas páncreas, nervios vagos en el intestino expresan receptores CCK1
Péptido intestinal vasoactivo (VIP: siglas en Inglés) páncrea relajación del músculo liso; estimula la secreción pancreática de bicarbonato
polipéptido pancreático: PP páncrea inhibe de páncreas bicarbonato y secreción de proteínas
Péptido tirosina tirosina (PYY) enteroendocrinas células L predominantemente en el íleon y colon reduce la motilidad intestinal, un retraso en el vaciamiento gástrico, y una inhibición de la contracción de la vesícula biliar; ejerce efectos sobre la saciedad a través de acciones en el hipotálamo

Regreso al inicio

GLP-1 y GIP

El gen codifica una proteína glucagón precursores identificados como preproglucagón. Dependiendo del tejido de expresión, junto con la presencia de determinados proteasas llamado convertasas prohormonas, preproglucagón puede ser procesado en varios péptidos biológicos diferentes, además de glucagón. Los péptidos similares al glucagón (principalmente como el glucagón péptido-1, el GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son hormonas intestinales que constituyen la clase de moléculas denominado incretinas. Las incretinas son moléculas asociadas con los alimentos la ingesta de estimulación de la secreción de insulina del páncreas.

GLP-1 se deriva del producto del glucagón gen. Este gen codifica una preproprotein que es diferencialmente hendido depende del tejido en el que se sintetiza. Por ejemplo, en pancreática α-prohormona convertasa dos células de acción conduce a la liberación de glucagón. En la prohormona convertasa 1/3 intestino lleva a la acción liberación de varios péptidos incluyendo el GLP-1. Tras la ingestión de nutrientes de GLP-1 es secretada por enfermedades infecciosas intestinales enteroendocrinas L-células que se encuentran predominantemente en el íleon y colon con parte de la producción de estos tipos de células en el duodeno y el yeyuno. Bioactivos de GLP-1 se compone de dos formas, el GLP-1(7-37) y GLP-1(7-36) amida, donde esta última forma constituye la mayoría (80%) de los circulantes de hormonas.

Estructura y tratamiento de preproglucagón

Estructura del producto preproglucagón mamíferos se muestra en el centro. En la mitad superior son los resultados del tratamiento que se producen cuando el gen GCG se expresa en el sistema gastrointestinal y el cerebro. Aparecen en la parte inferior son los los resultados del tratamiento que se producen cuando GCG gen se expresa en el páncreas. GRPP = glicentina relacionados péptido pancreático. IP = intervenir péptido. GLP-2 = similar al glucagón péptido-2. Glicentina (compuesto de aminoácidos 1–69) se encuentra en el pequeño pero la mayor parte del intestino se procesa para GRPP y oxintomodulina. MPGF = principales fragmento de proglucagón abarca los aminoácidos 72–158 y se encuentra en el páncreas.

Las respuestas fisiológicas primarias de GLP-1 son insulina dependiente de glucosa secreción, la inhibición de la secreción de glucagón y la inhibición de la secreción ácida gástrica y el vaciamiento gástrico. Este último efecto dará lugar a aumento de la saciedad con una ingesta reducida de alimentos junto con un reducido el deseo de ingerir alimentos. La acción del GLP-1 en el nivel de insulina y el glucagón resultados de la secreción de una reducción significativa en los niveles circulantes de glucosa después de la ingesta de nutrientes. Esta actividad tiene un significado en el contexto de la la diabetes. La actividad hipoglucemiante de GLP-1 es altamente transitoria como la vida media de esta hormona en la circulación es menor de 2 minutos. La eliminación de bioactivos de GLP-1 es una consecuencia de la N-terminal proteólisis catalizada por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP IV o DPP4). DPP4 también se conoce como los linfocitos antígeno de superficie CD26 y tiene numerosas actividades no relacionadas con inactivación de las incretinas (vea la página de DPP4 para obtener más información de la DPP4).

Todos los efectos del GLP-1 están mediadas siguientes la activación del receptor GLP-1 (GLP-1R). El GLP-1R es un típico siete transmembrana que abarca a la activación de receptores acoplados a proteína G, aumento de la producción de cAMP y la activación de la PKA. Sin embargo, también hay Respuestas PKA-independiente iniciado por el GLP-1R. Otras respuestas importantes a las acciones del GLP-1 incluyen las células β pancreáticas la proliferación y expansión concomitante con una reducción de la apoptosis (muerte) de las células β. Además, el GLP-1 actividad resultados en el incremento en la expresión del transportador de glucosa-2 (GLUT-2) y glucoquinasa genes en las células pancreáticas.

Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es derivado de un ácido proproteína de 153 aminoácidos codificada por el gen de la DGB y circula como un péptido ácido biológicamente activa de 42 aminoácidos. GIP es sintetizado por enteroendocrinas K-células cuyas ubicaciones se encuentran principalmente en el duodeno y yeyuno proximal. La actividad original asociado con GIP fue la inhibición de la secreción de ácido gástrico y, por tanto, originalmente llamado inhibidor gástrico péptido. Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que esta hormona intestinal poseía la estimulación potente de la secreción de insulina dependiente de glucosa. En Además, GIP tiene efectos significativos sobre el metabolismo de la grasa que ejerce a nivel de adipocitos. Estas acciones incluyen la estimulación de la actividad de la lipoproteína lipasa que conduce a aumento de la captación e incorporación de los ácidos grasos por los adipocitos. Considerando que el GIP ejerce efectos positivos sobre la proliferación de las células β del páncreas y la supervivencia similar a la muestra de GLP-1, la hormona no afecta a la secreción de glucagón ni gástrico vaciado. Al igual que el GLP-1, GIP se inactiva por la acción de la DPP4.

El receptor de la GIP (GIPR) es un típico G-proteína del receptor acoplado (GPCR) que se encuentran en las células β pancreáticas. Las respuestas al PIB se ha demostrado que presenta un defecto de pacientes diabéticos tipo 2. Curiosamente, en el gen de ratones knock-out se ha demostrado que la pérdida de la GIPR es correlacionados con la resistencia a la obesidad, incluso si los animales son alimentados con un alto contenido en grasas dieta.

Regreso al inicio

Oxintomodulina

Oxintomodulina (OXM) se llama así debido a que se había descubierto originalmente de trabajo de análisis de la inhibición de la actividad de las glándulas oxíntica (gástrico ácido secreción) del estómago. OXM es un péptido de 37 aminoácidos ácidos derivados de la pre-pro-glucagón gen y contiene los 29 aminoácidos de la páncreas que regula la glucosa derivada de la hormona glucagón. La proteína contiene OXM un adicional de 8 aminoácidos en su extremo C-terminal en relación con el glucagón. síntesis y la liberación de OXM ocurre en las células enteroendocrinas L del intestino distal. Estas son las poblaciones de células que secretan mismo GLP-1 y PYY. La secreción de OXM se produce dentro de 5-10 minutos después de la ingestión de alimentos y dentro de los 30 picos minutos. La cantidad de OXM que se libera es directamente proporcional al calórico de admisión. Además de la liberación estimulada en respuesta a la ingesta de alimentos, OXM exhibiciones diurnas variación en su concentración en la sangre con niveles más altos detectados en la tarde y los niveles más bajos de la mañana.

Hasta el momento no ha habido ningún receptor OXM específicos identificados. La evidencia sugiere que los efectos anorexígenos de OXM se de hecho, ejerce a través del receptor de GLP-1 (GLP-1R). En ratones en los que el gen de la GLP-1R ha sido eliminado de las respuestas a la anorexia OXM inyectados se han suprimido. Al igual que el GLP-1, OXM ha demostrado actividad incretina (incretinas estimular la liberación de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos) y es esta actividad abolida en el GLP-1R knock-out mouse. Además, ejerce una protección OXM efecto sobre las β-células del páncreas similar a la ejercida por el GLP-1. A pesar de la afinidad de OXM para el GLP-1R es por lo menos 50 veces menor que la del GLP-1 en sí, la capacidad de OXM de ejercer la inhibición de la la ingesta de alimentos es igual a la del GLP-1. Con respecto a los efectos de la ingesta de alimentos ejercida a través del hipotálamo, cuando sea OXM o GLP-1 se administran periférica que ejercen la activación neuronal diferencial en el hipotálamo. Esto sugiere que estas dos hormonas actúan a través de diferentes vías hipotalámicas que participan en el control del apetito. Cuando se administra OXM en el cerebro, la respuesta es la supresión de los efectos de la circulación de la grelina. Estos resultados sugieren que parte de los efectos supresores del apetito de OXM se mediada por la grelina redujo, así como aumento de la liberación hipotalámica de péptidos anorexígenos.

De importancia potencial para el tratamiento de la obesidad, cuando es OXM administra por vía intravenosa a seres humanos hay una reducción observada (19,3%) en la ingesta de alimentos durante las comidas. Además es significativo el hecho de que esta reducción en el deseo de la ingesta de alimentos persistió a lo largo de 12 horas. Cuando se administra por vía subcutánea OXM a los sujetos con sobrepeso y obesidad en un período de 4 semanas se produce una reducción significativa del peso corporal. El promedio pérdida de peso en los voluntarios fue 2,3 kg (1 libra) en comparación con sólo 0,5 kg de los sujetos de control no tratados. La pérdida de peso observada en estos estudios fue posible debido a una combinación de reducción en el deseo de la ingesta de alimentos, así como un aumento de gasto metabólico. Cuando OXM se administró durante un período de 4 días para humanos los sujetos se observó un aumento del 10% observado en el gasto energético total. A pesar de estos resultados prometedores para demostrar el potencial de OXM en la tratamiento de la obesidad es importante tener en cuenta que OXM es un objetivo para inactivación por DPP-4 es tan GLP-1. Por lo tanto, cualquier agonista OXM deben ser resistentes a la inactivación por DPP-4.

Regreso al inicio

Colecistoquinina, CCK

Colecistoquinina (siglas en Inglés: CCK) se deriva a través de modificaciones post-traduccionales de la a favor de la colecistoquinina producto del gen. CCK es la hormona del intestino primero en ser identificado que tienen un efecto sobre el apetito. Hay varias formas bioactivas de CCK que se designan en función del número de aminoácidos en el péptido. Los cuatro formas principales son CCK-8, CCK-22, CCK-33, y CCK-58. La forma predominante de que se encuentra en el plasma humano es la forma CCK-33. Las isoformas de CCK también se encuentran como variantes sulfatados y no sulfatados. CCK es secretada por las células intestinales enteroendocrinas que todo en la duodeno y el yeyuno. El nivel de la CCK en la sangre se eleva a los 15 minutos de ingestión de alimentos y alcanza un máximo de 25 minutos. La elevación en el plasma CCK los niveles sigue siendo de aproximadamente 3 horas después de una comida. El más potente sustancias iniciar la liberación de CCK de las células que son las grasas y las proteínas. Por el contrario los ácidos biliares duodenales son supresores potentes de la secreción de CCK.

CCK ejerce sus acciones biológicas mediante la unión a receptores específicos acoplados a proteínas G- (GPCR). Hay dos tipos de receptores CCK identificado como CCK-1 y CCK-2. Los receptores de CCK también se identifican como CCKA y CCK cuya designaciones a que se refiere la ubicación de expresión prominente con CCKA refiriéndose al aparato digestivo (intestino) y CCKB se refiere al cerebro. Sin embargo, ambos receptores se encuentran ampliamente expresada en el sistema nervioso central, así como la periferia. La CCKB exposiciones del receptor de la misma afinidad por CCK y el intestino otro péptido, gastrina. La gastrina está involucrada en la producción y liberación de H+, generando de este modo el ácido gástrico.

Tras la unión de sus receptores en el intestino CCK estimula las contracciones de la la vesícula biliar y la liberación de enzimas pancreáticas y también inhibe gástrico vaciado. Dentro del cerebro (específicamente la eminencia media y ventromedial núcleo del hipotálamo, VMH) acciones CCK obtener respuestas de comportamiento y saciedad. La CCK-1 receptor se cree que es el receptor de todo responsable de alteraciones en el comportamiento alimentario. La evidencia de esto proviene de el Otsuka Long Evans Tokushima graso de ratas que tiene una mutación nula en el CCK-1 receptor. Estas ratas son hiperfágicos y desarrollar la obesidad, incluso en una grasa dieta restringida. La situación no es del todo concluyente ya knock-out de la CCK-1 receptor en ratones no da lugar a un fenotipo similar. Sin embargo, el capacidad de CCK para regular la ingesta de alimentos ha sido claramente demostrado en numerosos los estudios. Para la administración central de ejemplo de los resultados de CCK en los alimentos reduce de admisión. De importancia para el control del apetito, este efecto se ha mejorado con co-administración de leptina. Los efectos sinérgicos de la CCK y la leptina puede ser debido al hecho de que sus receptores son co-localizado en el mismo vagal sensorial las neuronas aferentes.

En los humanos las correlaciones entre CCK y la obesidad están aumentando. Los estudios han demostrado que los niveles de ayuno de CCK son más bajos en individuos con obesidad mórbida que en las personas delgadas. Además, las respuestas a la alimentación posterior a la CCK en personas con obesidad mórbida en atenuados en comparación con las personas delgadas. la los principales efectos de suprimir el apetito de CCK se ejercen a través de su inhibición acciones en las neuronas NPY (neuronas orexigénicos) en el DMH y el NTS.

Mediante pantallas amplia del genoma para polimorfismos en genes asociados con la obesidad y / o aumento de los comportamientos de alimentación han mostrado una correlación con el haplotipo CCK_H3. Los polimorfismos en el gen del receptor CCK-1 también puede predisponer a un individuo a la obesidad. A pesar de CCK es conocida por estar involucrada en la saciedad que puede haber limitado su uso como un agente terapéutico para el tratamiento de la obesidad, al menos cuando se utiliza solo. este se debe al hecho de que cuando se estudia en el laboratorio de la administración de los animales de la CCK resultó en reducción de tamaño de la comida, pero los animales aumentaron su frecuencia de alimentos la ingesta de tal manera que el resultado global fue un cambio neto en el peso corporal. Sin embargo, dada la actuación sinérgica de CCK y terapias leptina combinación de estos dos hormonas pueden resultar útiles.

Regreso al inicio

La Grelina y la Obestatina

Secretagogos de la hormona del crecimiento (GHSs) se caracteriza inicialmente por pequeñas moléculas sintéticas que actúa sobre la hipófisis y el hipotálamo lleva a ampliación de la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento. La grelina fue la primera descubierto la base de su capacidad de interactuar con el receptor de GHS (GHSR) y estimular la liberación de la hormona del crecimiento. De hecho, la grelina se encontró que el ligando endógeno para el GHSR. La grelina nombre se deriva de: en Inglés growth-hormone release. El receptor específico para que la grelina se une y activa se identifica como GHSR tipo 1a (GHSR1a).

El gen de la grelina (símbolo = GHRL) se encuentra en el cromosoma 3p26–p25 y se compuesto de 5 exones y codifica la preproprotein grelina que pueden sufrir procesamiento diferencial de rendimiento de péptido maduro de la grelina o obestatina. obestatina ejerce su efecto en oposición exacta a la de la grelina. La obestatina es el nombre de derivados de una contracción de obesidad y una estatina (para eliminar). Considerando que, el tratamiento de los animales con los resultados de la grelina en el aumento del apetito y la ingesta de alimentos, la obestatina el tratamiento suprime la ingesta de alimentos.

La grelina es producida y secretada por la X/A-como las células de la enteroendocrinas oxíntica estómago (secreción ácida) glándulas. Debido a que el X/A-como las células expresa la grelina también son a veces se denomina células de grelina o células Gr. X/A-como las células expresa la receptor de la hormona gastrina intestinal (que estimula la secreción de ácido gástrico por la estómago) y, por tanto, se cree que puede estimular directamente la gastrina liberación de grelina. Cantidades más pequeñas de la grelina son liberados de la pequeña intestino, y menos aún en el colon.

El producto del gen grelina transcripción primaria pueden sufrir splicing alternativo. Como resultado del splicing alternativo y escote después de la traducción, los 117 aminoácidos de proteínas preproghrelin pueden ser procesados ​​en la grelina (28 aminoácidos correspondiente a los aminoácidos 24-51 de la preproprotein), obestatina (23 aminoácidos correspondiente a los aminoácidos 76-98 de la preproprotein) y des-acil grelina (27 aminoácidos). Bioactivos grelina se acila en el serina en la posición 3 con n-octanic ácido. El procesamiento de la grelina de preproghrelin implica el corte por prohormona convertasa 1 / 3 (PC1 / 3). la fijación de ácido ocatnoic a SER3 de grelina se lleva a cabo por el aciltransferasa identificado como la grelina O-aciltransferasa (GOAT, también conoce como membrana O-aciltransferasa de dominio que contienen 4, MBOAT4). Los datos recientes implica la no aciladas forma de grelina podría actuar como un antagonista de la hormona acilados. La des-acil proteína de la grelina también acilados en SER3 y que acilación se requiere para su actividad de larga duración en la grelina. La formación de des-grelina es la consecuencia de splicing alternativo, debido a un intrón que se encuentran entre los glutaminas en las posiciones 13 y 14 (Q13 y Q14) de la secuencia de preproghrelin.

El principal efecto de la grelina se ejerce dentro del sistema nervioso central en el nivel del núcleo arqueado, donde estimula la liberación de neuropéptidos Y (NPY) y agouti relacionados con las proteínas (AgRP). Las acciones de NPY y AgRP mejorar el apetito y por lo tanto, la ingesta de alimentos. Dentro de los resultados de la acción hipotálamo grelina en la activación de AMPK que lleva a reducir los niveles intracelulares de cadena larga los ácidos grasos. La reducción de los niveles de ácidos grasos parece ser el molecular señal que conduce a una mayor expresión de NPY y AgRP. Sin embargo, es importante tener en cuenta que los eventos de señalización desencadenada por la unión a la grelina son GHSR1a complejo. No es la activación de una proteína G acoplada al PLC-β activación con la activación de la PKC resultante y, además, un acoplados a proteínas G PKA activa.

La secreción de ghrelina es la inversa de la de la insulina. el principal mecanismos que están ligados a la producción de grelina son la hipoglucemia en ayunas, y la leptina. Por el contrario, la inhibición de la producción de grelina es ejercida por los alimentos la ingesta, la hiperglucemia y la obesidad. La acción de la grelina en el nivel de aumento de la liberación de NPY es exactamente lo opuesto a la la de que la leptina inhibe la liberación de NPY. Otros efectos de la grelina son inhibición de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, las influencias exocrino y las funciones endocrinas del páncreas, controla la secreción de ácido gástrico y la motilidad gástrica, los patrones de influencia del sueño, la memoria y la ansiedad-como comportamiento respuestas.

Obestatina ejerce su efecto en oposición exacta a la de la grelina. Liberación de la obestatina suprime la ingesta de alimentos y la actividad de vaciado gástrico. Un informe indicó que obestatina unido a un G-proteína huérfana junto receptor (siglas en Inglés: GPCR) identificados como GPR39. La evidencia indica que GPR39 es también el receptor de zinc de detección automática (ZnR) que responde a Zn2+ en los procesos de la reparación de tejidos. GPR39 se expresa en el hígado, el tracto gastrointestinal, tejido adiposo, y el páncreas. La activación del receptor da como resultado el aumento de AMPc y la consiguiente activación de vías de señalización mediadas por la PKA. Dentro del páncreas GPR39 se ha demostrado que regulan la expresión de la insulina receptor de sustrato-2 (siglas en Inglés: IRS-2) y de páncreas y duodenal homeobox-1 (siglas en Inglés: PDX-1) y se requiere que la activación del receptor para el aumento de la secreción de insulina. Ahora está claro que GPR39 no es el receptor para obestatina y el original observación fue probablemente el resultado de zinc en las preparaciones de obestatina. Aunque obestatina ha demostrado una clara actividad como una hormona anoréxico, producir fenómenos de disminución de la ingesta de alimentos, la reducción de la ganancia de peso corporal, así como participar en la regulación de los patrones de sueño y la proliferación celular, no receptor de definitiva para esta hormona se ha identificado.

Regreso al inicio

Polipéptido Pancreático, PP

El polipéptido pancreático (PP) de la familia de las hormonas del tubo digestivo se compone de dos hormonas, polipéptido pancreático (PP) y el péptido tirosina-tirosina (PYY), como así como la hormona del sistema nervioso central neuropéptido Y (NPY). Cada uno de estos hormonas peptídicas contiene 36 aminoácidos que consiste en numerosos tirosinas (de ahí la nomenclatura Y péptidos) y una α-amidación en el C-terminal. La estructura tridimensional de estas hormonas incluye un motivo horquilla-como conocido como el polipéptido pancreático veces (PP veces). El PP veces es necesarios para la interacción de las hormonas con específicos acoplados a proteínas G receptores (GPCR).

La familia del PP de proteínas se unen a una familia de receptores que fueron originalmente caracterizado como receptores NPY. Hay cuatro receptores de NPY en el ser humano y que son designados como Y1, Y2, Y4, y Y5. Un receptor adicional identificado como Y6 se encuentra en ratones y conejos. Las comparaciones de las secuencias de aminoácidos de la Y cuatro receptores humanos muestran que los receptores Y1, Y4 están más estrechamente relacionados con entre sí que con los receptores Y2 e Y5. Receptores Y1, Y2, Y5 y se unen preferentemente NPY y el PYY, mientras que, la afinidad más alta exhibe Y4 para el PP. Aunque el receptor Y5 se expresa y se une ligando es una proteína truncada. El receptor Y2 está involucrado en las respuestas de anorexígenos (supresión del apetito), mientras que los receptores Y1 e Y5 se ha demostrado que inducir respuestas orexigénicos (estimulación del apetito). Los receptores Y2 así a que se refiere como receptores inhibitorios en lo que respecta a la actividad de NPY y se expresa abundantemente en las neuronas NPY en el núcleo arqueado (ARC: siglas en Inglés) de la hipotálamo.

Polipéptido pancreático fue el primer miembro de la familia del PP para ser aislado y caracterizado. Se encontró originalmente como una impureza en los preparados de insulina del páncreas de pollo. Posteriormente se demostró que se producen y secretada por las células de tipo F dentro de la periferia de los islotes pancreáticos. El estímulo para la liberación de PP es la ingestión de alimentos y el nivel de la liberación es proporcional a la ingesta calórica. Aumento de los niveles circulantes de PP se puede detectado en la sangre por hasta 6 horas después de la ingestión de alimentos. Humoral señales que están involucradas en la secreción de la ingesta de alimentos mediada del PP incluyen grelina (ver abajo), la colecistoquinina (CCK), motilina y secretina. Además, estimulación adrenérgica secundaria a la hipoglucemia o el ejercicio resultados en el aumento de la liberación de los PP. Las acciones del PP incluyen retrasar el vaciado gástrico, la inhibición de la contracción de la vesícula biliar, páncreas y la atenuación de las secreciones exocrinas. Estas acciones intestino del PP están asociados con el mecanismo denominado "freno ileal" que se manifiesta con la disminución del pasaje de nutrientes a través del intestino.

PP induce una respuesta anorexígenos en el tronco cerebral (área postremus, AP) y vago. Estas respuestas están mediadas por la activación del receptor que se une Y4 PP con mayor afinidad. Además de su expresión en la AP, el receptor Y4 También se expresa en las regiones del hipotálamo, incluyendo la ARC. Por lo tanto, adicionales a las respuestas de anorexígenos PP puede ser inducida en el hipotálamo. Así, el PP tiene un papel importante en la regulación de la saciedad (la sensación de estar lleno). En las personas obesas existe un reducido nivel de la secreción de PP en respuesta a la ingesta de alimentos, mientras que en la anorexia nerviosa hay una mayor liberación del PP tras el consumo de alimentos. PP también pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la síndrome de Prader-Willi (SPW). Este trastorno es caracterizado por talla baja, el intelecto reducido, y la hiperfagia (exceso de el hambre y la ingesta de alimentos anormalmente grande). En los pacientes con SPW no es un disminuye la secreción de PP en respuesta a la ingesta de alimentos, así como basal reducida nivel de circulación del PP.

Regreso al inicio

Proteína Tirosina Tirosina, PYY

PYY producida y secretada por enfermedades infecciosas intestinales enteroendocrinas L-células de el íleon y colon. Hormonas adicionales tripa que se secretan junto con PYY incluyen el GLP-1 y oxintomodulina (OXM). Estos dos últimos son hormonas intestinales mencionado anteriormente. Secretada formas de PYY incluyen PYY1-36 y PYY3-36 con PYY3-36 que se generan a través de las acciones de dipetidilpeptidasa IV (DPP-4 o DPP-IV). DPP-4 es la misma enzima que inactiva la GLP-1. En el tracto gastrointestinal más alto detectables PYY niveles se encuentran en el recto con bajos niveles que se encuentran en el duodeno y yeyuno. Dentro del sistema nervioso central (SNC) PYY es detectable en el hipotálamo, el bulbo raquídeo, la protuberancia y la médula espinal.

La liberación de los resultados de PYY redujo la motilidad intestinal, un retraso en el estómago vaciado, y una inhibición de la contracción de la vesícula biliar. Todas estas acciones son, al igual que los del PP, asociadas con el freno ileal. Dado que la PYY se secretada por las células del intestino distal debe haber señales asociadas con la la respuesta del intestino proximal a la ingesta de alimentos que llevan a la liberación de PYY. En efecto factores humorales como la CCK y la gastrina se cree para mediar en la liberación rápida de PYY en respuesta a comer. La cantidad de PYY se libera en respuesta a la la ingestión de alimentos es proporcional a la ingesta calórica. Animales y humanos Los estudios de las condiciones de anorexígenos indican que PYY tiene un papel fundamental en la saciedad. En el SNC, el PYY ejerce sus efectos sobre la saciedad a través de acciones en el hipotálamo, en concreto el ARC del hipotálamo. La ARC está muy cerca de la barrera sangre-cerebro deficiente de la mediana eminencia del hipotálamo, lo que permite esta región para responder rápidamente a la liberación de un intestino la hormona en la circulación. Pruebas que confirmen el papel de PYY en la inducción de la anorexia se ha obtenido en ratones mediante la inyección directa del péptido en el ARC. Dado el papel de PYY en la supresión del apetito que se piensa que alteraciones en la liberación de PYY en respuesta a la ingesta de alimentos puede desempeñar un papel en la desarrollo de la obesidad. De hecho, en los seres humanos obesos hay una respuesta PYY embotado la ingesta de alimentos después de inclinarse frente a los seres humanos. Actual de las intervenciones terapéuticas diseñadas para combatir la obesidad implican los estudios de la eficacia de PYY en suprimir el apetito.

Regreso al inicio
Volver a la Página Índice Español
Michael W King PhD | © 1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 5 de abril de 2015