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Introducción

La utilización de los lípidos requiere que estos sean primero absorbidos en el intestino. Debido a que estas moléculas son aceites, estas son esencialmente insolubles en el medioambiente acuoso del intestino. Solubilización (emulsificación) de lípidos de la dieta se lleva a cabo inicialmente a través de la acción de agitación como la comida pasa a través del estómago y luego continúa en el intestino a través de las sales biliares que se sintetizan en el hígado y secretada a partir de la vesícula biliar.

Las grasas emulsionadas luego pueden ser degradados por gástrico salival, y lipasas pancreáticas. Las lipasas que se encuentran en el tracto gastrointestinal incluyen la lipasa lingual (secretada por las glándulas serosas de la lengua), la lipasa gástrica (secretada por las células principales del estómago), la lipasa pancreática, y pancreático lipasa relacionados con las proteínas 1 y 2. Estas enzimas generan ácidos grasos libres y un mezcla de mono y glicéridos a partir de triglicéridos dietéticos. pancreático lipasa degrada los triglicéridos en las posiciones 1 y 3 secuencialmente a generar 1,2-diacilglicerol y 2 acilglicerol. Los fosfolípidos son degradados a la posición 2 por fosfolipasa pancreática A2 lanzando un grasos libres ácido y lisofosfolípido.

Luego de la absorción de los productos de la lipasa pancreática por las células de la mucosa intestinal, los TG se vuelven a re-sintetizar. Entonces los TG son solubilizados en complejos de lipoproteínas (complejos de lípidos y proteínas) llamados quilomicrones. Un quilomicrón contiene una gota de grasa rodeada por lípidos más polares y finalmente por una capa de proteínas. Los TG sintetizados en el hígado son empaquetados en VLDL y son liberados directamente en la sangre. Los quilomicrones del intestino son entonces secretados en la sangre por medio del sistema linfático para su entrega en varios tejidos para su almacenamiento o producción de energía a través de su oxidación.

Los TG del VLDL y de los quilomicrones son hidrolizados a ácidos grasos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y músculo esquelético por acción de la lipoproteína lipasa. Entonces los ácidos grasos libres son absorbidos por las células y el glicerol regresa por la sangre al hígado (riñones). Entonces el glicerol es convertido en el intermediario glicolítico (DHAP).

La clasificación de los lípidos de la sangre se hace en base a la densidad de las distintas lipoproteínas. Como el lípido es menos denso que la proteína, mientras más baja es la densidad de la lipoproteína existe menos proteína.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Movilización de las Reservas de Grasa

Las principales fuentes de ácidos grasos de la oxidación son de la dieta y de los reservorios celulares. Los ácidos grasos de la dieta son absorbe en el intestino, empaquetados en las partículas de lipoproteínas llamadas quilomicrones en los enterocitos intestinales y luego entregado a las células del cuerpo a través de transporte en la sangre. Los ácidos grasos son almacenada en forma de triglicéridos (triglicéridos: TAG o TG) dentro de toda célula, pero predominantemente en tejido adiposo. En respuesta a las demandas de energía, los ácidos grasos de TG almacenados pueden ser movilizados para su uso por los tejidos periféricos. La liberación de energía metabólica, en forma de grasa ácidos, es controlado por una compleja serie de cascadas interrelacionados que resultan en la activación de la hidrólisis de triglicéridos. Las lipasas intracelulares primarios son adiposo triglicéridos lipasa (ATGL, también llamado desnutrina), lipasa sensible a hormonas (siglas en Inglés: HSL), y la lipasa ácida lisosomal (LAL). LAL es la lipasa más importante implicado en metabolismo de los lípidos lisosomal como se evidencia por el hecho de que los resultados de LAL deficiencia en la significativa acumulación de ésteres de colesterol en los tejidos como el bazo y el hígado. LAL es la deficiencia de comúnmente se llama la enfermedad de Wolman.

Adiposo triglicéridos lipasa: ATGL

ATGL / desnutrina pertenece a la familia de patatina que contienen el dominio proteínas que consta de nueve miembros humanos. El dominio patatin fue descubierto originalmente en hidrolasas de lípidos de algunos las plantas y el nombre de la proteína más abundante del tubérculo de la patata, la patatin. Debido a que algunos miembros de la familia actúan como fosfolipasas, las proteínas se llamaba originalmente patatin-como la fosfolipasa de dominio que contienen proteínas A1 a A9 (PNPLA1–PNPLA9). ATGL (designado en la nomenclatura PNPLA2 patatin de dominio) preferentemente hidroliza los TG. El gen humano ATGL está localizado en el cromosoma 11p15.5 y se compone de 9 exones que codifica una proteína 504 aminoácidos. En analogía con patatina, el sitio activo de ATGL contiene una díada inusual catalítico (S47 y D166) dentro del dominio patatina en la mitad N-terminal de la enzima. La mitad C-terminal de la enzima comprende las funciones reguladoras y también contiene un predicho región hidrofóbica involucrado en las gotas de lípidos (siglas en Inglés: LD) de la unión.

ATGL expresión y la actividad enzimática son a la vez en virtud de una normativa compleja. Expresión de ATGL es inducida por peroxisoma activados por el proliferador de los receptores (siglas en Inglés: PPAR), glucocorticoides, agonistas y el ayuno. Además, la activación de FoxO1 por SIRT1 mediada por desacetilación activa la lipólisis mediante el aumento de expresión ATGL. Por el contrario, el silenciamiento de SIRT1 tiene el efecto opuesto. El aumento de Notas de la insulina y la ingesta de alimentos, tanto como resultado una disminución de expresión de la ATGL. Las reducciones de expresión ATGL También se han demostrado ser asociados con el complejo mTOR 1 (mTORC1)-dependientes de señalización. El nivel de actividad de la lipasa de ATGL (así como HSL) no siempre se correlaciona con el nivel de expresión del gen. Por ejemplo, la actividad TNFα reduce tanto la expresión ATGL y HSL en el nivel del gen, pero dan lugar a aumento de la actividad lipasa que resulta en la liberación de ácidos grasos y glicerol a partir de TG. De manera similar, el uso de no selectivos bloqueadores beta (por ejemplo, isoproterenol) resultados en el mismo tipo de inhibición del gen con la activación de enzimas. La discrepancia entre los niveles de ARNm ATGL y HSL y actividades enzimáticas es el resultado de una amplia post-translacional regulación tanto ATGL y HSL.

Hay dos conocidos residuos de serina en ATGL que están sujetos a la fosforilación. A diferencia de la fosforilación de HSL (descrito más adelante), la fosforilación ATGL no es dependiente de PKA. En el ratón, se ha demostrado que AMPK fosforila ATGL que resulta en aumento de actividad de la lipasa. Sin embargo, es importante señalar que sigue habiendo un nivel de controversia sobre el papel de la AMPK en la regulación de la actividad de ATGL ya que la inducción, la inhibición, y los efectos no se han publicado resultados.

Además de regular la actividad de fosforilación ATGL, la enzima requiere de una proteína completa coactivador de la lipasa actividad. Este gen coactivador que se conoce como la identificación de genes comparativa-58 (CGI-58). El término identificación de genes comparativa se refiere al uso de métodos computacionales para identificar secuencias de proteínas altamente conservadas a través de diversas especies y CGI-58 fue descubierto originalmente en una pantalla de comparación de los proteomas de los seres humanos y C elegans. La nomenclatura oficial para CGI-58 es α / β hidrolasa dominio que contienen proteínas-5 (ABHD5), debido a la presencia de un dominio hidrolasa α / β encuentra comúnmente en esterasas, thioesterases y lipasas. Es poco probable que CGI-58 posee actividad hidrolasa porque un residuo de asparagina se encuentra en el dominio catalítico donde hidrolasas otros tienen un nucleófilo serina residuo que se requiere la actividad enzimática. Además de funcionar como un coactivador ATGL CGI-58 también se ha demostrado que poseen actividad enzimática como un acil-CoA-dependiente acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa (AGPAT). El significado fisiológico de esta actividad es actualmente desconocida, pero puede estar implicado en la regulación del ácido fosfatídico o ácido lisofosfatídico señalización.

Proteínas adicionales asociados con las gotas de lípidos (LD) en adipocitos participar en el CGI-58-mediada regulación de ATGL. En reposo, los adipocitos de tanto WAT y BAT, la proteína de LD perilipin-1 interactúa con CGI-58, impidiendo su unión y, la inducción de ATGL. Después de β-adrenérgicos estimulación de la WAT, PKA fosforila perilipina-1 en varios sitios que ocasiona la liberación de CGI-58 que a su vez, se une y estimula ATGL. Esto demuestra que la estimulación β-adrenérgico de PKA induce actividad ATGL no, por fosforilación directa de ATGL sí mismo, sino a través de la fosforilación de perilipin-1. Este modelo de ATGL la regulación es evidente a partir de mutantes marco de lectura que se han identificado en humanos perilipin-1. Estas mutaciones se identificaron como V398fs y L404fs que indican que el cambio de marco se produce en valina 398 y 404 leucina, respectivamente. Cada una de estas proteínas mutantes ATGL no se unen CGI-58, como resultado de la lipólisis sin restricciones, la lipodistrofia parcial, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.

En los tejidos adiposos no con altas tasas de hidrólisis de TG, como el músculo esquelético y el hígado, regulación de la actividad ATGL se produce a través de un mecanismo distinto del que en los tejidos adiposos. En estos tejidos, perilipina-1 se sustituye por perilipina-5. Durante el ayuno, perilipin-5 reclutas tanto ATGL y CGI-58 a LD por la unión directa de la enzima y su coactivador. Los datos indican que perilipin-5 está implicado en la interacción de LD con las mitocondrias, inhibiendo así ATGL mediada por hidrólisis de TG. Perilipins Existen otras en las células, incluyendo perilipin-2, -3 y -4, pero es no está claro si estas proteínas también están involucrados en la regulación de la asociación de ATGL con dificultades de aprendizaje. En líneas celulares de hepatocitos se ha demostrado que la sobreexpresión de perilipina-2 inhibe La actividad ATGL, limitando el acceso físico a LD.

Recientemente, un péptido inhibidor específico para ATGL se aisló de las células blancas de la sangre, específicamente Las células mononucleares. Este péptido se identifed originalmente como implicada en la regulación del G0 a G1 de transición de la ciclo celular. Este péptido fue, por tanto, llamado de G0G1 cambiar de la proteína 2 (G0S2). La proteína se encuentra en numerosos tejidos, con concentraciones más altas en el tejido adiposo y el hígado. En G0S2 del tejido adiposo la expresión es muy baja durante el ayuno, pero aumenta después de la alimentación. Por el contrario, el ayuno o agonistas PPARα aumentar hepática G0S2 expresión. La proteína se ha demostrado que localizar a LD, citoplasma, RE, y las mitocondrias. Estas localizaciones subcelulares diferentes probable que se relacionan con múltiples funciones para la G0S2 en la regulación de la lipólisis, el ciclo celular y, posiblemente, la apoptosis a través de su capacidad para interactuar con el Bcl-2 factor antiapoptótico mitocondrial. Con respecto a la regulación ATGL, la unión de la enzima a la LD y posterior depende de una interacción física entre el N-terminal región de G0S2 y el dominio de la ATGL patatin.

La entrega de ATGL a LD requiere el transporte vesicular funcional. Cuando los componentes esenciales de la proteína la maquinaria de transporte son deficientes o ausentes, como el factor de ADP-ribosilación 1 (ARF1), pequeña proteína de unión a GTP 1 (SAR1), el factor de intercambio de nucleótidos de guanina-Golgi-Brefeldina un factor de resistencia (GBF1), o la proteína de la cubierta coatamer complejo I (COPI) y COPII, la translocación ATGL a LD es bloqueado y la enzima permanece asociada con el RE.

Lipasa sensible a hormonas: HSL

Un estudio publicado en 1964 demostró que un regalo de la actividad lipolítica en tejido adiposo fue inducida por estimulación hormonal. Este trabajo se describe el aislamiento y la caracterización de ambos HSL y monoacilglicerol lipasa (MGL). Este estudio original demostrado que HSL tenía un mayor nivel de actividad como una hidrolasa diacilglicéridos (DG) que como una hidrolasa TG. Sin embargo, se convirtió en dogma de que la HSL fue limitante de la velocidad del catabolismo de las reservas de grasa en el tejido adiposo y muchos no tejidos adiposos. Sin embargo, cuando HSL-ratones deficientes se produce y se muestra a eficiente hidrolizar TG el modelo comenzó a surgir ATGL demostrando, y HSL, no a ser limitante de la velocidad de hidrólisis del tejido adiposo TG. HSL-ratones deficientes no se acumulen TG, ya sea en el tejido adiposo o no adiposo, pero sí cantidades importantes de accumualte DG en muchos tejidos. Esto se indica por primera vez que era más importante HSL como una hidrolasa DG de una hidrolasa TG. En la actualidad se acepta que es responsable ATGL para la etapa inicial de la lipólisis en adipocitos humanos, y HSL que es limitante de la velocidad del catabolismo de la DG. HSL no sólo hidroliza DG, pero también es activo en hidrolizar enlaces éster de muchos otros lípidos, incluyendo TG, monoacilglicéridos (MG), ésteres de colesterol, ésteres de retinilo, y ésteres de cadena corta de ácido carbónico.

El gen HSL está localizado en el cromosoma 19q13.2. Alternativas exón resultados useage en tejidos específicos de las diferencias en ARNm y proteína de tamaño. En el tejido adiposo de la proteína HSL está compuesta de 775 aminoácidos, mientras que la forma de testículo se compone de 1.076 aminoácidos. El perfil de expresión de la HSL, esencialmente parecida a la de ATGL. La más alta ARNm y proteínas Las concentraciones se encuentran en WAT y BAT con bajos niveles de expresión encontrados en el músculo, testículo, tejidos androgénica e islotes pancreáticos, así como en otros tejidos. Los estudios funcionales sobre la enzima han identificado un N-terminal de lípidos región de unión, la α / β hidrolasa pliegue dominio incluyendo la tríada catalítica, y el módulo de regulador que contiene todos los sitios de fosforilación conocidos importantes para la regulación de la actividad enzimática.

La activación de lipasa sensible a hormonas (HSL) por la epinefrina

Modelo para la activación del tejido adiposo lipasa sensible a las hormonas: La epinefrina la unión a receptores β-adrenérgicos o glucagón unirse a su GPCR desencadena la activación de tipo Gs G-proteína que a su vez conduce a la activación de la adenilato ciclasa. El consiguiente aumento de cAMP activa PKA que entonces fosforila y activa a la lipasa sensible a hormonas (HSL). Ácidos grasos sensible a hormonas hidroliza lipasa de diacilgliceroles que resultan de la acción de la ATGL / desnutrina. El ácido graso final se libera de monoglicéridos a través de la acción de monoglicérido lipasa (MGL), una enzima que también es activa en ausencia de la estimulación hormonal.

HSL y ATGL comparten muchas similitudes regulatorias sin embargo, los mecanismos de los procesos de regulación difieren notablemente entre las dos enzimas. En el tejido adiposo, la actividad de la enzima HSL está fuertemente inducida por β-adrenérgicos estimulación, a la inversa la insulina tiene un fuerte inhibidor efecto. Mientras que la estimulación β-adrenérgica ATGL regula principalmente a través de la contratación del coactivador CGI-58), HSL es un objetivo importante para la PKA mediada por fosforilación. Quinasas adicionales, incluyendo la AMPK, regulada por señal extracelular quinasa (ERK), el glucógeno sintasa quinasa-4 (GSK-4), y Ca2+ / calmodulina dependiente de la quinasa 1 (CAMK1), También fosforilar HSL para modular la actividad de la enzima. HSL tiene al menos cinco sitios potenciales de fosforilación, de los cuales S660 y S663 parecen ser particularmente importante para hidrolítica actividad. Fosforilación enzimática afecta la actividad enzimática resultante sólo moderadamente en un aproximado de 2 veces el aumento en la actividad hidrolítica. Para la activación completa, HSL debe tener acceso a LD, que, en el tejido adiposo, está mediada por perilipina-1. Además de fosforilar HSL, PKA también fosforila perilipin-1 en seis consenso serina residuos. El resultado de estos fosforilaciones es la unión de HSL a la región N-terminal de perilipina-1. Esta interacción proteína-proteína es el medio por el cual las ganancias HSL acceso a LD. El efecto neto, de la HSL-fosforilación y el transporte de enzimas a los mormones, junto con la activación ATGL por CGI-58, conduce a un incremento de más de 100 veces en la hidrólisis TG en los adipocitos.

Factores adicionales modular la activación de HSL y ATGL. Uno de ellos es receptor de interacción proteína-140 (RIP-140) que induce la lipólisis mediante la unión a perilipina-1, aumentando HSL translocación de LD, y ATGL activar a través de CGI-58 disociación de perilipin-1. En los tejidos adiposos no, tales como el músculo esquelético, HSL se activa por fosforilación en respuesta a la epinefrina (β-adrenérgicos mediada por la activación de la PKA) y la contracción muscular (la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico). Dado que los músculos esqueléticos carecen perilipina-1 todavía no ha sido determinó que los mecanismos alternativos de regular el acceso HSL a LD.

La insulina mediada por la desactivación de la lipólisis se asocia con transcripcional regulación a la baja de la expresión ATGL y HSL. Además, la insulina Resultados de señalización en la fosforilación y la activación de los diversos fosfodiesterasa (siglas en Inglés: PDE) isoformas de PKB / Akt que conducen a la hidrólisis catalizada por la PDE de AMPc que vez se traduce en reducción de la activación de la PKA. Estas acciones apague la lipólisis mediante la prevención de la fosforilación tanto HSL y perilipin-1, la activación y translocación de la HSL, y la activación de ATGL por CGI-58. Además de su acción periférica, la insulina también funciona dentro del simpático el sistema nervioso para inhibir la lipólisis en el WAT. El aumento de los niveles de insulina en el el cerebro inhibe la fosforilación de HSL y perilipin que se traduce en la reducción de las actividades de HSL y ATGL.

Monoacilglicerol lipasa: MGL

MGL se considera que es la enzima limitante de la ruptura de MG que son el resultado de las vías de la lipólisis, tanto extracelulares e intracelulares. La generación extracelular de la MG es el resultado de la acción de las células endoteliales lipoproteína lipasa (LPL) sobre las partículas de lipoproteínas asociada a TG. La hidrólisis intracelular de TG por ATGL y HSL, así como la hidrólisis de fosfolípidos intracelular por fosfolipasa C (PLC) y asociada a la membrana DG lipasa α y beta resultados en la generación de sustratos MGL.

El gen MGL se encuentra en el cromosoma 3q21.3 y se compone de 7 exones que codifica una proteína de 313 aminoácidos. MGL ha demostrado que localizar a los mormones, las membranas celulares, y el citosol. La enzima es expresó doquier con los más altos niveles de expresión en el tejido adiposo. acciones MGL homología con esterasas, lysophospholipases y haloperoxidasas. La enzima contiene un consenso GXSXG motivo dentro de una tríada catalítica que es típico de lipasas y esterasas.

MGL es críticamente importante para la degradación eficiente de MG ya que se ha mostrado en modelos de ratones que carecen de la lipólisis perjudica MGL y se asocia con el aumento de los niveles de Mg en el tejido adiposo adiposo y no tejidos por igual. MGL ha recibido particular atención en los últimos años debido al descubrimiento de que la enzima es responsable de la inactivación de 2-araquidonoilglicerol (2-AG) que es un monoglicérido cannabinoide endógeno.

Para obtener más información sobre las actividades de lipasas ATGL, HSL y otros que regulan los niveles de triglicéridos en los adipocitos visitar el tejido adiposo.

De forma contraria a la activación hormonal de la adenil-ciclasa y (subsecuentemente) de la lipasa sensible a hormona en los adipositos, la movilización de grasa del tejido adiposo se inhibe por varios estímulos. La inhibición mas significativa que se hace sobre la adenil-ciclasa esta a cargo de la insulina. Cuando un individuo esta en un estado de buena alimentación, la insulina liberada por el páncreas previene la movilización inapropiada de las reservas de grasa. Por el contrario, cualquier exceso de grasa y de carbohidratos es incorporada a la reserva de TG en el tejido adiposo.

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La Captación Celular de los Ácidos Grasos

Cuando los ácidos grasos son liberados de las tiendas de tejido adiposo que entran en el la circulación de los ácidos grasos libres (AGL) y se une a la albúmina para su transporte a los tejidos periféricos. Cuando los ácidos grasos de la albúmina complejos interactúan con la superficie celular de la disociación de los ácidos grasos de la albúmina representa el primer paso del proceso de la captación celular. Absorción de ácidos grasos por las células involucra proteínas de membrana con una alta afinidad por los ácidos grasos. Hay varios miembros de la familia de los ácidos grasos como receptor translocasa de ácidos grasos (FAT/CD36), plasma asociada a la membrana de ácidos grasos de la proteína de unión (FABPpm), y por lo menos seis proteínas ácido graso del transporte (FATPs). La grasa es también conocido como CD36, que es un miembro de la receptor scavenger clase (clase B receptores scavenger) de los receptores que se unen a los lípidos y las lipoproteínas LDL de la familia. El FATPs son una familia de al menos seis proteínas de transporte de ácidos grasos (FATP1-FATP6) que también son miembros de la familia portador de los transportadores de soluto por lo tanto, FATP1 es SLC27A1, FATP2 es SLC27A2, FATP3 es SLC27A3, FATP4 es SCL27A4, FATP5 es SLC27A5, y FATP6 es SCL27A6. El FATPs facilitar la adopción de Los ácidos grasos de cadena muy larga y de cadena larga (VLCFA y LCFA, siglas en Inglés). FATP2 también se conoce como de cadena muy larga de acil-CoA sintetasa (VLCS). FATP4 es el principal intestinal transportador de cadena larga de ácidos grasos. FATP5 también se conoce como cadena muy larga acil-CoA sintetasa, proteína relacionada con (VLACSR) o de cadena muy larga-acil-CoA homólogo sintetasa 2 (VLCSH2) y es capaz de activar 24 - 26 y carbono- VLCFAs. FATP6 también se conoce como homólogo de cadena muy larga de acil-CoA sintetasa 1 (VLCSH1) y exhibe una preferencia para el transporte de ácido palmítico y ácido linoleico, pero no el transporte de ácidos grasos de menos de 10 carbonos.

El resultado de la interacción de los ácidos grasos de la membrana plasmática receptores / proteínas de unión a un gradiente de concentración transmembrana. En el plasma la membrana de la pKa aparente de los ácidos grasos de los cambios de 4,5 en soluciones acuosas de alrededor de 7,6. Este cambio pKa es independiente de tipo de ácidos grasos. Como consecuencia, alrededor de la mitad de los ácidos grasos están presentes en la forma no ionizada. Este efecto medio ambiente local promueve una transferencia (flip-flop) sin carga de ácidos grasos de la hoja exterior a través de la bicapa de fosfolípidos. En la superficie citosólica de la membrana plasmática, los ácidos grasos puede asociarse con el citosol proteína de unión de ácidos grasos (FABPc) o con la caveolina-1. Caveolina-1 es un componente de caveolas (en latín pequeñas cuevas), que son especializadas "balsas lipídicas" presente en forma de frasco muescas en las membranas plasmáticas de los tipos de muchas células que realizan una serie de señales funciones al actuar como vehículos de transporte de lípidos para subcelular orgánulos. Con el fin de que los ácidos grasos que son por lo tanto asumido que será dirigida a las vías metabólicas diferentes (por ejemplo, la síntesis de la oxidación o triglicéridos) deben ser activados a acil-CoA. Los miembros de la proteína de transporte Lic. ácido (FATP) la familia se ha demostrado que poseen la acil-CoA sintetasa (ACS) la actividad. activación de ácidos grasos por FATPs se produce en el citosol AMP altamente conservadas de unión sitio de estas proteínas. El proceso total de la captación celular de ácidos grasos y utilización posterior intracelular representa un continuo de la disociación de la albúmina por interacción con las proteínas de transporte asociadas a la membrana, la unión a FABPc y la caveolina-1 en la membrana plasmática citosólica, la activación de la acil-CoA (en muchos casos a través de la acción FATP), seguido por el tráfico intracelular a través de FABPc y / o caveolas a los sitios de disposición metabólica

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Las Reacciones de β-Oxidación Mitocondrial

La oxidación de los ácidos grasos ocurre en las mitocondrias y peroxisomas (ver más abajo). Los ácidos grasos de entre 4–8 y 6–12 entre átomos de carbono de longitud, conocida como corta- y medianas cadenas de ácidos grasos (SCFAs y MCFAs, siglas en Inglés respectivamente), se oxidan exclusivamente en las mitocondrias. Largas cadenas de ácidos grasos (LCFAs: 10-16 carbonos) se oxidan tanto en el preferencia de las mitocondrias y los peroxisomas presentan con los peroxisomas para de 14 carbonos y ya LCFAs. Muy larga cadena de ácidos grasos (VLCFAs: C17–C26) son oxidados preferentemente en los peroxisomas

Los ácidos grasos deben primero ser activados en el citoplasma antes de ser oxidados en la mitocondria. La activación es catalizada por la acil-CoA ligasa grasa (también llamada acil-CoA sintasa o tiocinasa). El resultado neto de este proceso de activación es el consumo de 2 moles de ATP.

Ácido Graso + ATP + CoA ——> Acil-CoA + PPi + AMP

La oxidación de los ácidos grasos ocurre en la mitocondria. El transporte de la acil-CoA grasa a la mitocondria se logra vía un intermediario de acil-carnitina, el que es generado por acción de la carnitina aciltransferasa I, una enzima que reside en la membrana mitocondrial externa. La molécula de acil-carnitina es entonces transportada a la mitocondria en donde la carnitina aciltransferasa II cataliza la regeneración de la molécula de acil-CoA grasa.

Transporte de los ácidos grasos del citosol a la mitocondria

Transporte de ácidos grasos desde el citoplasma al espacio mitocondrial interno para su oxidación. Luego de su activación a CoA-grasa, la CoA es intercambiada por la carnitina por la carnitina palmitoiltransferasa I. La carnitina-grasa es entonces transportada al interior de la mitocondria en donde un intercambio reverso sucede por acción de la carnitina aciltransferasa II. Una vez en el interior de la mitocondrial la CoA-grasa es sustrato de la maquinaria de β-oxidación. FFA = free fatty acid: ácidos grasos libres

El proceso de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos se denomina β-oxidación, ya que se produce a través de la secuencia la supresión de unidades de 2 carbonos por oxidación en el β-carbono posición de la acil-CoA molécula. La oxidación de los ácidos grasos y lípidos en los peroxisomas (ver más abajo) también se produce a través de un proceso de β-oxidación. Cada ronda de β-oxidación de cuatro pasos que, en este orden, la oxidación, hidratación, oxidación, y el escote.

La etapa de oxidación mitocondrial por primera vez en β-oxidación consiste en una familia de dependientes de FAD-acil-CoA deshidrogenasa. Cada uno de estos deshidrogenasas tiene un rango de especificidad de sustrato determinado por la longitud de los ácidos grasos. De cadena corta acil-CoA deshidrogenasa (SCAD, también llamado butiril-CoA deshidrogenasa) prefiere las grasas de 4–6 carbonos de longitud, de cadena media de acil-CoA deshidrogenasa (MCAD) prefiere las grasas de 4–16 átomos de carbono en longitud con la máxima actividad de la acil-CoA C10, de cadena larga de acil-CoA deshidrogenasa (LCAD) prefiere las grasas de 6–16 átomos de carbono de longitud, con la máxima actividad de la acil-CoA C12.

Los tres pasos siguientes en el β-oxidación mitocondrial implican un paso de hidratación, otra etapa de oxidación, y, finalmente, una reacción hidrolítica que requiere CoA y comunicados de acetil-CoA y una acil-CoA dos átomos de carbono más corta que la inicial sustrato. La adición de agua es catalizada por una actividad hidratasa enoil-CoA, el segundo paso de oxidación es catalizada por un NAD-dependiente de cadena larga actividad de la deshidrogenasa hydroxacyl-CoA (3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa actividad), y finalmente la división en una acil-CoA y acetil-CoA una catalizada por una actividad tiolasa. Estas tres actividades se codifican en una enzima multifuncional llamado proteína mitocondrial trifuncional, MTP. MTP se compone de ocho de la proteína subunidades, cuatro α-subunidades codificadas por el gen HADHA y cuatro β-subunidades codificadas por el HADHB gen. Las α-subunidades contienen la hidratasa enoil-CoA de cadena larga y hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de actividades, mientras que las subunidades de β-poseen la 3-cetoacil-CoA tiolasa (β-cetotiolasa o simplemente tiolasa) la actividad.

Tejidos de los mamíferos en realidad expresan cinco actividades tiolasa diferentes, uno de los que es por supuesto la actividad mencionada tiolasa mitocondrial codificada por el gen HADHB. Hay un adicional de dos actividades tiolasa mitocondrial un de las cuales es la acetil-CoA C-aciltransferasa (codificada por el gen ACAA2), que también cataliza la etapa terminal de β-oxidación, y otro llamado acetoacetil-CoA tiolasa (codificada por el gen ACAT1) que participa en la síntesis de cuerpos cetónicos (ver más abajo) en el hígado. A citoplasmática acetoacetil-CoA tiolasa codificada por el ACAT2 gen está involucrado en la biosíntesis del colesterol. La quinto tiolasa, también llamado aceyl-CoA C-aciltransferasa, es implicados en peroxisomal β-oxidación y es codificada por el gen ACAA1 (ver más abajo).

Cada vuelta de β-oxidación produce un mol de NADH, un mol de FADH2 y un mol de acetil-CoA. Entonces el mol de acetil-CoA que es el producto de cada vuelta de β-oxidación entra en el ciclo del acido tricarboxílico (TCA), en donde es oxidado a CO2 con la generación concomitante de tres moles de NADH, un mol de FADH2 y un mol de ATP. El NADH y el FADH2 generados durante la oxidación de la grasa y la oxidación de la acetil-CoA en el ciclo del TCA entonces pueden entrar en la vía respiratoria para la producción de ATP.

Vía de la β-oxidación de ácidos grasos

vía de mitocondrial β-oxidación de ácidos grasos

La oxidación de los ácidos grasos produce más energía por átomo de carbono que la oxidación de los carbohidratos. El resultado neto de la oxidación de un mol de acido oleico (un acido graso de 18 carbonos) será 146 moles de ATP (se utilizan 2 moles de ATP durante la activación de los ácidos grasos), comparados con 114 moles de un numero equivalentes de átomos de carbono de la glucosa.

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Las Reacciones de β-Oxidación Peroxisomal

Además de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, los peroxisomas también juegan un papel importante en el metabolismo general de los ácidos grasos. Muy larga cadena de ácidos grasos (VLCFAs: C17–C26) son oxidados preferentemente en los peroxisomas con ácido cerótico (a grasos 26:0 ácido) que únicamente se oxida en este orgánulo. Los peroxisomas también se metabolizan di- y trihydroxycholestanoic ácidos (ácidos biliares a intermedios), largas cadenas de ácidos dicarboxílicos que se producido por ω-oxidación de ácidos monocarboxílicos de cadena larga, ácido pristánico través de la vía α-oxidación (ver más abajo), ciertos ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) tales como el ácido tetracosahexaenoic (24:6), que por la β-oxidación da los importantes ácidos grasos poliinsaturados ácido docosahexaenoico (ADH), y ciertas prostaglandinas y los leucotrienos.

Los procesos enzimáticos de β-oxidación peroxisomal son muy similares a los de β-oxidación mitocondrial con una diferencia importante. durante mitocondrial la oxidación de la primera etapa de oxidación, por varias catalzyed acil-CoA deshidrogenasa, resultados en el portador de electrones reducido FADH2, que luego entrega sus electrones directamente a la cadena de transporte de electrones para la síntesis de ATP. En el peroxisoma la etapa de oxidación primera es catalizada por la acil-CoA oxidasas que está acoplado a la reducción de O2 de peróxido de hidrógeno (H2O2). Por lo tanto, la reacción no se acopla a la energía producción, sino que produce una especie importante de oxígeno reactivo (ROS). Los peroxisomas contienen la enzima catalasa que degrada el peróxido de hidrógeno de vuelta a O2.

Los seres humanos tienen tres peroxisomal acil-CoA oxidasa, ACOX1, ACOX2 y ACOX3. ACOX1 humanos y roedores (también conocida como palmitoil-CoA oxidasa) es responsables de la oxidación de ácidos grasos de cadena recta mono y dicarboxílicos ácidos, muy largas cadenas de ácidos grasos, prostaglandinas, y xenobióticos. En los seres humanos, en contraste con los roedores, 2-metil ácidos grasos ramificados (principalmente pristanoic ácido) y los intermedios de los ácidos biliares y ácidos di- y tri-hydroxycoprostanic son desaturados en los peroxisomas por un único enzima ACOX2 (también llamado de cadena ramificada de acil-CoA oxidasa). la genoma humano contiene un gen ACOX3 pero la expresión del gen se detecta en tejido normal sólo en niveles extremadamente bajos. Roedores ACOX3 (también conocido como oxidasa pristanoyl-CoA) es la oxidasa responsable de la oxidación de 2-metil aminoácidos de cadena ramificada grasos en estos animales.

vía de peroxisomal β-oxidación de ácidos grasos

Vía de la β-oxidación peroxisomal. Los ácidos grasos son tomadas en el peroxisoma y esterificado CoA por el miembro portador de la familia de solutos proteínas ABCD1, ABCD2 o ABCD3. ABCD1 también se llama VLCFA-CoA sintetasa. DBP es D-bifuncional proteína. El peroxisomal tiolasa indica en la figura es ACAA1 (peroxisomal 3 oxoacyl-CoA tiolasa). Acetil-CoA generado por β-oxidación peroxisomal se transporta fuera de la peroxisoma después del cambio de la carnitina para el CoA. Estas unidades de acetil-CoA puede ser utilizado para la síntesis de ácidos grasos citosólicos o importados en la mitocondria para la oxidación en el ciclo de Krebs.

El paso de hidratación y la etapa de oxidación segundo peroxisomal β-oxidación es llevada a cabo por una enzima bifuncional única en lugar de dos enzimas separadas como es el caso de las mitocondrias. Hay dos enzimas bifuncionales distintos identificado como L-proteína bifuncional (LBP) y D-proteína bifuncional (DBP). LBP es específico para L-3-hidroxiacil-CoA y la DBP es específico para D-3-hidroxiacil-CoA. Estos bifuncional enzimas también se les conoce como proteínas multifuncionales 1 y 2 (MFP-1 y -2) o L - y D-peroxisomal enzimas bifuncionales (L-PBE y D-PBE). DBP es la enzima principal, si no exclusivo que participan en la oxidación de VLCFAs, ácido pristánico, y di-ácidos y trihydroxycholestanoic. El papel exacto de Dolor lumbar en la oxidación de los lípidos peroxisomal humana no es clara. Peroxisomas contienen humanos la tiolasa acetil-CoA C-aciltransferasa 1 (ACAA1) que cataliza la etapa terminal en la peroxisoaml β-oxidación vía.

El significado clínico de la actividad de la acil-CoA oxidasas de peroxisomal β-oxidación se relaciona con los procesos de oxidación de los tejidos específicos. en el páncreas β-células no pequeñas, en su caso, la catalasa expresados ​​de manera que oxidación peroxisomal de los resultados VLCFAs en una mayor liberación de ROS que pueden dañar la β-células que contribuyen a la deficiencia de insulina progresiva visto en la obesidad.

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Vías de Oxidación Alternativa

La mayoría de lípidos naturales contienen un numero par de átomos de carbono. Una proporción pequeña de lípidos derivados de plantas contienen un número impar de átomos de carbono y luego de completar la β-oxidación estos ácidos grasos producen unidades de actil-CoA mas un mol único de propionil-CoA. El propionil-CoA es convertido, en una vía dependiente de ATP, a succinil-CoA. La succinil-CoA puede entonces ingresar al ciclo del TCA para su posterior oxidación.

Conversión de propionil-CoA a succinyl-CoA

Conversión de propionil-CoA succinil-CoA

La oxidación de ácidos grasos insaturados es esencialmente el mismo proceso que para los ácidos grasos saturados, excepto cuando se encuentra un doble enlace. En tal caso, el enlace es isomerizado por una isomerasa especifica enoil- CoA y la oxidación continua. En el caso de linoleato, la presencia de la desaturación Δ12 resulta en la formación de un dienoil-CoA durante la oxidación. Esta molécula es el sustrato para una enzima de oxidación adicional, la 2,4-dienoil-CoA reductasa que requiere NADPH.

El ácido fitánico esta presente en los tejidos de rumiantes y en productos lácteos y es por tanto un componente importante de los ácidos grasos de dieta. Debido a que el ácido fitánico es metilado, no puede ser utilizado como un sustrato para la primera enzima de la vía de la β-oxidación (acil-CoA deshidrogenasa). Una enzima adicional de la mitocondria la α-hidroxilasa, añade un grupo hidroxilo al carbono-α del acido fitánico que entonces sirve como sustrato para el resto de enzimas oxidativas normales. A este proceso se lo llama β-oxidación.

Oxidación del phytanic ácido α-oxidación vía

Oxidación del phytanic ácido


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Regulación del Metabolismo de los Ácidos Grasos

Para entender la exquisitez de como la síntesis y degradación de las grasas se regula, uno debe considerar los requerimientos energéticos de el organismo como un todo. La sangre transporta TG en forma de quilomicrones y VLDL, ácidos grasos unidos a la albúmina, aminoácidos, lactato, cuerpos cetónicos y glucosa. El páncreas es el órganos más importante para sentir los estados energéticos y dietéticos del organismo mediante el monitoreo de las concentraciones de glucosa en la sangre. Las concentraciones bajas de glucosa estimulan la secreción de glucagón, mientras que, la glucosa alta en la sangre estimula la secreción de insulina.

El metabolismo de la grasa se regula por dos mecanismos distintos. Uno es una regulación a corto plazo, que puede ser por eventos como la disponibilidad de sustrato, efectores alostéricos y/o modificaciones de la enzima. El otro mecanismo, regulación a largo plazo se logra por alteraciones en la proporción de síntesis de la enzima y la duración en la célula.

La ACC es la enzima limitante (comprometida) en la síntesis de ácidos grasos. Esta enzima es activada por el citrato e inhibida por la palmitoil-CoA y por otros ácidos grasos de cadena larga. La actividad de la ACC también se afecta por fosforilación. Por ejemplo, el incremento de la actividad de la PKA estimulada por el glucagón resulta en la fosforilación de ciertos residuos de serina en la ACC lo que lleva a una disminución de la actividad de la enzima. Contrariamente, la insulina conduce a una fosforilación de la ACC independiente de la PKA en sitios distintos a los estimulados por el glucagón, lo que determina un incremento en la actividad de la enzima. Estas dos reacciones son ejemplos de regulación a corto plazo.

La insulina, un reflejo de un estado de buena alimentación, estimula la síntesis de ACC y FAS, mientras que el ayuno lleva a una disminución en la síntesis de estas enzimas. Los niveles de lipoproteína lipasa del tejido adiposo también se incrementan por acción de la insulina y disminuyen durante el ayuno. Sin embargo, los efectos de la insulina y del ayuno sobre la lipoproteína lipasa en el corazón son lo contrario de sus efectos en el tejido adiposo. Esta sensibilidad permite que el corazón absorba cualquier ácido graso disponible en la sangre para oxidarlo con el propósito de producir energética. El ayuno también lleva al aumento en los niveles de enzimas cardiacas para la oxidación de los ácidos grasos, y a la disminución de FAS y de enzimas relacionadas con la síntesis.

El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que es activada por la fosforilación dependiente de PKA; esta activación aumenta la liberación de ácidos grasos a la sangre. Esto a su vez lleva a la oxidación creciente de ácidos grasos en otros tejidos tales como músculo y hígado. En el hígado, el beneficio neto (debido a los niveles crecientes del acetil-CoA) es la producción de cuerpos de cetónicos (véase abajo). Esto ocurriría bajo condiciones en las cuales el almacenamiento de carbohidratos y los precursores gluconeogénicos disponibles en el hígado no son suficientes para permitir la producción creciente de glucosa. Los niveles crecientes de ácidos grasos que están disponibles en respuesta al glucagón o a la epinefrina son oxidados totalmente, porque la PKA también fosforila a la ACC; de tal modo que se inhibe la síntesis de ácidos grasos.

La insulina tiene el efecto opuesto al glucagón y a la epinefrina: aumenta la síntesis de triglicéridos (y del glicógeno). Uno de los muchos efectos de la insulina es bajar los niveles de cAMP, lo que lleva a la defosforilización creciente a través de la actividad creciente de fosfatasas de proteína tales como la PP-1. Con respecto a metabolismo del ácido graso, esto produce que la lipasa sensible hormona este desfosforilatada e inactiva. La insulina también estimula ciertos eventos de fosforilación. Esto ocurre con la activación de varias cinasas independientes de cAMP, una de las cuales fosforila y de tal modo estimula la actividad de la ACC.

El metabolismo de los lípidos también puede ser regulado por la inhibición mediada por la malonil-CoA de la carnitina aciltransferasa I. tal regulación sirve para prevenir que los ácidos grasos sintetizados de novo entren a la mitocondria para ser oxidados.

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La Glucosa-Ácidos Grasos Ciclo

El ciclo de los ácidos grasos de glucosa-describe las interrelaciones de la glucosa y oxidación de ácidos grasos como se define por el flujo de combustible y la selección de combustible en varios órganos. Este ciclo no es un ciclo metabólico, como puede ser definido por el TCA ciclo como un ejemplo, sino que define las interacciones dinámicas entre estos dos los principales grupos energéticos del sustrato. El ciclo de los ácidos grasos de la glucosa se ​​propuso por primera vez Felipe Randle y compañeros de trabajo en 1963 y es, por tanto, a veces se denomina el ciclo de Randle o hipótesis Randle. El ciclo describe cómo los nutrientes en el dieta puede afinar procesos metabólicos en la parte superior del control ejercido más gruesa por el péptido diferentes y las hormonas esteroides. El tema de fondo de la glucosa-ciclo de los ácidos grasos es que la utilización de un alimento (por ejemplo, glucosa) inhibe directamente el uso del otro (en este caso, los ácidos grasos), sin mediación hormonal. Las interrelaciones generales entre la glucosa y grasas utilización de ácido en el músculo esquelético y tejido adiposo, que constituye el glucosa-ciclo del ácido graso se diagrama en la siguiente figura.

La Glucosa-Ácidos Grasos Ciclo

El ciclo de los ácidos grasos de la glucosa. Representa las interacciones entre la captación de glucosa y el metabolismo y la consecuente inhibición de los ácidos grasos oxidación de los ácidos y los efectos de la oxidación de ácidos grasos en la inhibición de la utilización de glucosa. La regulación recíproca es el más frecuente en el esqueleto músculo y tejido adiposo. Cuando los niveles de glucosa son altos se tiene en las células a través del transportador GLUT4 y fosforilada por la hexocinasa. Las reacciones de la glucólisis en coche los átomos de carbono a piruvato en el que se oxidan a acetil-CoA. El destino de la acetil-CoA es la oxidación completa del ciclo de TCA o volver al citosol a través de citrato para la conversión de nuevo a acetil-CoA a través de ATP-citrato liasa (siglas en Inglés: ACLY) y luego en en malonil-CoA y posterior de cadena larga de ácidos grasos (siglas en Inglés: LCFA) síntesis. La síntesis de malonil-CoA es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y produjo una vez, inhiben la importación de grasos de cadena larga de acil-CoA (siglas en Inglés: LCFacyl-CoA) en la mitocondria a través de la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea efectivamente la oxidación de los ácidos grasos conduce a la síntesis triacilglicérido mayor (TAG). El equilibrio entre la síntesis de malonil-CoA y de vuelta a la ruptura acetil-CoA se determina por la regulación de la decarboxilasa del CAC y malonil-CoA (MCD). Mientras que hay capacidad suficiente para desviar carbonos glucosa TCA la oxidación del ciclo y síntesis de ácidos grasos no se limitará la acetil-CoA mediada por la inhibición del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHc). Por el otro En cambio, cuando los niveles de ácidos grasos son altas de que entre en la célula a través de uno de los varios grasos complejos transportador de ácido [translocasa de ácidos grasos (FAT) / CD36 se muestra ya que este transportador tiene una preferencia por LCFAs], y luego son transportados a la mitocondria para ser oxidados. El gran incremento en la oxidación de ácidos grasos Posteriormente, inhibe la utilización de la glucosa. Este es el resultado de aumento de la producción de citrato citosólico de la acetil-CoA y la inhibición de la fosfofructoquinasa-1 (PFK1). El aumento de la acetil-CoA derivadas de la grasa la oxidación, a su vez nuevos obstáculos para la utilización de glucosa a través de la activación de la PDH quinasas (PDKs) que fosforila e inhibe la PDHc. Aunque no se muestra, PDKs también se activan por el aumento de NADH mitocondrial / NAD+ ratios de respuesta a un aumento de ácidos grasos β-oxidación. En condiciones en la oxidación de grasas se favorece el CAC se inhibe y MCD se activará asegurar que los LCFA que entrar en la célula será capaz de ser transportado en el mitocondrias. MPC1 / MPC2 es la membrana interna mitocondrial piruvato portador responsable de la absorción mitocondrial de piruvato. SLC25A1 es la membrana interna mitocondrial transportador de citrato.

¿Cómo la dinámica de la glucosa-ciclo de los ácidos grasos desarrollarse según diferentes condiciones fisiológicas y el cambio de las piscinas de combustible sustrato? En el estado de ayuno es imperativo que la glucosa se ​​salvó para que el cerebro puede tener suficiente el acceso a este combustible vital. En estas condiciones, las señales hormonales del páncreas, en forma de glucagón, estimular la lipólisis del tejido adiposo liberando los ácidos grasos libres (AGL) de la sangre para su uso como combustible por otros periféricos tejidos. Cuando los ácidos grasos libres liberados entrar en el hígado se oxida y también sirven como sustratos para la cetogénesis. La oxidación de los ácidos grasos inhibe la glucosa oxidación como se indica en la figura anterior. Además de los ahorradores de la glucosa para el cerebro, la oxidación de ácidos grasos también conserva el piruvato y el lactato que se importante gluconeogénesis sustratos. la efectos de los ácidos grasos en la utilización de la glucosa también se puede observar en el pozo alimentados estado después de una comida rica en grasas y en los períodos de ejercicio.

Como se indica en la figura anterior, la inhibición de la utilización de glucosa por oxidación de ácidos grasos es mediada por efectos a corto plazo en varios pasos de glucólisis general que incluyen la captación de glucosa, la fosforilación de la glucosa y la la oxidación del piruvato. Durante la oxidación de ácidos grasos de la acetil-CoA resultante activa alostéricamente PDKs que fosforilar e inhibir la PDHc. PDKs se también activadas por el aumento de los niveles de NADH que será el resultado de un aumento de oxidación de ácidos grasos. Así, dos productos del resultado de la oxidación de grasas en la inhibición de la PDHc. Además, el exceso de acetil-CoA es transportado al citosol o como el citrato (como se diagrama) o como acetil-carnitina. Mitocondrial acetil-carnitina se forman por la acción de la carnitina acetiltransferasa (CAT). Acetil-carnitina se transporta fuera de la mitocondria de la vía de la acción de carnitina-acilcarnitina translocasa (CACT). Una vez en el citosol acetil-carnitina se convierte en acetil-CoA a través de la acción del CAT citosólica. En el citosol, citrato actúa como un inhibidor alostérico de PFK1 lo que limita la entrada de la glucosa en la glucólisis. El aumento de la glucosa-6-fosfato que se deriva de la inhibición de la PFK1 conduce a la inhibición feed-back de la hexoquinasa, que a su vez limita la absorción de glucosa a través de GLUT4. Mecanismos adicionales de metabolismo de los ácidos grasos que conducen a la interferencia en la absorción y utilización de glucosa son el resultado de receptor de la insulina deteriorada señalización. Estos últimos procesos son analiza en detalle en la función de la insulina.

Mecanismos por los cuales la utilización de glucosa inhibe la oxidación de los ácidos grasos tejido específico, debido principalmente a las diferencias en Km de la glucoquinasa hepática y el músculo esquelético y tejido adiposo la hexoquinasa. Además, hepática CPT-1 es aproximadamente 100 veces menos sensible a la inhibición por malonil-CoA que son los músculo esquelético y las isoformas cardíacas. Cuando la glucosa se ​​oxida en la glucólisis la piruvato resultante entra en la mitocondria a través del cotransportador piruvato. El aumento de piruvato mitocondrial inhibe la PDKs lo que permite una rápida descarboxilación del piruvato por la entrada PDHc garantizar el mantenimiento de la glucosa en el flujo glicolítico. Algunos de los acetil-CoA derivados de la oxidación del piruvato se desvíen del ciclo TCA como el citrato y transportado al citosol por el transportador de ácido tricarboxílico (TCAT). El citrato es convertido en acetil-CoA y oxaloacetato por la ATP-citrato liasa (siglas en Inglés: ACLY) y ahora puede servir como sustrato para la ACC. La resultante malonil-CoA inhibe la CPT-1 por lo tanto, la restricción la captación mitocondrial y la oxidación del acil-CoA. La inhibición de los ácidos grasos oxidación de los ácidos en el hígado redirige LCFAs en triglicéridos (TG). a largo plazo efectos del exceso de glucosa se ​​reflejan en la esteatosis hepática resultante de la desvío de las grasas en las etiquetas en lugar de ser oxidada.

Además de ser regulados por los intermediarios de la glucosa y la oxidación de las grasas, varias enzimas en estas dos vías están regulados a nivel de modificación post-traduccional y / o la expresión génica. La mayoría de estos reguladores esquemas han sido cubiertos en las secciones anteriores.

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Significado Clínico de los Ácidos Grasos

La mayoría de problemas clínicos relacionados con el metabolismo de los ácidos grasos están asociados con procesos de oxidación. Estos desordenes entran dentro de cuatro grupos principales:

1. Deficiencias en la carnitina: Las deficiencias en carnitina llevan a una inhabilidad de transportar ácidos grasos a las mitocondrias para su oxidación. Esto puede ocurrir en los recién nacidos y particularmente en niños prematuros. Las deficiencias de carnitina también se encuentran en pacientes que experimentan hemodiálisis o que exhiben aciduria orgánica. Las deficiencias de la carnitina pueden manifestar sintomatología sistémica o se pueden limitar solamente a los músculos. Los síntomas pueden variar de calambres ocasionales del músculo a debilidad severa o aún a la muerte. El tratamiento es la administración oral de carnitina.

2. Carnitina palmitoiltransferasa deficiencias: Las deficiencias en la CPT-I son relativamente raros y afectan principalmente el hígado y conducir a la oxidación reducción de los ácidos grasos y la cetogénesis. Los más comunes los síntomas asociados con la deficiencia de CPT-I es la hipoglucemia hipocetósica. Hay también una elevación en los niveles de carnitina. Los resultados de la participación en el hígado hepatomegalia y en los resultados de los músculos en la debilidad. CPT-II deficiencias pueden ser clasificar en tres formas principales. La forma adulta afecta principalmente al esqueleto los músculos y se llama la forma miopática adultos. Esta forma de la enfermedad causa dolor muscular y fatiga y mioglobinuria ejercicio siguiente. La severa multisistémica infantil manifiesta la forma en los primeros 6–24 meses de vida con la mayoría de los recién nacidos afectados demostrar una participación importante antes de un año. La principal síntoma de esta forma de deficiencia de CPT-II es la hipoglucemia hipocetósica. Los síntomas progresan a hepatomegalia grave y miocardiopatía. Muchas veces la muerte de deficiencia de CPT-II puede ser mal diagnosticada como la muerte súbita del lactante síndrome de Down, los pequeños Estados insulares. La forma más rara de la deficiencia de CPT-II es conocido como el forma letal neonatal. Los síntomas de esta forma aparecen en cuestión de horas a 4 días después nacimiento e incluyen insuficiencia respiratoria, hepatomegalia, convulsiones, hipoglucemia, y cardiomegalia. La cardiomegalia dará lugar a arritmias mortales. Carnitina aciltransferasas también puede ser inhibida por las sulfonilureas como la tolbutamida y gliburida.

3. Deficiencias en Acil-CoA deshidrogenasas: Un grupo de enfermedades heredadas que deterioran la β-oxidación resultan de deficiencias en las acil-CoA deshidrogenasas. Las enzimas afectadas pueden pertenecer a una de las tres categorías:

acil-CoA deshidrogenasas de cadena larga (LCAD)

acil-CoA deshidrogenasas de cadena mediana (MCAD)

acil-CoA deshidrogenasas de cadena corta (SCAD)

La deficiencia de MCAD es la forma más común de deficiencia de las acil-CoA deshidrogenasas. En los primeros años de vida esta deficiencia llegará a ser evidente después de un período de ayuno prolongado. Los síntomas incluyen vomito, letargo y con frecuentemente coma. La excreción excesiva urinaria de ácidos dicarboxílicos de cadena media así como de sus ésteres de glicina y carnitina es diagnóstico de esta condición. En el caso de esta deficiencia enzimática, tomar cuidado para evitar el ayuno prolongado es suficiente para prevenir problemas clínicos.

4. Enfermedad de Refsum: La enfermedad de Refsum es un desorden raro heredado en el cual los pacientes carecen de la enzima α-oxidasa mitocondrial. Por consiguiente, los pacientes acumulan granes cantidades de ácido fitánico en sus tejidos y suero. Esto lleva a síntomas severos, incluyendo ataxia cerebelar, retinitis pigmentosa, sordera por afección del nervio y la neuropatía periférica. Como se esperaría, la restricción de los productos lácteos y la carne de rumiantes de la dieta pueden mejorar los síntomas de esta enfermedad.

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Cetogénesis

Durante las altas tasas de oxidación de ácidos grasos, principalmente en el hígado, una gran cantidad de acetil-CoA se generan. Estas exceden la capacidad del ciclo de Krebs, y uno de los resultados es la síntesis de cuerpos cetónicos. La síntesis de los cuerpos cetónicos (cetogénesis) se produce en la mitocondria permitiendo que este proceso de estar íntimamente unido a la tasa de ácidos grasos hepáticos la oxidación. Por el contrario, la utilización de las cetonas (ketolysis) se produce en el citosol. Los cuerpos cetónicos son el acetoacetato, β-hidroxibutirato, y la acetona.

La formación de acetoacetil-CoA se produce por condensación de dos moles de acetil-CoA. Esta reacción es esencialmente una inversión de la tiolasa (HADHB o ACAA2) reacción catalizada de β-oxidación, pero es en realidad catalizada por la enzima mitocondrial acetoacetil-CoA tiolasa (codificada por el gen ACAT1). Acetoacetil-CoA y un adicional acetil-CoA se convierte en β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) por mitocondrial HMG-CoA sintetasa (codificada por el gen HMGCS2), una enzima que se encuentra en las grandes sólo las cantidades en el hígado. La HMG-CoA en las mitocondrias es convertida a acetoacetato por acción de la HMG-CoA liasa. El acetoacetato puede experimentar una descarboxilación espontánea a acetona, o puede ser convierta enzimáticamente a β-hidroxibutirato por acción de la β-hidroxibutirato deshidrogenasa. Los cuerpos cetónicos se difunden libremente fuera de la mitocondria y en los hepatocitos y entrar en la circulación, donde pueden ser absorbidos por los tejidos hepáticos no como el cerebro, corazón y músculo esquelético.

Síntesis de los cuerpos cetónicos

Síntesis de cetonas

Cuando el nivel de glicógeno en el hígado es alto la producción de β-hidroxibutirato aumenta. Cuando la utilización de carbohidratos es baja o deficiente, el nivel de oxaloacetato también será bajo, dando por resultado un flujo reducido durante el ciclo del TCA. Esto a su vez lleva a la liberación creciente de cuerpos cetónicos del hígado para que puedan ser utilizados como combustible por otros tejidos. En los estadios tempranos del ayuno, cuando los últimos remanentes de la grasa se oxidan, el corazón y el músculo esquelético consumirá sobre todo cuerpos cetónicos para preservar la glucosa para uso del cerebro. El acetoacetato y el β-hidroxibutirato, particularmente, también sirven como substratos importantes para la biosíntesis de lípidos cerebrales neonatales.

Los cuerpos cetónicos son utilizados por los tejidos extrahepáticos por medio de la conversión del β-hidroxibutirato a acetoacetato y de acetoacetato a acetoacetil-CoA. El primer paso consiste en la reversión de el β-hidroxibutirato deshidrogenasa reacción, y el segundo se refiere a la acción (abajo) de la succinil-CoA :3-oxoácido-CoA transferasa (SCOT), también llamada 3-oxoácido-CoA transferasa 1 (OXCT1). La ultima enzima está presente en todos los tejidos excepto en el hígado. Importantemente, su ausencia permite que el hígado produzca cuerpos cetónicos pero que no los utilice. Esto asegura que los tejidos extrahepáticos tengan acceso a los cuerpos cetónicos como fuente de energía durante el ayuno y el hambre prolongados.

La utilización de los cuerpos cetónicos

Utilización de los cuerpos cetónicos

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Regulación de la Cetogénesis

El destino de los productos del metabolismo de los ácidos grasos esta determinado por el estado fisiológico de un individuo. La cetogénesis ocurre sobre todo en el hígado y puede afectarse por varios factores:

1. Control en la liberación de ácidos grasos de tejido adiposo afecta directamente el nivel de la cetogénesis en el hígado. Esto es, por supuesto, a nivel de sustrato regulación. La liberación de ácidos grasos del tejido adiposo es controlado a través de la actividad de la lipasa sensible a hormonas (HSL). cuando la glucosa los niveles de caída, páncreas aumenta la secreción de glucagón resulta en fosforilación de la HSL tejido adiposo, lo que resulta en hepáticas cetogénesis debido al aumento de sustrato (ácidos grasos libres) la entrega de tejido adiposo los tejidos. Por el contrario, la insulina, dado a conocer en el estado bien alimentados, inhibe cetogénesis a través de la desfosforilación activación e inactivación de tejido adiposo tejidos HSL.

2. Una vez que las grasas entra al hígado, que tienen distintas dos destino. Ellos pueden ser activados a acil-CoA y oxidados, o esterificado glicerol en la producción de triglicéridos. Si el hígado tiene suficiente suministros de glicerol-3-fosfato, la mayoría de las grasas se convertirá en el la producción de triglicéridos.

3. El acetil-CoA generado por la oxidación de las grasas puede ser completamente oxidado en el ciclo de Krebs o puede ser desviado hacia los lípidos biosíntesis. Si la demanda de ATP hepática es alto el destino de la acetil-CoA es probable que sea posterior oxidación de CO2. Esto es especialmente cierto en condiciones de estimulación hepática por el glucagón que se traduce en aumento de la gluconeogénesis y la energía para este proceso es derivado principalmente de la oxidación de los ácidos grasos suministrados desde adiposo los tejidos.

4. Además, el glucagón resulta en la fosforilación y la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), la enzima limitante de la de novo de ácidos grasos síntesis. Por el contrario, en las condiciones de la liberación de insulina, insuficiencia hepática ACC se activa y el el exceso de acetil-CoA se convierte en malonil-CoA y ácidos grasos libres. El aumento de la malonil-CoA resultados en la inhibición del transporte de ácidos grasos en el mitocondrias que resulta de la oxidación de grasa reducida y disminución de la producción de un exceso de acetil-CoA.

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Importancia Clínica de la Cetogénesis

La producción de cuerpos cetónicos ocurre en una proporción relativamente reducida durante la alimentación normal y bajo condiciones fisiológicas normales. Las respuestas fisiológicas normales a la escasez de carbohidratos hacen que el hígado aumente la producción de cuerpos cetónicos a partir de la acetil-CoA generada por la oxidación de los ácidos grasos. Esto permite al corazón y al músculo esquelético utilizar principalmente cuerpos cetónicos como fuente de energía, de tal modo que se preserva la limitada cantidad de glucosa para uso del cerebro.

La alteración más significativa del nivel de cetosis, llevando a manifestaciones clínicas profundas, ocurre en la diabetes mellitus insulino-dependiente no tratada. Este estado patológico, la Cetoacidosis diabética (DKA) resulta de una reducida disponibilidad de glucosa (debido a una disminución significativa de la insulina en la circulación) y de un aumento concomitante en la oxidación de los ácidos grasos (debido a un aumento concomitante de glucagón en la circulación). La producción creciente de acetil-CoA lleva a la producción de cuerpos cetónicos que excede la capacidad de los tejidos periféricos de oxidarlos. Los cuerpos cetónicos son ácidos relativamente fuertes (pKa alrededor de 3.5), y su aumento baja el pH de la sangre. Esta acidificación de la sangre es peligrosa principalmente porque deteriora la capacidad de la hemoglobina de unirse al oxígeno.

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Última modificación: 22 de abril de 2015