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Introducción a los Eicosanoides

Los eicosanoides compuesto de las prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX). El PG y TX colectivamente identificados como los prostanoides. La nomenclatura de los prostanoides incluye una serie de subíndices que se refiere a los el número de enlaces carbono-carbono doble que existen en la molécula. El la mayoría de las prostaglandinas biológicamente activos y tromboxanos se refiere como serie 2 moléculas, debido a la presencia de dos enlaces dobles. El leucotrienos predominantes son la serie 4 moléculas debido a la presencia de cuatro dobles enlaces. Hay, sin embargo, importante serie 1 prostaglandinas y tromboxanos como se describe a continuación.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Las prostaglandinas son originalmente demostrado ser sintetizado en la glándula de la próstata, tromboxanos de las plaquetas (trombocitos) y los leucotrienos de los leucocitos, por lo tanto, la derivación de sus nombres. El lipoxinas son anti-inflamatorios eicosanoides sintetizados a través de "lipoxygenase interactions" (de ahí la derivación del nombre). Lipoxinas son potente anti-inflamatorios derivados de eicosanoides y su síntesis se puede aumentar en respuesta a la ingestión de de aspirina (véase la página Derivados de Lípidos Moduladores Inflamatorios para obtener más detalles sobre las funciones de lipoxina). Una clase adicional de compuestos anti-inflamatorios de los lípidos, cuya síntesis se puede también se ha disparado por la aspirina, son los resolvinas (Rv) y la protectins (PD) y estos también se discuten en la página Aspirina.

Estructuras Representativas de Eicosanoides Clínicamente Relevantes

Estructura de PGE2

PGE2

Estructura de TXA2

TXA2

Estructura de LTA4

LTA4

Estructura de LXA4

LXA4

Estructura de LXB4

LXB4

Los eicosanoides producen un amplio rango de efectos biológicos en las respuestas inflamatorias (predominantemente en las articulaciones, piel, y ojos), duración e intensidad del dolor y fiebre, y en la función reproductora (incluyendo la inducción de la labor de parto). También cumplen con funciones importantes inhibiendo la secreción acida del estómago, regulando la presión sanguínea a través de la vasoconstricción y vasodilatación, e inhibiendo o activando la agregación plaquetaria y la trombosis.

Los eicosanoides principales de gran importancia biológica para los seres humanos son un grupo de moléculas de derivados de la C20 de ácidos grasos, el ácido araquidónico. Adicionales eicosanoides biológicamente importantes se derivan de ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA) que se produce en la vía que conduce a la reacción del ácido araquidónico a partir del ácido linoleico (ver figura abajo). Eicosanoides menores son derivados a partir del ácido eicosapentaenoico, que es a su vez derivados de la α-linolénico u obtenidos en la dieta. La principal fuente de ácido araquidónico, es a través de su lanzamiento en tiendas de celulares. Dentro de la célula, que reside fundamentalmente en la C–2 posición de los fosfolípidos de membrana y se libera de allí, sobre la activación de la PLA2 (ver Metabolismo de Fosfolípidos página).

El precursor inmediato de araquidonato la dieta es el ácido linoleico. El ácido linoleico es convertido en ácido araquidónico a través de los pasos descritos en la siguiente figura. La actividad de la Δ6-desaturasa es lento y puede ser aún más comprometida debido a la deficiencias nutricionales, así como durante condiciones inflamatorias. Por lo tanto, la capacidad máxima para la síntesis de ácido araquidónico se produce con ingerido ácido γ-linolénico (GLA) el producto de la Δ6-desaturasa. GLA se convierte en ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA) y luego a araquidónico ácido. Al igual que el Δ6-desaturasa, la actividad de la Δ5-desaturasa está limitando en la síntesis de ácido araquidónico y su actividad también se ve influenciada por la dieta y la los factores ambientales. Debido a la limitada actividad de la Δ5-desaturasa la mayoría de la DGLA formado a partir de GLA se inserta en los fosfolípidos de membrana en la misma C-2 posición como para el ácido araquidónico.

Las principales fuentes dietéticas de GLA son el aceite de borraja, onagra aceite de la semilla, el aceite de la semilla de cáñamo, y el negro aceite de la semilla de grosella. Las dietas que contienen las fuentes de GLA se han demostrado tener beneficios cardiovasculares similares a las distintas dietas ricas en omega-3 los ácidos grasos poliinsaturados, como se encuentra en los peces de agua fría.

Reacciones de síntesis de ácido araquidónico

Síntesis de ácido araquidónico

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El Metabolismo de los Eicosanoides

Todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos sintetizan eicosanoides. Todos los eicosanoides funcionan localmente en el sitio de síntesis, por receptores asociados a proteínas-G que activan vías intracelulares que lleva a un incremento en los niveles de cAMP.

Dos vías importantes están involucradas en la biosíntesis de los eicosanoides. Las prostaglandinas y los tromboxanos se sintetizan por la vía cíclica, los leucotrienos por la vía lineal.

La vía cíclica se inicia por la acción de la sintasa de prostaglandinas G/H, PGS (también llamada sintasa de prostaglandinas endoperoxidasa). Esta enzima tiene dos actividades, ciclooxigenasa (COX) y peroxidada. Existen dos formas de COX. La COX-1 (PGS-1) se expresa constitutivamente en la mucosa gástrica, riñones, plaquetas, y células endoteliales vasculares. La COX-2 (PGS-2) es una enzima inducible y se expresa en los macrófagos y monocitos en respuesta a la inflamación. Los estímulos más importantes para la inducción de COX-2 en monocitos y macrófagos es el factor activador de plaquetas, PAF y la interleucina-1, IL-1. Tanto la COX-1 como la COX-2 catalizan el paso 2 de conversión del ácido araquidónico a PGG2 y luego a PGH2.


Síntesis de las prostaglandinas

Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Las prostaglandinas se identifican como PG y los tromboxanos como TX. La prostaglandina PGI2 se llama también prostaciclina. El sufijo 2 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes. Coloque el cursor sobre los intermediarios para ver la estructura.


La vía lineal se inicia por acción de la lipooxigenasa de las que existen tres forma, 5-LOX, 12 LOX y 15LOX. Es la enzima, 5-lipooxigenasa que da lugar a los leucotrienos. Los leucotrienos son sintetizados por diferentes tipos de células que incluyen los leucocitos (de ahí la derivación del nombre de estos compuestos), mastocitos, pulmones, bazo, cerebro y corazón.


Síntesis de las leucotrienos

Síntesis de las leucotrienos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminoácidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes. Coloque el cursor sobre los intermediarios para ver la estructura.


Las lipoxinas se sintetizan por la acción concertada de la 15LOX (actuando sobre el ácido Araquidónico en las células epiteliales, como en la vía aérea) seguido de la 5LOX en los leucocitos y seguido luego de la acción de la 12 LOX en las plaquetas. Los detalles de las funciones de las lipoxinas se encuentran en la página deDerivados de Lípidos Moduladores Inflamatorios.

Síntesis de las lipoxinas

Síntesis de lipoxinas a partir del ácido araquidónico. Existen tres vías para la síntesis de lipoxinas. La vía "clásica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos seguida de la acción 12-LOX en las plaquetas. La acción de la 15-LOX en células epiteliales (como en la vía aérea) seguida de la acción de la 5-LOX en los leucocitos es la segunda vía de síntesis más importante de las lipoxinas. La acción de la aspirina sobre la COX-2 (vea la página de Derivados de Lípidos Moduladores Inflamatorios para más detalles) en células epiteliales o endoteliales así como también en monolitos resulta en la producción eventual de 15 epi-lipoxinas (también llamadas lipoxinas disparadas por la aspirina, ATLs).

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Eicosanoides y las Respuestas Inflamatorias

Cada uno de los eicosanoides función a través de interacciones con los receptores de superficie celular que son miembros del G-proteína del receptor acoplado (GPCR) familia. Existen al menos 9 caracteriza los receptores de prostaglandinas. Que unen a los receptores prostaglandina D familia de los lípidos se llaman receptores PGD y los que obligar a la familia E prostaglandinas PGE se llaman receptores. El PGD son receptores junto a la producción de cAMP y la activación de PKA. El GPE receptores joven a la activación de PLCγ y como consecuencia la producción de DAG y IP3 fosfolípidos de membrana. El receptor para la prostaciclina (PGI2) se llama el PC y los receptores de las parejas a la producción de cAMP. Hay 2 que unen a los receptores LTB4 llama BLT1 y BLT2. El peptidoleucotrienos (cisteinil leucotrienos) se unen a receptores llamados CysLT1 y CysLT2. El tromboxano receptor es, junto a la activación de PLCγ.

Como se indica en el cuadro siguiente, las principales acciones de la serie-2 prostaglandinas y tromboxanos (predominantemente PGE2 y TXA2) son pro-inflamatorias, como son la serie-4 leucotrienos (predominantemente LTB4). Por lo tanto, tiene sentido que los fármacos que reducen la producción de estos compuestos sería beneficioso para reducir la inflamación y el correspondiente vascular patologías. Una clase de fármacos ampliamente utilizados, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como el ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona y todos actúan sobre la actividad de la ciclooxigenasa, inhibiendo la COX-1 y COX-2. La aspirina es único entre la clase de los AINE en que sus acciones sobre el alivio de la el dolor (analgésico) y como una droga anti-inflamatoria, así como un centro de protección no solamente debido a su capacidad para inhibir la actividad COX (véase la página de Derivados de Lípidos Moduladores Inflamatorios para más detalles).

Las investigaciones realizadas durante los últimos 10–15 años ha demostrado la fisiológica beneficios (es decir anti-inflamatoria) de las vías alternativas de poliinsaturados metabolismo de los ácidos grasos. Gran parte de este tema se trata en la página de Derivados de Lípidos Moduladores Inflamatorios. Ya que descritos anteriormente para la síntesis de araquidonato, gran parte de la ADGL derivados a partir del ácido linoleico se ingiere o GLA se desvía hacia los fosfolípidos de membrana por a la ineficiencia de la Δ5-desaturasa que cataliza la conversión de la DGLA a ácido araquidónico. Incorporación de DGLA compite en los fosfolípidos de membrana con la incorporación de araquidonato a fin de que las dietas enriquecidas en consecuencia GLA en una alteración en la relación de la membrana araquidonato a ADGL. La liberación de la membrana se produce ADGL a través de la acción de PLA2 así como para la liberación de araquidonato. Una vez ADGL que se libera competirá con araquidonato para Coxs y LOXs. El productos de la acción en ADGL COX-1 son series de prostaglandinas (PGE1) y tromboxanos (TXA1). Estos eicosanoides son estructuralmente similares a la serie-2 eicosanoides, excepto, por supuesto, tienen un único doble enlace. Aunque de estructura similar, la serie-1 eicosanoides tienen muy diferentes acciones biológicas. PGE1 y TXA1 son anti-inflamatorios, que inducen la vasodilatación, y que inhiben la agregación plaquetaria. Cuando ADGL es un sustrato para la 15-LOX el producto es 15-ácido hydroxyeicosatrienoic (15-HETrE). 15-HETrE es un potente inhibidor de la 5-LOX, que es la enzima responsable de la conversión de de ácido araquidónico a LTB4. LTB4 es una molécula inflamatoria potente a través de su la acción de los neutrófilos, por lo tanto, DGLA sirve para inhibir la inflamación a través de la ruta del eicosanoide lineales también.

Debido a la acción vasodilatadora de PGE1 se utiliza como farmacéuticamente alprostadil para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE). Las aplicaciones ED de PGE1 se venden como MUSE® y Caverject®. MUSE es un supositorio uretral y Caverject es una versión inyectable. Alprostadil es también se utiliza en la clínica para el tratamiento de recién nacidos con cardiopatía congénita dependiente del conducto - enfermedad. La administración de alprostadil en estos niños mantiene una patente conducto arterioso hasta que la cirugía puede realizarse para corregir el subyacente del corazón defecto. Conducto arterioso es una estructura normal del corazón del feto que permite evitar la circulación de la sangre a los pulmones ya que el feto no uso de sus pulmones en el útero. La persistencia del conducto arterioso derivación del flujo sanguíneo de la la arteria pulmonar izquierda a la aorta. Poco después del nacimiento del conducto se cierra debido a la los altos niveles de oxígeno del recién nacido se expone a al nacer. Sin embargo, en los recién nacidos con ciertos defectos congénitos del corazón, el mantenimiento de un ductus arterioso es clínicamente significativo.

Debido a la inhibición de la COX-1 la actividad en el intestino se asocia con úlceras inducidas por AINE, las compañías farmacéuticas han desarrollado medicamentos dirigidos exclusivamente contra la COX-2 inducible actividad [por ejemplo, Celebrex® (celecoxib), Prexige® (lumiracoxib) y el recientemente retirado Vioxx® (rofecoxib) y Bextra® (valdecoxib)]. A diferencia de los efectos de la aspirina sobre la acción y la síntesis de las actividades de la COX-2, esta última clase de la droga no induce la síntesis de anti-inflamatorios lípidos. De hecho, los beneficios cardíacos de dosis bajas de aspirina se niegan cuando se toman junto con inhibidores COX-2 específicos, como Celebrex.

Otra clase de medicamentos antiinflamatorios como ibuprofeno, los medicamentos corticosteroides, actúan para inhibir PLA2, lo cual inhibe la liberación de araquidonato de los fosfolípidos de membrana y la síntesis posterior de los eicosanoides.

Eicosanoide Principales sitios de Síntesis Principales Acciones Biológicas
LXA4 las plaquetas, células endoteliales, células epiteliales de la mucosa y otros leucocitos a través de inteactions con PMN reducir los PMN y la infiltración de eosinófilos a los sitios de inflamación, estimular la nonphlogistic (no-reclutamiento de los monocitos inflamatoria inducidas), estimular los macrófagos fagocitosis de los PMN apoptosis, bloque IL-8 (quimioquinas) expresión, bloquear el TNF-α liberación y acciones, estimular la acción de TGF-β
LXB4 las plaquetas, células endoteliales, células epiteliales de la mucosa y otros leucocitos a través de inteactions con PMN mismo que para LXA4
PGD2 mastocitos, eosinófilos, cerebro induce respuestas inflamatorias principalmente por eosinófilos y basófilos reclutamiento, induce broncoconstricción, involucrado en la alopecia androgenética, los inhibidores de PGD2 en estudio para tratar la calvicie de patrón masculino
PGE1   induce la vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria
PGE2 riñones, bazo, corazón Incrementa la vasodilatación y la producción de cAMP, incrementa los efectos de la bradicinina e histamina, inducción de la contracción uterina y de la agregación plaquetaria, mantiene abierto el conducto arterioso en el feto, disminuye la proliferación de células T y la migración de linfocitos de IL-1α e IL-2
PGF riñones, bazo, corazón Incrementa la vasoconstricción, broncoconstricción y la contracción del músculo liso
PGH2   Precursor de tromboxano A2 y B2, inductor de agregación plaquetaria y vasoconstricción
PGI2 corazón, células endoteliales vasculares Inhibe la agregación de plaquetas y leucocitos, disminuye la proliferación de células T y la migración de linfocitos y la secreción de IL-1a e IL-2; induce vasodilatación y producción de cAMP
TXA1   induce la vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria
TXA2 plaquetas Induce agregación plaquetaria, vasoconstricción, proliferación de linfocitos y broncoconstricción
TXB2 plaquetas Induce vasoconstricción
LTB4 monocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales Induce quimiotaxis de leucocitos y su agregación, incrementa la permeabilidad vascular, proliferación de células T y la secreción de IFN-γ, IL-1 e IL-2
LTC4 monocitos, macrófagos alveolares, basófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales Es componente de la SRS-A*, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstricción y secreción de IFN-γ
LTD4 macrófagos y monocitos alveolares, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales Componente predominante de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstricción y secreción de IFN-γ
LTE4 mastocitos y basófilos Componente de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura y broncoconstricción

*SRSA (siglas en Inglés) = sustancia de reacción lenta de anafilaxis

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Michael W King PhD | © 1996–2016 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 5 de abril de 2015