Los Lípidos Bioactivos y Lípidos Receptores de Detección



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Introducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hasta hace poco grasas fueron considerados meras fuentes de energía y como componentes de las membranas biológicas. Sin embargo, la investigación en los últimos 10–15 años ha demostrado una gran amplia gama de actividades biológicas asociadas con ácidos grasos y derivados de ácidos grasos, así como otros compuestos de lípidos. Lípidos bioactivos abarcan toda la gama de entidades estructurales simples de ácidos grasos saturados a moléculas complejas tales como los derivados de varios ácidos grasos omega-3 y omega-6 ácidos grasos y los derivados de la esfingosina. Todos los lípidos bioactivos ejercen sus efectos a través de unión a receptores específicos, muchos de los cuales han sido recientemente caracterizada. Lípidos bioactivos jugar papel importante en la homeostasis de la energía, la proliferación celular, la homeostasis metabólica, inflamatoria y la regulación de procesos. El alcance de esta página no es para discutir en detalle todas las actividades más conocidas de todo el conocidos los compuestos bioactivos de lípidos, sino para poner de relieve algunas de las moléculas más importantes en lo que respecta a la enfermedad y el potencial terapéutico.

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Ácidos Grasos Bioactivos y sus Receptores

Varios nuevos proteína G-receptores acoplados (siglas en Inglés: GPCRs) han sido identificados en los últimos años años utilizando una variedad de pantallas o como resultado de la secuenciación completa del genoma humano que, con posterioridad a su caracterización, se muestran todos de atar y ser activados por ácidos grasos libres y / o moléculas de lípidos. En la búsqueda de la novela galanina subtipos de receptores de un grupo de tres genes codificados en tándem intronless se identificaron en el cromosoma 19q13.1 aguas abajo del gen CD22. Estos GPCRs tres fueron nombrados como GPR40 (este último también identificado como receptor de ácidos grasos libres 1, FFAR1), GPR41 (FFAR3), y GPR43 (FFAR2). Con posterioridad a su aislamiento y caracterización de GPR40 se demostró que se unen y ser activado por medio y larga cadena de ácidos grasos libres, mientras que, GPR41 y la GPR43 se muestra para ser activado por cadena corta de ácidos grasos libres.

GPR84 se identificó como un huérfano GPCR en una pantalla de forma diferente genes expresados en los granulocitos. GPR119 y GPR120 se identificaron como resultado de la secuenciación del genoma humano proyecto y se mostró a ser miembros de la clase A de la familia (rodopsina-like) de la GPCRs. La clase B del receptor scavenger identificado como CD36 también está involucrado en el transporte de ácidos grasos a través del plasma membrana y se conoce también como translocasa ácido graso (siglas en Inglés: FAT).

Adicional GPCRs han sido identificados y se muestra para ser activado por intermediarios metabólicos pero no se discutirán en detalle aquí. Estos incluyen GPR81 que es activado por lactato; GPR91 que es activado por succinato; GPR99 activado por 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato); GPR35 (indicado en primer lugar para ser activado por el ácido quinurénico, un intermedio en triptófano catabolismo que tiene actividad de los neurotransmisores como un anti-excitotóxica y anticonvulsivantes) es muy probable que el receptor para el 2-acilo ácido lisofosfatídico; GPR109A (también llamado HM74A) activado por la niacina y los cuerpos cetónicos, y GPR131 (también ) GPBAR1 y también llamado TGR5 y BG37: conocido como acoplados a proteínas G del receptor de ácido biliar 1 activado por ácidos biliares.

GPR40: GPR40 se expresa abundantemente en las células β pancreáticas y se encuentra también en el intestino en las células neuroendocrinas. Los ligandos preferidos de GPR40 son de medianas a largas cadenas de ácidos grasos saturados (C12–C16), así como ácidos grasos insaturados (C18–C22). GPR40 se acopla a una Gq proteína que activa PLCγ a ligando la unión al receptor. La activación de GPR40 en las células β pancreáticas resultados en el aumento de citosólica de Ca2+ a través de IP3 mediada por la liberación de la sala de emergencias. El aumento citosólica de Ca2+ puede despolarizar la β-celular que conduce a una afluencia de más de Ca2+ conduce a aumento de la secreción de insulina. Este es un mecanismo importante por el que los ácidos grasos mejorar glucosa estimulada por la secreción de insulina (SEIG; siglas en Inglés: GSIS).

Un agonista sintético llamado GPR40 TAK-875 (desarrollado por Takeda Pharmaceuticals, Ltd.) es en la actualidad en la Fase III de ensayos clínicos como un medicamento antidiabético potencialmente útil activo por vía oral demostrando poco o ningún riesgo de hipoglucemia. Los pacientes en los ensayos de fase II de TAK-875 mostraron reducciones significativas en la HbA1c en comparación con placebo, mientras que la hipoglucemia fue similar para el grupo tratado con placebo de control.

GPR41 y GPR43: GPR41 y GPR43 se activan por cadena corta de ácidos grasos (AGCC; siglas en Inglés: SCFA) tales como el ácido propiónico, ácido butírico, y ácido pentanoico. Ambos de estos receptores se expresan en niveles más altos en el tejido adiposo y las células inmunes, pero también se encuentran expresados en las células neuroendocrinas del intestino. La activación de GPR41 y GPR43 está involucrado en la adipogénesis y la producción de leptina por adiposo tejido. En el intestino, GPR41 y GPR43 están involucrados en las respuestas a AGCC derivados del metabolismo de la microbiota intestinal de los hidratos de carbono complejos.

GPR41 intestinal juega un papel fundamental en la homeostasis de la energía y, así como el control de los comportamientos de alimentación a través de la liberación de activado de las hormonas intestinales tales como PYY. Los experimentos con ratones han demostrado que los animales colonizaron en un recipiente estéril medio ambiente (es decir, libre de la microbiota intestinal) son resistentes a la dieta alta en grasas inducida obesidad. Sin embargo, cuando los intestinos de los ratones estériles están colonizados con sacarolíticas bacterias procedentes de ratones estériles se convertirán en obesos, incluso en un dieta de la comida del laboratorio estándar. Sin embargo, en los ratones estériles GPR41 knock-out este efecto la colonización de bacterias sacarolíticas se realiza la ablación. Además, la normal aumento de la secreción de PYY sobre la colonización bacteriana es también significnatly reducido en GPR41 ratones knock-out.

GPR84: GPR4 se muestra originalmente para ser activado por lipopolisacárido (LPS) lo que sugiere que a medio-cadena de ácidos grasos libres podrían ser la regulación inflamatoria respuestas a través de la interacción con GPR84. Posteriormente se demostró que GPR84 es un receptor para cadena media ácidos grasos libres, tales como ácido cáprico (C10:0), ácido undecanoico (C11:0), y ácido láurico (C12:0). GPR84 se acopla a un toxina pertussis sensible Gi/o tipo G-proteína. GPR84 es altamente expresada en leucocitos y cuando el receptor es activado en el monocito linaje hay una amplificación de la LPS-estimulado la producción de IL-12. en macrófagos que están influenciados por las condiciones inflamatorias hay una aumento del nivel de expresión de GPR84 en estas células.

GPR119: El receptor de ácido graso de Detección, GPR119, es un Gs G-proteína del receptor acoplado. GPR119 se expresa en los niveles más altos en el páncreas y el feto hígado con expresión también se ve en el tracto gastrointestinal, específicamente el íleon y el colon. GPR119 es un miembro de la clase Una familia (rodopsina-tipo) de los GPCRs. GPR119 se une larga cadena de ácidos grasos incluyendo oleoiletanolamida (OEA), lisofosfatidilcolina (siglas en Inglés: LPC), amidas diversos lípidos y ácido retinoico. El papel de GPR119 en la homeostasis metabólica se describe con más detalle más adelante en el sección sobre los derivados que se centra en la OEA.

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GPR120: La Obesidad y la Diabetes

GPR120 se activa específicamente por cadena larga no esterificados ácidos grasos (AGNE; siglas en Inglés: NEFA) en particular en el intestinos por α-linolénico (ALA) un ácido graso poliinsaturado omega-3 (AGPI; sigls en Inglés: PUFA). La activación de GPR120 en los intestinos resulta en aumento de la secreción de GLP-1 a partir de células L enteroendocrinas. Esto da como resultado debido a la activación mediada por el receptor de la señalización intracelular quinasas ERK y de PI3K.

GPR120 es altamente expresado en el tejido adiposo, y proinflamatorios macrófagos. El alto nivel de expresión de la madurez en el GPR120 adipocitos y macrófagos es indicativo del hecho de que es probable GPR120 jugar un papel importante en las funciones biológicas de estos tipos de células. en Por el contrario, la expresión insignificante de GPR120 se ve en el músculo, las células β pancreáticas, y hepatocitos. Aunque no se expresa en niveles apreciables en la expresión de hepatocitos GPR120 es altamente inducible en hígado residentes como los macrófagos-células conocidas como células de Kupffer. GPR120 pueden ser activado con un agonista sintético (GW9508), así como AGPI omega-3. GPR120 se expresa también en las células L del intestino enteroendocrinas. Estos son el tipos de células que expresan la hormona peptídica incretina el GLP-1. El trabajo previo sobre GPR120 se centró en la capacidad potencial de este receptor para estimular células L secreción de GLP-1.

De cadena corta de ácidos grasos son conocidos por ser proinflamatorio e insaturados los ácidos grasos son generalmente neutro. En contraste, los AGPI omega-3, DHA y EPA, ejercen potentes efectos anti-inflamatorios a través GPR120. Se ha encontrado que GPR120 funciones como un ácido graso omega-3 receptor / sensor en macrófagos proinflamatorios y maduro adipocitos. Por la señalización a través GPR120, DHA y EPA, mediar potente efectos anti-inflamatorios para inhibir el receptor tipo Toll (siglas en Inglés: TLR) y el tumor El factor de necrosis-α (TNF-α) inflamatoria las vías de señalización. Los TLR son una clase de no-catalíticamente activo receptores transmembrana que están involucrados en las respuestas de mediación de la innata sistema inmune. Su nombre se deriva del hecho de que tienen la secuencia similitudes con el gen de la línea se encuentra en Drosophila.

Se sabe que la inflamación crónica del tejido es un mecanismo importante que resulta en el desarrollo de resistencia a la insulina. Por lo tanto, las acciones antiinflamatorias de ácidos grasos omega-3 AGPI puede ejercer potentes sensibilizan a la insulina efectos. Recientemente se ha demostrado en modelos de ratones obesos que la in vivo anti-inflamatorio y sensibilizadores a la insulina efectos de omega-3 AGPI son dependientes de la expresión de GPR120. Dado que es altamente expresado GPR120 en los macrófagos pro-inflamatorias y funciona como un AGPI omega-3 del receptor, este receptor es fundamental en la mediación de los efectos anti-inflamatorios de la omega-3 AGPI clase de lípidos.

papel de la interacción GPR120-DHA en la inflamación y la acción de la insulina

Representación esquemática de los eventos de señalización iniciada en respuesta a DHA unirse a GPR120 en los macrófagos y los adipocitos. Los detalles de las señales representadas se discuten a continuación.

El mecanismo de GPR120 mediada anti-inflamatorio implica la inhibición de factor de crecimiento transformante β-quinasa activada 1 (TAK1) a través de un β-arrestina-2 dependiente efecto. Beta-arrestinas son una clase de proteína que sirven como andamio o adaptador de proteínas para un amplio gama de GPCR, así como varios otros grupos de receptores subtipos. Después de la unión del ligando, β-arrestinas puede asociarse con los dominios citoplasmáticos de GPCR y la pareja de receptores específicos de aguas abajo vías de señalización, así como mediar la endocitosis del receptor.

La estimulación de GPR120 por DHA ha demostrado que inhibe tanto las cascadas proinflamatorias el TNF-α y TLR2/3/4. Activación de las quinasas, el inhibidor del factor nuclear kappa-B subunidad beta quinasa (IKKβ) y c-Jun N-terminal quinasa (JNK), es común a TLR y la señalización de TNF-α. El factor nuclear kappa B (NFκB) es uno de los factores de transcripción más importantes la regulación de la expresión de genes proinflamatorios. Dado que la activación de GPR120 por los resultados de DHA en la inhibición tanto de la TLR y TNF-α en cascada indica que el lugar geométrico de GPR120 inhibición está en o proximal a la IKKβ y quinasas JNK. TAK1 activación estimula tanto la IKKβ/NFκB y JNK/AP1 vías, así como la TLR y el TNF-α vías de señalización convergen en este paso. La estimulación de GPR120 se ha demostrado que inhibe específicamente la fosforilación y TAK1 activación, proporcionando un mecanismo común para la inhibición tanto de TLR y TNF-α señalización. La activación de GPR120 por los resultados de DHA en la asociación de la receptor con β-arrestin2. DHA estimulación resultados en el reclutamiento de β-arrestin2 a la membrana plasmática donde co-localiza con GPR120. Después de asociación entre GPR120 y β-arrestin2 el complejo se internaliza y el complejo se colocalized en el compartimento citoplásmico. TAB1 es el activador proteínas para TAK1 y siguiendo el DHA-estimulado internalización del complejo GPR120/β-arrestin2, β-arrestin2 se asocia con TAB1 (TAK1 unión a proteínas). La interacción de β-arrestin2 bloquea la capacidad de TAB1 asociar con TAK1, inhibiendo así TAK1 activación y aguas abajo de señalización a la IKKβ/NFκB y JNK/AP1 sistema. Los efectos anti-inflamatorias mediadas por GPR120 dependen por completo de β-arrestin2. Sin embargo, no todo el efectos biológicos de DHA ejercidas por la activación de GPR120 confiar en β-arrestin2 asociación con el receptor.

GPR120 se expresa en los adipocitos maduros, pero no preadipocitos. DHA estimulación de GPR120 en las células precursoras de adipocitos en la culturaresulta en aumento de GLUT4 translocación a la superficie celular con el consiguiente aumento en el transporte de la glucosaen las células. Los efectos de DHA en la captación de glucosa mediada a través de GPR120 la estimulación en los adipocitos resulta ser independiente de la β-arrestin2. La efectos de DHA en la captación de glucosa en adipocitos en cultivo son aditivos a los de una concentración submaximally estimulante de la insulina. Aunque es posible proponemos que la sensibilización a la insulina efectos de ácidos grasos omega-3 AGPI en los adipocitos contribuye a las acciones de insulina generales sensibilizantes de estos ácidos grasos, musculares cuentas de captación de glucosa para la gran mayoríade la insulina estimuló la utilización de glucosa, pero GPR120 no se expresa en el músculo. En además, los experimentos con las células musculares en la cultura demuestran que el DHA no estimulala captación de glucosa. Sin embargo, ya crónica, una inflamación de bajo grado de tejidos es un importantela causa de la obesidad relacionada con la resistencia a la insulina, los efectos antiinflamatorios de la estimulación GPR120 más probable es que se acopla a la insulina acciones de sensibilización in vivo. Al comparar los efectos de los omega-3 AGPI de tipo salvaje y GPR120 knock-out (KO) los ratonesdemuestra el vínculo entre la inflamación y sensibilidad a la insulina. Cuando se alimenta una dieta normal, magras GPR120 ratones KO son intolerantes a la glucosa, hiperinsulinemia y han disminuido el músculo esquelético y el hígado sensibilidad a la insulina. Estos ratones KO GPR120 también tienen un 2 a 5 veces más alto nivel de expresión de varios genes proinflamatorios. La alimentación de una dieta alta en grasas tanto el KO GPR120 y los ratones de tipo salvaje resultará en la obesidad y resistencia a la insulina. De importancia es el hecho de que cuando estos ratones son suplementado con ácidos grasos omega-3 AGPI (tales como DHA) del tipo salvaje, pero no el GPR120 ratones KO, muestran una dramática aumentar la sensibilidad a la insulina. Además, los ácidos grasos omega-3 suplementos de AGPI resulta en una disminución de los marcadores de la inflamación del tejido adiposo, así como efectos anti-inflamatorios en macrófagos sólo en los ratones de tipo salvaje. El in vivo acciones anti-inflamatorias de ácidos grasos omega-3 AGPI son consistentes con los efectos sensibilizadores a la insulina de estos lípidos y dependen totalmente de la presencia de GPR120.

Efectos en los lípidos del perfil de ácidos grasos omega-3 AGPI son también directamente relacionada con activación de GPR120. En los ratones KO de tipo salvaje y GPR120 alimentados con una dieta alta en grasas no es un aumento de triglicéridos totales, diglicérido, de cadena corta de ácidos grasos, monoinsaturados ácidos grasos y ácidos grasos omega-6 ácidos grasos en la sangre. Todo estos cambios en los lípidos se mejoran con el tratamiento de ácidos grasos omega-3 ácidos grasos poliinsaturados de tipo salvaje, pero no GPR120 ratones KO. Resultados como estos, obtenidos en animales de experimentación, son en consonancia con la opinión de que la inversión de la esteatosis / sin alcohol enfermedad del hígado graso (siglas en Inglés: NAFLD) por los omega-3 AGPI es el tratamiento mediada, en parte, por la activación de GPR120.

Los resultados de los estudios en animales sobre las funciones de los ácidos grasos omega-3 AGPI en perfiles inflamación, sensibilización a la insulina, y lípidos mediada a través activación de GPR120 indica que este GPCR es un punto de control de importancia crítica en la integración de sensibilización anti-inflamatorio y la insulina respuestas, que pueden resultar útiles en el futuro desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de la la Diabetes.

Detección genómica reciente en niños y adultos obesos identificado dos polimorfismos en el gen GPR120. Un polimorfismo resulta en la sustitución de His (H) para Arg (R) en el aminoácido 270 (identificado como la variante R270H), mientras que los otros resultados en sustitución de Cys (C) para Arg (R) en el aminoácido 67 (identificada como la variante R67C). La variante R270H está fuertemente asociada con la obesidad y la resistencia a la insulina. Este descubrimiento, en sujetos humanos, se adapta bien con los resultados previamente caracterizados en GPR120 ratones KO como se describió anteriormente. Bioquímicamente, la mutación R270H en GPR120 es importante, ya que funciona como una mutación dominante-negativa. Esto significa que, incluso en presencia de un copia normal del gen GPR120 (individuos heterocigotos) la mutación R270H se manifestará una inhibición casi completa de la señalización GPR120 normales.

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Derivados de Ácidos Grasos: OEA

Oleoiletanolamida (OEA) es un miembro de la familia etanolamida de ácidos grasos que incluye palmitoiletanolamida (PEA) y araquidoniletanolamida (anandamida). La anandamida se identifed como un ligando endógeno de los receptores cannabinoides. OEA es producida por células de la mucosa en el delgado proximal intestino de ácido oleico la dieta. Síntesis de la OEA se produce en la demanda dentro de la membrana de la célula por dos reacciones concertadas. La primera reacción implica la transferencia de un residuo de ácido graso de la sn-1 posición de una fosfatidilcolina (siglas en Inglés: PC) a la amina libre de fosfatidiletanolamina (siglas en Inglés: PE). Esta transferencia se cataliza un N-acetiltransferasa (NAT) que se Ca2+ y cAMP-regulado. Los productos de esta reacción son conocidos como N-acil-fosfatidiletanolaminas (siglas en Inglés: NAPES). El segundo paso en la síntesis implica la escisión de la nuca para producir el correspondiente etanolamida de ácido graso. Esta última reacción es catalizada por la NAPE específico fosfolipasa D (siglas en Inglés: PLD). El PLD NAPE-específica es no guardan relación con los demás miembros de la familia peledeísta de hidrolasas de lípidos. OEA vez sintetizados se elimina por hidrólisis en ácido oleico y etanolamina. Dos enzimas son conocidos por ser responsable de la OEA hidrólisis. Uno es conocido como amida de ácido graso hidrolasa (siglas en Inglés: FAAH) y el otro es-PEA prefiriendo amidasa ácido (siglas en Inglés: PAA). FAAH está presente en las membranas de la mayoría de los tejidos de mamíferos con altos niveles observados en el cerebro y el hígado.

estructura de oleoiletanolamida, OEA

Structure of oleoylethanolamide, OEA

OEA ha sido demostrado para activar el graso ácido-detección GRCP identificado como GPR119 (véase más arriba), así como el selectivo no cerrada catión canal TRPV1 (receptor transitorio potencial vaniloide 1), y para interactuar con FAT/CD36 intestinal para su absorción en el intestino. TRPV1 también se conoce como el receptor de la capsaicina. La evidencia sugiere que OEA puede ser el endógeno ligando para GPR119, sin embargo, su interacción con FAT/CD36 se requiere para el respuesta saciedad provocada por este lípido bioactivo.

OEA es el ligando más potente y probablemente representa el ligando endógeno para GPR119. La demostración de que OEA es el ligando endógeno más activo para GPR119 es de particular interés ya que el trabajo previo ha demostrado que la OEA, cuando se administra a animales de laboratorio, provoca una reducción significativa en los alimentos ingesta y la ganancia de peso corporal. Estos efectos de la OEA son el resultado de la la activación del receptor nuclear de PPAR resultando en una mayor expresión de de ácidos grasos translocasa y la modificación del comportamiento alimentario y la actividad motora. la efectos son específicos a la activación de PPAR ya que los datos han demostrado que OEA hace no obligar a PPAR, ni el socio heterodímero obligado de los PPAR, el retinoide X receptor (RXR).

Con respecto a los efectos anoréxicos de etanolamidas de ácidos grasos, OEA es bastante específico. Esto se demuestra por el uso de cerrar análogos estructurales de OEA que no tienen efectos sobre los comportamientos de alimentación. PEA y la anandamida también que no provocan la inhibición de la alimentación. En el comportamiento de alimentación hecho de anandamida aumento debido a la activación de la vía del receptor cannabinoide. Alimentación reducida en respuesta OEA que se debe únicamente a un mayor estado de saciedad y no a la tensión mayor, ansiedad o malestar general aversión condicionada al sabor. Cuando se administra OEA a roedores antes el período de oscuridad cuando prefieren para comer, hay un marcado incremento en la alimentación latencia (retraso en el inicio de la alimentación) y una disminución en la frecuencia de las comidas. Sin embargo, no hay un efecto de OEA sobre el tamaño de la comida de los animales consumen. de importancia es el hecho de que los agonistas PPARα ejercer efectos muy similares sobre comportamientos de alimentación.

Desde OEA se produce en el intestino sus medios de cambios que afectan en la alimentación el comportamiento implican la participación de la vagal aferente sensorial (al cerebro) las fibras que convergen en el núcleo del tracto solitario (NTS) en el tronco cerebral. Para obtener más información sobre los circuitos neuronales que funcionan entre el intestino y el cerebro ve las interacciones del cerebro intestinal página. En los animales en los que el nervio vago ha sido corte OEA no logra reducir las conductas de alimentación. Otra prueba de la función del nervio vago en la actividad de OEA se demuestra por el hecho de que la administración periférica de los resultados en OEA reducción en la alimentación, mientras que, intracerebroventricular (ICV) de inyección no tiene un efecto. Además de reducir el comportamiento de alimentación, la administración resulta OEA en la reducción del peso corporal en los animales delgados y obesos. Los efectos de la OEA sobre el aumento de peso es probable que debido a los aumentos en el gasto energético ya que el compuesto rápidamente aumentar la velocidad de lipólisis.

Además, la activación de GPR119 en el páncreas se correlaciona con una mayor glucosa estimulada por la secreción de insulina (siglas en Inglés: GSIS) y la activación del receptor en intestino resulta en aumento de la secreción de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP. Estas observaciones indican que GPR119 activación está asociada con un mecanismo de doble de reducir la glucosa en la sangre: actuar directamente a través de las células β pancreáticas para promover la GSIS y en el intestino a través de la estimulación de la incretinas GLP1 y GIP ambos que aumentan la liberación de insulina por el páncreas en respuesta a la ingesta de alimentos. En la actualidad hay varios agonistas de moléculas pequeñas de GPR119 en los ensayos clínicos siendo probado por su eficacia en el tratamiento de la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 así como por su eficacia en el tratamiento de la obesidad.

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La Grasa y el Transporte Scavenger Receptors

Cuando los ácidos grasos son liberados de las tiendas de tejido adiposo que entran en el circulación como los ácidos grasos libres (AGL) y se une a la albúmina para su transporte a los tejidos periféricos. Cuando los grasos albúmina ácido complejos interactúan con las superficies celulares de la disociación del ácido graso de albúmina representa el primer paso del proceso de la captación celular. La captación de ácidos grasos por las células implica proteínas de la membrana con una alta afinidad para los ácidos grasos. Hay varios miembros de la familia del receptor de ácido graso translocasa incluyendo los ácidos grasos (FAT/CD36), la la membrana plasmática asociada al ácido graso de la proteína de unión (FABPpm), y al menos seis proteínas de ácido grasos de transporte (FATPs). FAT es también conocido como CD36 que es un miembro del receptor scavenger clase (clase B receptores scavenger) de los receptores que se unen a los lípidos y las lipoproteínas LDL de la familia. Los FATPs son una familia de al menos seis proteínas de transporte de ácidos grasos (FATP1–FATP6) que también son miembros de la familia de transportadores de solutos de los transportadores por lo tanto, FATP1 es SLC27A1, FATP2 es SLC27A2, FATP3 es SLC27A3, FATP4 es SCL27A4, FATP5 es SLC27A5, y FATP6 es SCL27A6. Los FATP facilitar la adopción de Los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) y de cadena larga (AGCL; siglas en Inglés: VLCFA y LCFA, respectivamente). FATP2 también se conoce como de cadena muy larga de acil-CoA sintetasa (siglas en Inglés: VLCS). FATP4 es el principal intestinal transportador de cadena larga de ácidos grasos. FATP5 también se conoce como de cadena muy larga acil-CoA sintetasa relacionados con la proteína (siglas en Inglés: VLACSR) o de cadena muy larga de acil-CoA sintetasa homólogo 2 (siglas en Inglés: VLCSH2) y es capaz de activar 24- y 26-carbono VLCFA. FATP6 también se conoce como de cadena muy larga homólogo sintetasa acil-CoA 1 (siglas en Inglés: VLCSH1) y exhibe una preferencia para el transporte de ácido palmítico y ácido linoleico pero no transporta los ácidos grasos de menos de 10 átomos de carbono de longitud.

El resultado de la interacción de ácidos grasos con la membrana plasmática receptores y proteínas de unión es un gradiente de concentración transmembrana. En el plasma membrana del pKa aparente del ácido graso se desplaza desde alrededor de 4,5 en soluciones acuosas a aproximadamente 7,6. Este cambio pKa es independiente de tipo de ácido graso. Como consecuencia, aproximadamente la mitad de los ácidos grasos están presentes en la forma no ionizada. Este efecto medio ambiente local promueve una transferencia (flip-flop) sin carga de ácidos grasos de la cara externa a través de la bicapa de fosfolípidos. En la superficie citosólica de la membrana plasmática, los ácidos grasos se puede asociar con la citosólica ácidos grasos proteína de unión (siglas en Inglés: FABPc) o con la caveolina-1. Caveolina-1 es un componente de caveolae (del latín pequeñas cuevas) que son especializados "balsas lipídos" presente en forma de matraz muescas en las membranas plasmáticas de tipos de células que llevan a cabo muchos un número de señalización funciones de servir como vehículos de reparto de lípidos para subcelular orgánulos. Con el fin de que los ácidos grasos que son tomadas por lo tanto para ser dirigido a las vías metabólicas diferentes (por ejemplo, la síntesis de la oxidación o triglicéridos) deben ser activados a acil-CoA. Los miembros de la proteína de transporte de ácido graso (siglas en Inglés: FATP) familia han demostrado poseer acil-CoA sintetasa (ACS) actividad. Activación de ácidos grasos por FATP se produce en el altamente conservadas citosólica AMP-unión sitio de estas proteínas. El proceso global de la captación celular de ácidos grasos y la utilización intracelular posterior representa una continuidad de la disociación de la albúmina por interacción con las proteínas de transporte asociadas a la membrana, la unión a FABPc y la caveolina-1 en la membrana plasmática citosólica, activación de la acil-CoA (en muchos casos a través de la acción FATP) seguido por el tráfico intracelular a través de FABPc y / o caveolae a los sitios de disposición metabólica.

Translocasa de ácidos grasos (FAT, también llamada CD36). CD36 también es reconocida como una miembro de la familia de la clase B del receptor scavenger de los receptores de unión de lípidos. la oleylethanolamide lípidos mediador (OEA, ver arriba) se ha demostrado que requieren la interacción con FAT/CD36 en el intestino para provocar una activación de Sensaciones hipotalámicas PPAR y la posterior de saciedad. Aunque puede ser GPR119 el receptor de la OEA en el cuerpo, la evidencia indica claramente que intestinal FAT/CD36 se requiere para la OEA inducida saciedad.

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Lisofosfolípidos

Lisofosfolípidos (siglas en Inglés: LP) son componentes menores de lípidos en comparación con la mayor fosfolípidos de membrana como la fosfatidilcolina (siglas en Inglés: PC), fosfatidiletanolamina (siglas en Inglés: PE), y la esfingomielina. Los discos se presumía originalmente para ser metabólica sencilla intermediarios en la de novo biosíntesis de fosfolípidos. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que los LP exhibieron las propiedades biológicas parecidas a las de factores de crecimiento extracelulares o moléculas de señalización. la LP biológicamente más importantes son el ácido lisofosfatídico (siglas en Inglés: LPA), lisofosfatidilcolina (siglas en Inglés: LPC), la esfingosina 1-fosfato (siglas en Inglés: S1P; más información abajo), y sphingosylphosphorylcholine (SPC). Cada una de estas funciones a través de LP la interacción con receptores específicos acoplados a proteína G (siglas en Inglés: GPCR) dando lugar a efectos autocrinos o paracrinos. El receptor LP identificó por primera vez fue llamado LPA1, ya que unido LPA. La GPCR mostrado por primera vez de obligar a S1P fue llamada S1P1.

En la actualidad hay quince que se caracterizan receptores LP. Debido a que varios de los receptores LP fueron identificados de forma independiente en ensayos no relacionados, hay son diferentes nombres para algunos miembros de esta familia de receptores. en particular, existe un grupo de genes que se identificaron originalmente como GPCR y llamó a los genes de diferenciación endotelial (grupos de debate electrónico) que fueron encontrados más tarde a ser el mismo que varios de los receptores de LP. Así LPA1 es también conocido como EDG-2, LPA2 como EDG-4, y LPA3 como EDG-7. S1P1 es también conocido como EDG-1, S1P2 como EDG-5, S1P3 como EDG-3, S1P4 como EDG-6, y S1P5 como EDG-8.

LPA, a pesar de ser sencillo en su estructura, ejerce una gran variedad de celular respuestas en muchos tipos de células diferentes. LPA se conoce para aumentar las plaquetas agregación, contracción del músculo liso, la proliferación y migración celular, neurite retracción, y la secreción de citocinas y quimiocinas. Estos efectos de la LPA son el resultado de la unión a GPCR específica. Hay por lo menos seis caracterizado receptores LPA que, además de a LPA1–LPA3 se ha indicado anteriormente, incluye LPA4, LPA5, y LPA6. Como se indicó anteriormente LPA1–LPA3 son miembros de la EDG familia, mientras que la LPA4–LPA6 son miembros de la familia de GPCR P2Y que son conoce como los receptores purinérgicos. Los receptores purinérgicos fueron los primeros caracterizado como una familia de GPCR que fueron activados por adenina y unión nucleótidos uridina. LPA también se ha demostrado que interactúan con intracelularmente PPARγ.

LPA Receptor Nombre alternativo Gene símbolo Proteínas G Comentarios
LPA1 EDG2 LPAR1 Gi/o, Gq, G12/13 expresada en una amplia variedad de tejidos
LPA2 EDG4 LPAR2 Gi/o, Gq, G12/13 más altos niveles de expresión en los testículos y en leucocitos, también en la próstata, el bazo, el timo y páncreas
LPA3 EDG7 LPAR3 Gi/o, Gq máxima expresión en los testículos, el páncreas, la próstata y el corazón
LPA4 P2Y9, GPR23 LPAR4 Gs, Gi/o, Gq, G12/13 baja expresión en varios tejidos, alta expresión sólo en el ovario
LPA5 GPR92 LPAR5 Gi/o, Gq más patrón de restricción de la expresión de que LPAR otros, el más alto nivel visto en el bazo
LPA6 P2Y5 LPAR6 G12/13 expresada en una amplia variedad de tejidos

LPA es producido por las plaquetas activadas, adipocitos activadas, células neuronales, así como varios tipos de células. El modo (s) de la síntesis intracelular LPA aún no se ha aclarado completamente. LPA se produce en el suero mediante la acción de varias enzimas diferentes, incluyendo monoacilglicerol quinasa, fosfolipasa A1 (siglas en Inglés: PLA1), la secretora fosfolipasa A2 (siglas en Inglés: sPLA2), y lisofosfolipasa D (lysoPLD). LysoPLD también se llama autotaxin (ATX) que fue el nombre dado a un factor de motilidad autocrino tumoral. ATX también se mostró ser una fosfodiesterasa ecto-nucleótido. La degradación se produce a través de la LPA lisofosfolipasa, fosfatasa lípidos fosfato, o LPA acil transferasa (también llamado endophilin).

S1P se almacena en las plaquetas y se libera a la activación de plaquetas. Síntesis de S1P se produce exclusivamente a partir de la esfingosina a través de la acción de quinasas esfingosina. La degradación de los S1P se produce por la acción de liasas S1P o fosfatasas S1P.

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Esfingosina-1-fosfato (S1P)

Lisofosfolípidos (LP) son componentes menores de lípidos en comparación con las grandes fosfolípidos de membrana como phosphatidylcholline (PC), fosfatidiletanolamina (PE), y la esfingomielina. El LP se presumía originalmente para ser simple metabólico intermedios en la de novo la biosíntesis de los fosfolípidos. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que los LPs exhibieron propiedades biológicas parecidas a las de factores de crecimiento extracelular o moléculas de señalización. La biológicamente más importantes discos son la esfingosina 1-fosfato (S1P), ácido lisofosfatídico (LPA), lisofosfatidilcolina (LPC), y sphingosylphosphorylcholine (SPC). Más información sobre las actividades biológicas de la lisofosfolípidos se puede encontrar en la página de Transducción de Señales.

Síntesis de la S1P se produce exclusivamente a partir de la esfingosina a través de la acción de quinasas esfingosina. La degradación de la S1P se produce por la acción de la S1P liasa o fosfatasas S1P. Esfingosina es fosforilada en los seres humanos a través de la acción de dos esfingosina quinasa relacionados codificar por el SPHK1 y genes SPHK2. La importancia de la acción de la esfingosina quinasa puede ser demuestra el hecho de que cuando ambos están eliminados en embriones de ratones transgénicos no es viable debido al desarrollo incompleto del cerebro vasculares y la del sistema. El intermedio en la síntesis de sphinosine, dihidroesfingosina, es también un sustrato de las quinasas sphinogosine. Cuando se utiliza como sustrato para la síntesis de fosfolípidos, S1P es degradada por liasa S1P para producir hexadecanal y fosfoetanolamina. Fosfoetanolamina es el precursor directo de la síntesis de el fosfolípido fosfatidiletanolamina (PE).

Síntesis de la esfingosina-1-fosfato

Síntesis de la esfingosina-1-fosfato

Cada una de las funciones de discos a través de la interacción con los específicos acoplados a proteínas G receptores (GPCR) que conducen a efectos autocrinos o paracrinos. La GPCR indicado en primer lugar de obligar a S1P fue llamado S1P1. Actualmente hay cinco caracterizado receptores S1P. Debido a que varios de los receptores de LP se identificaron de forma independiente en no relacionados ensayos, hay varios nombres diferentes para algunos miembros de este receptor de la familia. En particular, hay un grupo de genes que se identificaron inicialmente como GPCRs y llamados genes de diferenciación endotelial (grupos de debate electrónico) que luego fueron resultó ser el mismo que varios de los receptores de LP. Así S1P1 es también conocido como EDG-1, S1P2 como EDG-5, S1P3 como EDG-3, S1P4 como EDG-6, y S1P5 como EDG-8.

Las actividades biológicas atribuidas a la interacción S1P con cualquiera de los cinco receptores identificados son amplias. Estas actividades incluyen la participación en vasculares sistema y desarrollo del sistema nervioso central, la viabilidad y la reproducción, el tráfico de célula inmune, células adhesión, la supervivencia celular y mitogénesis, respuestas al estrés, la homeostasis del tejido, así como de la angiogénesis.

S1P1 se expresa en el cerebro, corazón, bazo, hígado, riñón, músculo esquelético, el timo, y numerosas células blancas de la sangre. Dentro de la activación del sistema inmune de S1P1 se ha demostrado para bloquear la quimiotaxis de células B y células T y la infiltración en tejidos. Además S1P1 Resultados de la activación en la inhibición de la última etapa la maduración de los procesos asociados con las células T. Dentro del sistema nervioso central S1P1 está implicado en la migración de astrocitos y el aumento de la migración de células madre neurales células. Dentro de la vasculatura S1P1 participa en el sistema vascular temprana desarrollo y las funciones de las células endoteliales, tales como el montaje de conexiones adherentes vascular y el desarrollo de células musculares lisas.

S1P2 se expresa en el cerebro, corazón, bazo, hígado, pulmón, riñón, esqueleto muscular, y el timo. S1P2 está implicado en el desarrollo de las células epiteliales, la mejora de la supervivencia de los miocitos cardíacos a la lesión por isquemia-reperfusión, y la proliferación de hepatocitos y remodelación de la matriz. Dentro de la vasculatura S1P2 promueve la degranulación de los mastocitos y disminuye células del músculo liso vascular respuestas a la migración inducida por PDGF. En el ojo S1P2 activación puede resultar en angiogénesis patológica y la alteración en la formación de conexiones adherentes.

S1P3 se expresa en el cerebro, corazón, bazo, hígado, pulmón, riñón, músculo esquelético, testículos y el timo. S1P3 de activación está asociada con un empeoramiento de la sepsis, el aumento de la inflamación y la coagulación. Sin embargo, con respecto a los tejidos cardíacos S1P3 promueve la supervivencia en respuesta a isquemia-reperfusión lesión.

S1P4 se expresa en los tejidos linfoides (leucocitos) y dentro de un subconjunto limitado de células en el pulmón que incluye las vías aéreas del músculo liso. Las respuestas primarias a la S1P4 activación de células T se incrementan la migración y la secreción de citoquinas.

S1P5 se expresa en el cerebro, el bazo, y la piel. Dentro del cerebro S1P5 activación se asocia con la inhibición de la migración de los oligodendrocitos progenitores, mientras que el aumento de la supervivencia de los oligodendrocitos. S1P5 también estimula asesinas naturales (NK) el tráfico celular.

Estudios recientes han demostrado que SPHK2 (que contiene una señal de localización nuclear) y su producto S1P se encuentran en el núcleo de asociados con complejos de co-represor transcripcional que contienen histona deacetilasa 1 (HDAC1) y HDAC2. La S1P-que contienen complejos HDAC se les impide desacetilación residuos de lisina en las colas de las histonas, con lo que la alteración de genes patrones de expresión. Uno de los genes cuya expresión está aumentada en células con complejos S1P-HDAC es el ciclo celular que regulan la proteína p21 que es un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas (siglas en Inglés: CDK) y participa en la mediada por p53 apoptosis. Esta observación sugiere que el aumento de SPHK2-S1P-asociados complejos en el núcleo puede ser de beneficio clínico en los tipos de deficiencia de p53- cáncer. Dado que las mutaciones en el gen p53 son algunos de los que aparecen más frecuentemente anomalías genéticas en el cáncer, esto podría resultar muy significativo.

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Última modificación: 4 de abril de 2015