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Glicoproteínas
Hidratos de carbono es de membrana asociada exclusivamente en el forma de adjunto oliogsaccharides covalentemente a proteínas formando glicoproteínas, y en menor medida covalentemente adjunta a los lípidos que forman la glicolípidos. Glicoproteínas constará de covalentemente proteínas ligadas a carbohidratos. Los azúcares predominantes se encuentran en glicoproteínas son glucosa, galactosa, manosa, fucosa, GalNAc, GlcNAc y NANA. La distinción entre proteoglicanos glicoproteínas y reside en el nivel y tipos de hidratos de carbono modificación. Los carbohidratos se encuentran en las glicoproteínas modificaciones son raramente complejo: hidratos de carbono están relacionados con el componente de proteína, ya sea a través O-glucosídicos o N-glucosídicos bonos. El N-glicosídicos es a través de la vinculación del grupo amida de asparragina. El O-glucosídicos vinculación es la hidroxilo de serina, treonina o hidroxilisina. La vinculación de los hidratos de carbono es en general a hidroxilisina encuentra sólo en los colágenos. La vinculación de los hidratos de carbono a 5-hidroxilisina es ya sea el único o el azúcar galactosa disacárido glucosylgalactose. En serina y treonina de tipo O-ligando glicoproteínas, los carbohidratos directamente a la proteína es GalNAc. En N-ligando glicoproteínas, es GlcNAc.
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O-vinculación con GalNAc |
N-vinculación con GlcNAc |
El apego predominante en hidratos de carbono glicoproteínas de células de mamíferos es a través de la N-glicosídicos vinculación. El sitio de hidratos de carbono apego a N-glicoproteínas se encuentran vinculadas dentro de un consenso secuencia de aminoácidos, NXS (T), donde X es cualquier aminoácido prolina salvo. Cuando un análisis de las proteínas en las bases de datos públicas se lleva a cabo, se puede demostrar que aproximadamente el 65% de todas las proteínas contienen al menos una ocurrencia de la Asn-X-Ser/Thr consenso. N ligando glicoproteínas contienen un núcleo común de hidratos de carbono adjunto a la polipéptido. Este núcleo se compone de tres residuos de manosa y dos GlcNAc. Una variedad de otros azúcares se adjuntan a este núcleo y comprenden tres grandes N-ligando familias:
1. Alta manosa tipo contiene todos manosa fuera del núcleo en diferentes cantidades.
2. Híbrido tipo contiene azúcares diversos azúcares y aminoácidos.
3. Complejo tipo es similar a la de tipo híbrido, sino que, además, contiene ácido siálico en diversos grados.
Abrir plazas: GlcNAc; abierto círculos: manosa; abierto diamantes: galactosa; llena plazas: fucosa; lleno triángulos: el ácido siálico griego símbolos α y β seguida de números se refiere al tipo de vinculación.
De estructuras de oligosacáridos las 3 clases principales de la glicoproteína.
La mayoría de las proteínas que son secretadas, o vinculados a la membrana plasmática, son modificados por carbohidratos adjunto. La parte que es modificado, en la membrana plasmática determinada de proteínas, es la porción extracelular de la proteína que es modificada. Intracelular de las proteínas son modificadas con menor frecuencia hidratos de carbono por archivo adjunto. Sin embargo, el archivo adjunto de hidratos de carbono a intracelular de proteínas funcionales excepcionales sobre las actividades de estas proteínas. Enlace a citosólico de hidratos de carbono y / o las proteínas se produce a través de implica la O-vinculación de apego a GlcNAc residuos de serina o treonina. El vínculo es la catalizada por la enzima O-GlcNAc transferasa, OGT. Varios factores de transcripción y la RNA polimerasa II han demostrado ser modificado por O-GlcNAc vinculación.
Regreso al inicioMecanismo de Transmisión a las proteínas de carbohidratos
La proteína de todas las glicoproteínas es polyribosomes sintetizadas a partir de que están vinculados a la retículo endoplasmático (ER). El tratamiento de los grupos de azúcar se produce en cotranslationally la luz de la sala de emergencia y sigue en el Golgi aparatos para N-ligando glicoproteínas. Embargo de azúcares en O-vinculado glicoproteínas se produce después de translationally en el aparato de Golgi. Azúcares utilizados para la síntesis de la glicoproteína (ambos N-ligando y O-ligando) se activan mediante el acoplamiento a nucleótidos. La glucosa y la GlcNAc están acoplados a UDP y manosa es junto con el GDP.
O-ligando azúcares: La síntesis de O-vinculado glicoproteínas ocurre por etapas a través de la adición de azúcares nucleótidos activados directamente en el polipéptido. Los nucleótidos activados se unen a los azúcares ya sea UDP, el GDP (como en manosa) o CMP (por ejemplo, NANA). El archivo adjunto de azúcares es catalizado por la glicoproteína específica glycosyltransferases. Prueba indica que cada tipo específico de carbohidratos en relación O-vinculado glicoproteínas es el resultado de un glycosyltransferase diferentes.
N-ligando azúcares: Como se indicó anteriormente, la tres clases principales de N-vinculadas de hidratos de carbono a las modificaciones son de alta manosa, híbridas y complejas. El principal rasgo distintivo de la clase es complejo la presencia de ácido siálico, mientras que el híbrido no contiene ninguna clase de ácido siálico.
En contraste con la gradual incorporación de grupos de azúcar a la O-ligando de la clase a las glicoproteínas, N-ligando glicoproteína síntesis requiere un intermedio de lípidos: dolichol fosfato. Dolichols se polyprenols (C80–C100) que contiene 17 a 21 unidades de isopreno, en la que el terminal está saturada. En la imagen por debajo del soporte negro denota la unidad de isopreno que se puede repetir varias veces. La fracción de fosfato dolichol fosfato se adjunta a la del grupo –OH.
Como se ha indicado, la formación de la GlcNAc-β-Asn vinculación en las proteínas se produce en el endoplasmático retículo (ER) a través de la adición de un cotranslational premontado de hidratos de carbono estructura básica que se entrega a través de los hidratos de carbono-lípidos dolichol intermedios. La estructura básica de carbohidratos premontado comprende tres terminal de los residuos de glucosa unido a un grupo de nueve ramificada manosa residuos que se adjunta a su vez a dos GlcNAc atribuye a los residuos dolicholpyrophosphate. La estructura se abrevia Glc3Man9GlcNAc2–PP–dolichol. Esta estructura se conoce comúnmente como la de lípidos ligando oligosacáridos (LLO), mientras que la estructura en sí es oligosacárido denominado en bloque oligosacáridos. En células de mamíferos en la importancia de la terminal residuos de glucosa es evidente por el hecho de que la transferencia de Man9GlcNAc2–PP–dolichol es de unos 25 veces menos eficiente que la estructura completa. Además, estructuras que contienen residuos de tres terminales de glucosa, pero no la total Man9GlcNAc2 estructura, son transferidos de manera eficiente a proteína por oligosaccharyltransferase. Síntesis de la en bloque dolichol–PP–oligosacárido unidad comienza en la cara citoplásmica de la sala de emergencias membrana y antes de la transferencia a la proteína, la estructura "gira" a la luminales lado.
Vía de síntesis y la transferencia de la LLO unidad en la sala de ER.
Inmediatamente después de la transferencia en bloque oligosacáridos unidad a la proteína, la transformación y la alteración de la composición de la ensues oligosacáridos y sigue como la proteína pasa a través de la sala de emergencia después en ya través de los aparatos de Golgi. Inicialmente, el terminal de glucosa en eliminado a través de la acción de glucosidasa I (GI), un enzima de membrana envolvente reconociendo α-1,2-ligando glucosa. Los dos restantes de glucosa residuos se eliminan por glucosidasa II (GII), una enzima soluble en reconocer α-1,3-entintadas glucosa. Después de la eliminación de la glucosa residuos, la acción de α-mannosidases elimina varios de los residuos avanza a la proteína de Golgi. La acción de los distintos glucosidases y mannosidases hojas N-ligando glicoproteínas que contiene una base común de hidratos de carbono que consiste en tres residuos de manosa y dos GlcNAc. A través de la acción de una amplia gama de glycosyltransferases y glycosidases una variedad de otros azúcares se adjuntan a la presente como el núcleo de proteínas progresa a través de la Golgi. Estas últimas generan reacciones de las tres principales familias de la N-vinculado glicoproteínas se ha descrito anteriormente.
Regreso al inicioLisosomal Orientación de las Enzimas
Enzimas que son destinados a los lisosomas (enzimas lisosomales) se dirigen allí por una modificación específica de hidratos de carbono. Durante el tránsito a través del aparato de Golgi un residuo de GlcNAc-1-fosfato (GlcNAc-1-P) se añade a la de carbono-6 de un grupo hidroxilo o más residuos de manosa que se han añadido a estas enzimas. El GlcNAc está activado por el acoplamiento a UDP y se transfiere por UDP-GlcNAc: enzima lisosomal GlcNAc fosfotransferasa-1-(GlcNAc-fosfotransferasa), produciendo una phosphodiester intermedios: GlcNAc-1-P-6-Man-proteína. Una segunda reacción (catalizada por GlcNAc-1-phosphodiester-N-acetylglucosaminidase) elimina la GlcNAc dejando residuos de manosa fosforilados en la posición 6: Hombre-6-P-proteína. Un hombre-6-P receptor (MPR) está presente en las membranas el aparato de Golgi. Unión de hombre-6-P para este receptor objetivos a proteínas los lisosomas.
Dos MPRs inequívoco han sido identificados y ambos son miembros de la P-tipo lectina familia. Ambos son integrales de membrana de tipo I glicoproteínas que contienen N-terminal un dominio extracelular, una única transmembrana y un dominio C-terminal citoplasmática de dominio. Un receptor es grande con un peso molecular de aproximadamente 300kDa, el otro receptor es menor con un peso molecular de aproximadamente 46kDa. Similitudes estructurales entre estos dos receptores indica que se derivan de un único gen ancestral con el mayor receptor de derivados a través de múltiples genes duplicaciones. El extracelular de la mayor parte del receptor contiene 15 elementos de repetición, cada uno de los cuales es muy similar al dominio extracelular de los más pequeños receptor. Tanto los receptores como los dímeros existen incrustados en la membrana.
El receptor se une dos grandes moles de Man-6-P y el se une un pequeño lunar de Man-6-P por subunidad, con lo que 4 y 2 moles de Man-6-P por dímero, respectivamente. Las especies bovina y murino versiones de los más pequeños receptores requieren cationes divalentes para ligando vinculante y, por tanto, el receptor ha se denomina la educación dependientes del hombre-6-P receptor (CD-MPR). Sin embargo, el homólogo humano no puede exigir ciones para su actividad. El mayor receptor no requiere de cationes divalentes para el ligando vinculante y, por lo tanto, comúnmente conocida como la-ción independiente Hombre-6-P receptor (CI-MPR). Sin embargo, el CI-MPR se ha demostrado que obligar a la nonglycosylated polipéptido hormonal, factor de crecimiento insulínico 2 (IGF-2) y como tal, el mayor MPR es más frecuentemente identificado como IGF-2/MPR. El IGF-2/MPR está disponible en la superficie de la célula y su función en la unión de IGF-2 es al objetivo de esta hormona en la degradación de los lisosomas. Además de IGF-2, la IGF-2/MPR ha demostrado de obligar a una diversa gama de Man-6-P-que contiene proteínas, así como varios nonglucosylated proteínas. Aunque IGF-2/MPR y CD-MPR exposición distintas actividades, tanto a los receptores de la función objetivo recién sintetizado las enzimas lisosomales de los lisosomas.
Regreso al inicioClínica Significaciones de las Glicoproteínas
Glicoproteínas en la superficie celular son importantes para la comunicación entre las células, para mantener la estructura celular y de auto-reconocimiento por el sistema inmunológico. La alteración de la superficie celular glicoproteínas pueden, por lo tanto, producir profundos efectos fisiológicos, de los cuales varios se enumeran a continuación.
1. Los antígenos de grupo sanguíneo ABO son los hidratos de carbono de fracciones glicolípidos en la superficie de las células, así como la porción de carbohidratos suero glicoproteínas. Cuando se presente en la superficie de las células de la ABO carbohidratos están ligando a sphingolipid y, por tanto, de la glycosphingolipid clase. Cuando el ABO carbohidratos están asociados a proteínas en forma de glicoproteínas que se encuentran en el suero y se hace referencia como el secretado formas. Algunos individuos producen la glicoproteína formas de antígenos de la ABO mientras que otros no. Esta propiedad se distingue secretors de no secretors, una propiedad que tiene importancia forense como en casos de violación. Para obtener más información de los antígenos de grupo sanguíneo, incluido ABO visite el grupo sanguíneo del antígeno mutación del gen de la base de datos en NCBI.
R representa el vínculo de la proteína en el secretada formas, sphingolipid (ceramide) en la superficie celular forma obligada, plaza abierta=GlcNAc, romboidales abiertas=galactosa, lleno cuadrado=fucosa, lleno de diamantes=GalNAc. La vinculación en el glycolipid puede incluir una forma de glucosa en una β-1,3 o β-1,4 a la galactosa inicial de residuos.
Estructura del grupo sanguíneo ABO hidratos de carbono
2. El truncamiento de eritrocitos superficie glicoproteínas lleva a la aglutinación de células, como en congénita dyserythropoietic la anemia de tipo II. También se refirió a como HEMPAS (hereditaria erythroblastic multinuclearity acidificadas-positivos con la prueba de suero).
3. Varios virus, bacterias y parásitos han explotado la presencia de la superficie celular hidratos de carbono, principalmente asociados con las proteínas (glicoproteínas), utilizando como portales de entrada en la célula.
a. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), agente causal del SIDA, las ganancias entrada en las células de la sistema inmune por vinculados a una clase de receptores celulares conocidos como receptores chemokine, principalmente CCR5 y CXCR4. Para obtener más información sobre quimiocinas y sus receptores visita el COPE.
b. Miembros de la familia poxvirus de ganancia de entrada de virus en las células, la mayoría de migratorias a menudo leucocitos, atando a los receptores incluidos chemokine CCR1, CCR5 y CXCR4.
c. Dystroglycan (DG) es un componente del complejo distrofina-glicoproteína. Se trata de un laminina receptor codificado por un gen único y escindida por postranslational la transformación en dos proteínas, la membrana periférica α-DG transmembrana y β-DG. α-DG interactúa con laminina-2 en la lámina basal y β-DG se une al citoesqueleto contengan distrofina proteínas en los músculos y los nervios periféricos. Dirección General participa en agrin y laminina inducida acetilcolina en los receptores de la agrupación uniones neuromusculares, morfogénesis, el desarrollo temprano, y la patogénesis de las distrofias musculares. Evidencia ha demostrado que la α-DG presentes en las células de Schwann membranas es el receptor de Mycobacterium leprae y también sirve como el receptor de la clase de arenavirus patógenos. Arenavirus causan fiebre hemorrágica en humanos. Linfocítica virus de la coriomeningitis (LCMV), virus de la fiebre de Lassa (LFV), Oliveros y Mobala (todos los miembros de la familia arenavirus), todos se unen a α-DG. La especificidad de esta interacción se demostrada por la resistencia a la infección de células LCMV albergar una nula mutación en la DG.
d. Rhinoviruses utilizar apego a la ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1) a ganancia de entrada en las células.
e. El parvovirus patógeno humano, B19, atribuye a los eritrocitos específicos superficie celular globoside identificadas como eritrocitos P antígeno para infectar a los eritrocitos.
f. El parásito de la malaria por Plasmodium vivax, se une a la eritrocitario chemokine receptor conocido como el grupo sanguíneo del antígeno Duffy (también conocido como el eritrocito receptor de interleucina-8) para infectar eritrocitos.
g. El MNS grupo sanguíneo del sistema es un conjunto bien caracterizado antígenos de superficie de eritrocitos que representan la variable de hidratos de carbono modificaciones de las redes transeuropeas, la glicoproteína de membrana, glycophorin. Glycophorin es el receptor celular para la gripe virus, así como el receptor de eritrocitos por la invasión del parásito del paludismo Plasmodium falciparum.
h. Helicobacter pylori es la bacteria responsable de gastritis crónica activa y úlceras gástricas y duodenales, es también el agente causal de una de las formas más comunes de cáncer en los seres humanos, el adenocarcinoma. Esta bacteria atribuye a la grupo sanguíneo del antígeno Lewis en las superficies de las células de la mucosa gástrica.
i. El virus de la rabia se une a las células a través de interacciones con la molécula de adhesión celular neural (N-CAM).
j. Herpesvirus humano tipo 6 (HHV-6) se produce la infección en prácticamente todas las personas dentro de los 2 primeros años de vida y persiste toda la vida. En pacientes inmunocomprometidos HHV-6 causa de infecciones oportunistas y es el agente causal del exantema súbito. HHV-6 se ha relacionado a la esclerosis múltiple y la progresión del SIDA. El receptor celular para HHV-6 es la superficie celular de tipo I glicoproteína, CD46.
4. Algunos están atados a las glicoproteínas de la membrana por un vinculación de lípidos: la proteína se adjunta a los hidratos de carbono a través de fosfatidiletanolamina (PE), vinculación, y la de hidratos de carbono es a su vez de a la membrana a través de la vinculación con fosfatidilinositol (PI), que las anclas de la estructura de la membrana. La relación se denomina glycosylphosphotidylinositol (GPI) de anclaje, y proteínas que están ancladas en esta forma se denominan glypiated proteínas. El enfermedad, paroxística nocturna hemoglobinuria, los resultados de la pérdida de la superficie de eritrocitos glicoproteína, la aceleración de la decadencia - factor (DAF). DAF previene la lisis de los eritrocitos complemento. Cuando esto factor de pérdida de la superficie eritrocitaria, hemólisis anormal ocurre, con el resultado final de la hemoglobina acumulación en la orina.
Otros importantes GPI ligando proteínas son las enzimas acetilcolinesterasa, intestinal y de la placenta la fosfatasa alcalina y 5'-nucleotidase, la celda molécula de adhesión N-CAM (molécula de adhesión celular neuronal) y el de células T marcadores Thy-1 y LFA-3 (la función de los linfocitos asociados antígeno-3).
Línea representa la superficie exterior de la membrana. Garabatos lípidos representan la parte de la GPI vínculo incrustado en el membrana. Círculos abierto=manosa , lleno de diamantes=GalNAc, llena plazas=fucosa. lleno pentágonos=etanolamina , círculos sólidos con P=fosfatos.
El GPI de la vinculación de células T marcador tu-1
5. Defectos en la correcta orientación de las glicoproteínas de los lisosomas también puede conducir a complicaciones clínicas. Deficiencias en la enzima responsable de la transferencia de GlcNAc-1-P al Man residuos (GlcNAc fosfotransferasa) en enzimas lisosomales conduce a la formación de densas cuerpos de inclusión en la formación de fibroblastos. Dos trastornos relacionados con deficiencias en la orientación de las enzimas lisosomales se denomina I-célula enfermedad (mucolipidosis II) y pseudo-Hurler polydystrophy (mucolipidosis III, también llamado mucolipidosis-HI). I-células enfermedad se caracteriza por graves retraso psicomotor, alteraciones esqueléticas, rasgos faciales toscos, doloroso Restringido movimiento articular, y la mortalidad temprana. Pseudo-Hurler polydystrophy es menos grave, que avanza más lentamente, y afligido personas viven a la edad adulta.
Regreso al inicioImportancia Clínica de la Degradación de la Glicoproteína Defectuosos
La correcta degradación de las glicoproteínas médico tiene importantes pertinencia. Degradación se produce dentro de los lisosomas y requiere lisosómica hydrolases, denominado glycosidases. Exoglycosidases eliminar los azúcares secuencialmente de la no reducción de exposición final y sustrato Restringido especificidades. En contrario, endoglycosidases cleave hidratos de carbono de los vínculos dentro y exposición más amplio sustrato especificidades. Varios heredado los trastornos relacionados con el anormal de almacenamiento de productos de la degradación de la glicoproteína se han identificado en los seres humanos. Estos trastornos resultado de defectos en los genes de codificación específica glycosidases, lo que lleva a la degradación y posterior incompleta exceso de acumulación de glicoproteínas parcialmente degradadas. Por lo general la clase, tales trastornos que se conoce como enfermedades de almacenamiento lisosomal . Numerosas proteínas y sphinogolipids puerto modificaciones similares de hidratos de carbono. Las enzimas que eliminar estos residuos de azúcar son los mismos para ambos glicoproteínas y glicolípidos y, como tal, a menudo existe la superposición de fenotipos de las enfermedades que fueron originalmente de las cuales se haya causado por defectos en la degradación o la glicoproteína glycolipid degradación.
La siguiente figura muestra la localización de las acciones de varios glycosidases que participan en el metabolismo de la glicoproteína. Las estructuras de la hidratos de carbono en un típico complejo oligosacárido grupo están incluidos (véase Cifra por encima de los 3 principales clases de glicoproteína). Sin embargo, al conectarse, ya que sería por el indicó bonos (por ejemplo, α-2,3, o 6 indicado para la vinculación con el ácido siálico galactosa) sería la pérdida de H2O. Los bonos están indicados para por la vinculación cada línea sólida entre las estructuras. Enzima nombres en verde y enfermedades relacionadas con defectos en las enzimas son las indicadas en azul. Cada uno de nombres de la enfermedad en la imagen puede hacer clic para ir a una página descriptiva de dicha enfermedad. El cuadro siguiente figura la lista de algunas de estas enfermedades, así como afectados y la enzima clásicos síntomas de la enfermedad. Tenga en cuenta que, tal como se indica en el párrafo anterior, el almacenamiento lisosomal muchas enfermedades (por ejemplo, Tay-Sachs) resultantes de las enzimas que metabolizan defectuoso tanto y glicolípidos glicoproteínas se definen por una u otra vía defectuosos (consulte la página de Esfingolípidos para más información).
| Enfermedad | Deficiencia de la Enzima | Síntomas / Comentarios |
| Aspartylglucosaminuria |
aspartylglicosaminidase (N-aspartyl-β-glucosaminidase) |
mental progresivo retraso, retraso en el habla y el desarrollo motor, rasgos faciales toscos |
| β-Mannosidosis | β-mannosidase | principalmente defectos neurológicos, habla |
| α-Mannosidosis | α-mannosidase | retraso mental, dystosis multiplexen, hepatoesplenomegalia, pérdida de la audición, retraso del habla |
| GM1 Gangliosidosis | β-galactosidase | también identificado como un glycosphingolipid almacenamiento enfermedad o enfermedad de almacenamiento lisosomal |
| Sandhoff disease | β-hexosaminidases A and B | también identificado como un glycosphingolipid almacenamiento enfermedad o enfermedad de almacenamiento lisosomal |
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Sialidosis (también identificado como Mucolipidosis I) |
neuraminidase (sialidase) | mioclonus, congénita ascitis, hepatoesplenomegalia, rasgos faciales toscos, retraso mental y motor desarrollo |
| Fucosidosis | α-fucosidase | progresiva de motor y deterioro mental, retraso del crecimiento, rasgos faciales toscos, recurrente infecciones de los senos nasales y pulmonares |
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Trastornos Congénitos de Glicosilación (CDG)
Congénita trastornos de la glicosilación (CDG) representan una constelación de enfermedades que resultado de defectos en el N-ligados glicosilación vía. Estas enfermedades se agrupan en dos grandes categorías. CDG enfermedades del grupo I se definen por alteraciones / deficiencias en la síntesis y / o transferencia de la dolichol-oligosacáridos Pirofosfato asn precursor de residuos en las proteínas sustrato. Grupo II CDG enfermedades definidos como aquellos que son resultado de defectos en los N-ligando glycan transformación. Es importante señalar que estas trastornos son sólo el reflejo de las deficiencias de N-glicosilación y que enfermedades o trastornos se sabe que el resultado de deficiencias en O-glicosilación, GPI-vinculación y la biosíntesis de proteoglicanos, todos los cuales implican Además de hidratos de carbono y remodelación en el contexto de una proteína espina dorsal. Para más información sobre ambos N-ligado y O-ligados glicosilación ver los defectos Congénita Glicosilación Trastornos de la Página.
CDG-Ia es el más comúnmente se producen CDG, con la aparición en los individuos de la siendo más alto linaje. Aunque existe una considerable variabilidad en la fenotipos clínicos observados en pacientes CDG-Ia, siempre hay algún nivel de retraso psicomotor. Además, los niños son ataxic y esquelético anormalidades que consta de extremidades largas y cortas torsos. Debido al defectuoso síntesis de factores de coagulación por el hígado (principalmente el factor XI, antitrombina III, proteína C y proteína S), los pacientes tienen graves defectos de la coagulación. Agregando a la situación es hepatomegalia con la consiguiente disfunción hepática. CDG-Ia el resultado de mutaciones en phosphomannomutase 2 (PMM2) la enzima que es necesaria para convertir el Man-6-P para el Man-1-P, utilizado en la generación del GDP-Man. Por encima de 60 mutaciones en PMM2 se han identificado que, o bien disminuir la actividad enzimática o la estabilidad.
CDG-IIc es más comúnmente conocida como el síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria II (LAD II). LAD II, pertenece a la clase de los trastornos a que se refiere como principales síndromes de inmunodeficiencia como los síntomas de la enfermedad se manifiestan debido a la defectos en la función leucocitaria. Los síntomas de la LAD II se caracteriza por la única rasgos faciales, las infecciones de repetición, la persistencia de leucocitosis, defectuoso quimiotaxis de neutrófilos y graves de crecimiento y retraso mental. La genética defecto resultante en LAD II está en el camino de conduce a la utilización fucosa pérdida de fucosylated glicanos en la superficie de la célula. Una característica adicional de LAD II es que los pocos individuos puerto de Bombay (hh), tipo de sangre en el lugar como ABO así como la falta de antígenos de grupo sanguíneo Lewis. La sangre de Bombay tipo se caracteriza por una deficiencia en la H (denominado de tipo O), A antígenos y B debido a la pérdida de la fucosa de residuos. Cada uno de estos grupos sanguíneos contiene antígenos Fuc-α-1 ,2-Gal modificación que es el final de hidratos de carbono además de estos antígenos. Estos fucosylation reacciones son catalizadas por α-1,2-fucosyltransferase que está codificada por el H y Se loci. El recuento de neutrófilos defectuosos quimiotaxis es debido a la pérdida de un selectina ligando en estas células. Este ligando Lewisx es el sialylated antígeno, otro grupo sanguíneo del antígeno.
El infecciones recurrentes observados en los pacientes LAD II son el resultado de la defectuosa función de los neutrófilos. Los neutrófilos están implicados en las respuestas a la inmunidad innata infección bacteriana. Para llevar a cabo su papel en la defensa de los mecanismos de acogida, neutrófilos debe adherirse a la superficie del endotelio en el lugar de que la inflamación es un evento mediado por moléculas de adhesión de superficie celular. El selectina familia (E-, L-, y P-selectins) de los animales son necesarios para lectinas mediar en el proceso inicial de la adhesión de neutrófilos al endotelio. El selectins reconocer sialylated fucosylated lactosamines caracteriza por la Lewisx antígeno. Una vez que los neutrófilos se adhieran and roll a lo largo de la superficie de el endotelio (debido al flujo vascular), la familia de la integrina adhesión permitir que las moléculas de adhesión firme seguido por la penetración de tejidos. Un trastorno, llamado LAD I, es causada por la ausencia de CD18, que es el de la subunidad β2 integrina leucocitos se encuentran en la superficie de neutrófilos y monocitos.
Porque hay una pérdida generalizada de antígenos en fucosylated LAD II pacientes, cada uno de los cuales puede formarse a través de las acciones de varios fucosyltransferases, el papel de estas enzimas en la enfermedad puede ser gobernado fuera. Además, los niveles normales de la α-1,2-, α-1,3- y α-1,4-fucosyltransferases fueron observados en el suero de individuos LAD II. Estas observaciones se indica que las vías con el GDP-fucosa síntesis o la utilización por el fucosyltransferases en el Golgi debe ser deficiente en LAD II. Fucosa se puede convertido en el GDP-fucosa por salvar de la libertad de fucosa (exógenos o derivados a través de glycoconjugate degradación) o por epimerization del GDP-manosa. Con el fin de GDP-fucosa a ser utilizados por Golgi fucosyltransferases hay que transportados en el citosol de la Golgi donde se sintetizan. Exámenes de las enzimas que intervienen en la síntesis y el transporte de PIB-fucosa se han llevado a cabo. Si bien la actividad de una de las enzimas de PIB-manosa epimerization (GDP-D-manosa 4,6-dehidratasa, GMD) ha demostrado ser reducida en pacientes LAD II, se ha se determinó que el principal defecto que causa LAD II es un deterioro en la transporte del GDP-fucosa en el Golgi. Esta última reacción es catalizada por la PIB-fucosa transportista codificada por el gen FUCT1 (también identificado como soluto transportista familia 35, miembro C1: SCL35C1).
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Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu