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Introducción

Los genes supresores de tumores fueron identificados primero haciendo híbridos entre células tumorales y células normales. En algunas ocasiones un cromosoma de una célula normal invertía el fenotipo de la célula transformada. Se ha demostrado que varios cánceres familiares están asociados con la pérdida de función de un gene supresor de tumores. La tabla debajo listas varios de estos síndromes. Algunos de estos genes supresores de tumores se describen más detalladamente abajo. Estos incluyen los genes de susceptibilidad al retinoblastoma (RB), tumores de Wilms (WT1), neurofibromatosis tipo 1 (NF1), poliposis adenomatosis familiar coli (FAP), síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), y aquellos identificados con la pérdida de heterocigocidad por ejemplo en los carcinomas colorectales (llamados DCC para suprimido en el carcinoma de colon) y P53 que inicialmente se creyó que era un proto-oncogén. Sin embargo, la proteína de P53 normal suprime la actividad de los alelos mutantes de p53 que son las formas oncogénicas de P53.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Síndrome de Cáncer Familiar Gen Supresor de Tumores Función Localización en Cromosoma Tipos de Tumor
Síndrome Li-Fraumeni

P53 regulación del ciclo celular, apoptois 17p13.1 tumores cerebrales, sarcomas, leucemia, cáncer de seno
Retinoblastoma Familiar

RB1 regulación del ciclo celular 13q14.1-q14.2 retinoblastoma, sarcoma osteogénico
Tumor de Wilms

WT1 regulación transcripcional 11p13 cáncer de riñón pediátrico, forma más común de tumor sólido infancia
Neurofibromatosis Tipo 1

proteína NF1 = neurofibromina 1 cataliza inactivación de RAS 17q11.2 neurofibromas, sarcomas, gliomas
Neurofibromatosis Tipo 2
proteína NF2 = neurofibromina 2 unión entre la membrana celular y la actina del citoesqueleto 22q12.2 tumores de células de Schwann, astrocitomas, meningiomas, ependimomas
Poliposis Adenomatosa Familiar

APC señalización por moléculas de adhesión al núcleo 5q21-q22 cáncer de colon
Esclerosis tuberosa 1
proteína TSC1 = hamartina forma complejos con la proteína TSC2, inhibe la señalización luego de mTOR 9q34 convulsiones, retardo mental, angiofibromas faciales
Esclerosis tuberosa 2
proteína TSC2 = tuberina ver antes TSC1 16p13.3 crecimientos benignos (hamartomas) en muchos tejidos, astrocitomas, rabdomiosarcomas
Eliminado en el Carcinoma Pancreático 4, síndrome de poliposis familiar juvenil
DPC4, también conocido como SMAD4 regulación de la señales de transducción TGF-β/BMP 18q21.1 carcinoma pancreático, cáncer de colon
Eliminado en el Carcinoma colorrectal

DCC receptor transmembrana involucrado en la guía axonal vía netrinas 18q21.3 cáncer colorectal
Cáncer de seno familiar
BRCA1 control del ciclo celular, control de degradación de proteínas, reparación de DNA dañado y regulación de transcripción; interactúa con Rad51 en la reparación del DNA 17q21 cáncer de seno y ovario
Cáncer de seno familiar
BRCA2 regulación de transcripción de genes involucrados en la reparación del DNA y recombinación homologa 13q12.3 cáncer de seno y ovario
Síndrome de Cowden
PTEN fosfoinositol 3-fosfatasa, proteína tirosinfosfatasa 10q23.3 gliomas, cáncer de seno, cáncer de tiroides, carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Síndrome de Peutz-Jeghers
LKB1, una cinasa nuclear, también llamada STK11 (cinasa-11 serina/treonina) fosforila y activa a la cinasa activada por AMP (AMPK), la AMPK esta involucrada en la respuesta al estrés, metabolismo de lípidos y glucosa 19p13.3 hiperpigmentación, hamartomas múltiples, polipos, cáncer de seno, ovario y colorectal
cáncer de colon hereditario no poliposo tipo 1, HNPCC1
MSH2 reparación de DNA mal pareado 2p22-p21 cáncer de colon
cáncer de colon hereditario no poliposo tipo 2, HNPCC2
MLH1 reparación de DNA mal pareado 3p21.3 cáncer de colon
cáncer gástrico tipo difuso familiar
proteína CDH1 = E-cadherina proteína de adhesión célula - célula 16q22.1 cáncer gástrico, cáncer lobular de seno
Síndrome de von Hippel-Lindau

VHL regulación de transcripción elongación por la activación de un complejo ligasa ubiquitina 3p26-p25 canceres renales, hemangioblastomas, feocromocitomas, angioma de retina
Melanoma familiar
p16INK4a, también llamado CDKN2A = inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A regulación del ciclo celular 9p21 melanoma, cáncer de páncreas, otros
Síndrome de Gorlin
proteína PTCH = patched receptor transmembrana para Sonic hedgehog (shh), involucrado en el desarrollo temprano por represión de la acción de smoothened 9q22.3 carcinoma de células basales de la piel
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1
MEN1 reparación de uniones en una hebra del DNA 11q13 adenomas paratifoideos y pituitarios, tumores celulares de islotes, carcinoides

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P53

La pérdida de heterocigocidad en el brazo corto del cromosoma 17 se ha asociado a tumores del pulmón, colon y seno. Esta región del cromosoma 17 incluye el gene P53. El gene P53 fue descubierto original porque el producto de este gen forma complejos con el antígeno grande SV40 T. Se pensó primero que P53 era un oncogen dominante puesto que copias de cDNA aisladas de líneas celulares de tumores podían cooperar con el oncogen RAS en ensayos transformación. Se demostró que esta evidencia fue engañosa puesto que los clones de cDNA usados en todos estos estudios eran formas mutadas de p53 y que cDNAs de tejido normal era incapaz de co-transformación con RAS. Se demostró que las proteínas mutantes de p53 tenían alteradas su estabilidad y conformación así como también su unión a hsp70.

El análisis subsecuente de varias líneas celulares de leucemia murinea demostró que el locus P53 estaba perdido por inserciones o pérdida en ambos alelos. Esto sugirió que la proteína p53 normal podía ser un supresor de tumores y no un proto-oncogén dominante. La confirmación directa vino cuando se demostró que la proteína p53 normal podía suprimir la transformación en ensayos de cooperación de oncogenes con la p53 mutante y RAS.

Ahora se ha demostrado que la mutación en el locus P53 ocurre en los cánceres de colon, seno, hígado y pulmón. De hecho, el involucramiento de la p53 en neoplasia es más frecuente que de cualquier otro supresor tumoral o de cualquier proto-oncogén dominante.

La proteína codificada por P53 es una fosfoproteína localizada en el núcleo. Un dominio cerca del N-Terminal de la proteína p53 es altamente acídico como dominios similares que se encuentran en varios factores de transcripción. Cuando este dominio está unido al dominio de unión en el DNA de la proteína de la levadura GAL4, la quimera resultante puede activar la transcripción de los genes que contienen elementos de respuesta a GAL4. Esto sugiere que p53 puede estar implicado en la regulación de trascripción. Se ha demostrado que la p53 puede unirse, in vitro, a dominios del DNA que contiene por lo menos 2 copias del dominio 5'–PuPuC(A/T)(A/T)GPyPyPy–3'. Esta secuencia sugiere que p53 puede unirse al DNA como tetrámero. La unión como un complejo tetramérico explica el hecho de que las proteínas p53 mutadas actúan de manera dominante. Están presentes en complejos con las proteínas p53 no mutadas y alteran la función del tetrámero normal.

Como la pRB, la p53 forma un complejo con el antígeno T grande SV40, así como también con la proteína de transformación E1B del adenovirus y la proteína E6 de los virus de papiloma humano. Los complejos con estos antígenos tumorales aumenta la estabilidad de la proteína p53. Esta estabilidad incrementada de p53 es característica de las formas mutantes que se encuentran en líneas tumorales. Los complejos de los antígenos T y p53 hacen que la p53 sea incapaz de unirse al DNA e inducir la transcripción. Se ha demostrado que una proteína celular, identificada originalmente en una línea celular transformada espontáneamente del ratón y llamada MDM2, se une a la proteína p53. El complejo p53 y MDM2 causa la pérdida de la capacidad de trans-activación p53 en la expresión de los genes. Importantemente, se ha observado que la amplificación del gene MDM2 se encuentra en una fracción significativa de la mayoría de los sarcomas humanos comunes.

La fosforilación también regula la actividad de p53. El nivel de p53 es bajo después de la mitosis pero aumenta durante G1. Durante la fase S, la proteína es fosforilada por el complejo del ciclina-CDK de la fase-M del ciclo celular y también por la cinasa de caseína II (CKII). Las secuencias del N-terminal de la proteína p53 funcionan como un activador de transcripción lo que indica el papel de la p53 en la transcripción de genes implicados en la supresión del crecimiento celular. Un gen importante de regulación del ciclo célular que es un blanco para la p53 es la proteína inhibitoria de CDK (CIP), p21CIP. La activación de p53 da lugar a la expresión creciente de p21 CIP lo que resulta en la detención del ciclo celular en las fases G1 y G2.

Además, se ha demostrado que la proteína p53 bloquea la unión de la polimerasa-α de DNA al antígeno T SV40, bloqueando la replicación del DNA de SV40. Se sugiere que la p53 puede también regular el inicio de la síntesis del DNA. Debido al papel de la p53 en la transcripción y la replicación del DNA, los diferentes mutantes de la p53 pueden afectar a estas propiedades en diferentes maneras. Esto puede explicar porqué algunos mutantes pierden actividad en la supresión de tumores mientras que otros se comportan como oncogenes dominantes.

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Retinoblastoma (RB)

En la forma familiar de esta enfermedad los individuos heredan un alelo mutante, con pérdida de función de uno de los padres afectados. Un evento de mutación somática posterior subsecuente inactiva el alelo normal dando por resultado el desarrollo del retinoblastoma. Esto lleva a una aparente forma de herencia dominante. El requisito para un evento de mutación somático adicional en el alelo sano significa que la penetración del defecto no es siempre completa.

En formas esporádicas de tumores que involucran al locus RB deben ocurrir 2 eventos mutantes, el segundo de los cuales en los descendientes de la célula que recibió la primera mutación. Esta combinación de eventos de mutación es extremadamente rara.

El locus del gene RB, identificado citogenéticamente, es el cromosoma 13q14.1. Se ha identificado y clonado un trascripto de de 4.7 kb (por caminado cromosómico y subsecuente "Northern blott" con sondas genómicas de DNA). El gene del RB abarca 27 exones que atraviesan 180 kb del cromosoma 13. Dos de los intrones en este gene son extremadamente grandes, 35 y 70 kb. El ARN del RB codifica una proteína de p110 kDa (pRB) de 928 aminoácidos. La pRB es una fosfoproteína localizada en el núcleo. Ll pRB no es perceptible en ninguna células del retinoblastoma. Sin embargo, los niveles asombrosamente perceptibles de pRB se pueden encontrar en la mayoría de células en proliferación aunque haya un número restringido de tejidos afectados por mutaciones en el gene del RB (es decir retina, hueso y tejido conectivo).

Existen muchos diferentes tipos de mutaciones que resultan en la perdida de función del RB. El porcentaje más grande de retinoblastomas contienen grandes deleciones. También se han observado errores de "splicing", mutaciones puntuales y pequeñas deleciones en la región promotora en algunos retinoblastomas.

Las mutaciones en el genoma en el locus RB ocurren predominantemente durante la espermatogénesis en oposición a la oogénesis. Sin embargo, las mutaciones somáticas ocurren con igual frecuencia en el locus paterno o materno. Por el contrario, las mutaciones somáticas en RB en osteosarcomas esporádicos ocurren preferentemente en el locus paterno. Esto puede ser el resultado de "imprinting" del genoma.

La principal función de la pRB es la regulación de la progresión del ciclo celular. Su habilidad de regular el ciclo celular se correlaciona con su estado de fosforilación de la pRB. La fosforilación es máxima al inicio de la fase S y la más baja luego de la mitosis y a la entrada de G1. La estimulación de células inactivadas con mitógenos induce la fosforilación de pRB, mientras que la diferenciación induce hipo fosforilación de la pRB. Es por tanto la forma hipofosforilada de la pRB que suprime la proliferación celular. La pRB es uno de los sustratos más significativos de los complejos ciclina-CDK G1 que regula la progresión a través del ciclo celular. La pRB forma un complejo con los factores de trascripción de la familia E2F, lo que resulta en la inactivación de E2F. Cuando la pRB es fosforilada por el complejo ciclina-CDK se libera de E2F lo que permite que E2F active la trascripción de genes. En el contexto del ciclo celular, el E2F incrementa la trascripción de las ciclinas de la fase S así como también lleva al incremento de su propia trascripción.

Reglamento del factor de transcripción E2F por el pRB

Regulación de la actividad E2F por el pRB. Durante G1 temprana del factor de transcripción E2F es inhibida por interactoin con pRb en el citosol. La activación del complejo ciclina-CDK G (ciclina D-CDK4/6) resulta en la fosforilación de pRb, que luego libera E2F. Libre de PRB, E2F migra al núcleo donde activa la transcripción de varios genes incluyendo el gen de la ciclina E y el propio gen E2F. La autorregulación de E2F permite la actividad de alto nivel de esta célula fundamental factor regulador del ciclo. Además, la activación de la ciclina E resultados de la expresión en la formación de los activos complejos de ciclina E-CDK2 que mantienen pRb fosforilada ocupándose del tránsito a través de la fase S de la ciclo celular.

Un elemento en la vía de supresión del crecimiento de la pRB involucra al gen MYC. La proliferación de los queratinocitos por el TGF-β se acompaña de la supresión de la expresión de MYC. La inhibición de la expresión de MYC puede abrogarse por la introducción de vectores que expresan los antígenos SV40 y los antígenos T del adenovirus que se une al pRB. Por tanto, existe una asociación entre la expresión de TGF-β, pRB y MYC en queratinocitos.

La transformación por los virus DNA de tumores, SV40, adeno, polioma, papiloma humano y BK se logra por la unión de las proteínas transformadoras de estos virus a la pRB cuando la pRB esta en el estado hipofosforilado.

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Tumor de Wilms (WT1)

Tumor de Wilms es una forma de nefroblastoma. Este cáncer infantil es la más forma común de tumor sólido en los niños con una frecuencia de aprroximately 1 en 10.000. Además, el tumor de Wilms representa el 8% de todos los cánceres de la infancia. El cáncer de los resultados de la transformación maligna de anormalmente renal persistente las células madre. Varios loci genéticos han sido asociados con la desarrollo del tumor de Wilms con los más destacados se encuentra en el cromosoma 11. Uno (unilateral) o ambos (bilateral), los riñones pueden ser implicados. Esporádicos evolución de los tumores de Wilms se asocia con los cromosomas supresiones, identificado cytogenetically, tanto en 11p13 y 11p15. El 11p15 puede implicar la supresión de IGF-2 o c-Ha-RAS loci. También existen formas familiares de tumor de Wilms, que no supone ni lugar.

El potencial de genes en el tumor de Wilms 11p13 se encuentra en un suprimido región de aproximadamente 345 kb. Esta región contiene una sola unidad de transcripción identificados como WT1 que se extiende por 50-60 kb, contiene 10 exones que sufren splicing alternativo resultante en la generación de al menos cuatro diferentes WT1 mRNAs. Añadiendo a la complejidad y la dificultad de asignar una función a la WT1 lugar es que, como consecuencia de splicing alternativo, alternativa translacionales codón de inicio de uso y la edición de ARN, existen al menos 24 diferentes isoformas de la proteína WT1. Varios dominios funcionales han sido identificadas en cada una de las proteínas WT1. Las diferencias entre muchos de los codifican las proteínas no es sorprendente, pero las interacciones entre el diferencial WT1 proteínas con distintos objetivos puede provocar cierto grado de control diferencial. El primer indicio de la posible función WT1 de vino a partir de la identificación de cuatro dedos de zinc a lo que sugiere que los dominios ser un factor de transcripción. Varias formas de proteínas tienen un período de tres aminoácidos inserción (KTS) entre el tercer y cuarto dedo de zinc dominios. Adicionales formas tienen otros 17 secuencia de aminoácidos en el exón 5 debido a la alternativa empalme. Hay un potencial motivo de cremallera de leucina en la centro de lo que indica que la proteína WT1 podrán asociar otros leucina cremallera que contengan proteínas. El NH2-terminal de 180 aminoácidos están involucrados en la libre asociación. El WT1 proteínas pueden actuar como activadores transcripcionales o represores depende del contexto celular o cromosómicas.

Varios otros genes o regiones cromosómicas han demostrado estar asociados con tumor de Wilms y estos han sido identificados como WT2 (cromosoma 11p15.5), WT3 (cromosoma 16q), WT4 (cromosoma 17q12–q21), y WT5 (cromosoma 7p15–p11.2). Las mutaciones en BRCA2 glipican-3 (GPC3), y WTX (alelo de un cromosoma X) también se han descrito en Tumor de Wilms.

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Neurofibromatosis Tipo 1 (NF1)

Todos los casos de neurofibromatosis aparecen por la herencia de un alelo mutado. Aproximadamente el 50% de individuos afectados llevan nuevas mutaciones que parece que nacen del padre, lo que posiblemente refleja Òimprinting del genoma. Mutaciones en el genoma en el locus NF1 resultan en varios melanocitos anormales (manchas café con leche) y neurofibromas benignos. Algunos pacientes también desarrollan feocromocitomas y tumores del SNC. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrollan neurofibrosarcomas que posiblemente son derivados de las células de Schwan.

La asignación del locus NF1 al cromosoma 17q11.2 se hizo por estudios de asociación de pedigríes afectados. El locus NF1 es extremadamente grande como lo es el trascripto codificado por el locus. El mRNA es de 11–13 kb y contiene una región de codificación de 7.5 kb. La proteína codificada tiene 2485 aminoácidos y tiene mucha homología a rasGAP. A la proteína NF1 se le ha dado el nombre de neurofibromina. Se ha observado expresión de NF1 en todos los tejidos hasta ahora examinados.

El desarrollo de neurofibromas benignos versus neurofibrosarcomas malignos puede ser la diferencia entre la inactivación de un alelo NF1 versus ambos alelos, respectivamente. Sin embargo, se han indicado claramente cambios distintos al locus NF1 en la génesis de neurofibrosarcomas. La perdida consistente de material genético en el brazo corto del cromosoma 17 se observa en los neurofibrosarcomas pero no en los en los neurofibromas. Las perdidas en el 17p afectan al locus normal de la p53 y pueden estar asociadas con alelos p53 mutados en el otro cromosoma.

La caracterización de la proteína NF1 se realizo con la generación de anticuerpos contra proteínas fusionadas y péptidos sintéticos. Estos anticuerpos específicamente reconocen una proteína de 220 kDa, tanto en la espina cordal en humanos como en ratas. La neurofibromina es más abundante en el sistema nervioso. La tinsión inmune de secciones de tejido indica que las neuronas, oligodendrocitos, y células de Schwann no mielinizadas contienen neurofibromina, mientras que los astrositos y las células de Schwann mielinizadas no lo tienen. En líneas celulares de schwannomas de pacientes con neurofibromatosis, la perdida de neurofibromina se asocia con alteraciones en la regulación del proto-oncogén RAS unido al GTP (GTP-RAS). El análisis de otras líneas celulares derivadas de la cresta neural demostró que algunas líneas celulares de melanoma y neuroblastoma que se establecieron a partir de tumores de pacientes sin neurofibromatosis también presentaban niveles bajos o ausentes de neurofibromina, con anormalidades genéticas concomitantes del locus NF1. Sin embargo y contrariamente a las líneas celulares de schwannoma, el GTP-RAS estuvo apropiadamente regulado en las líneas de melanoma y neuroblastoma que no tenían neurofibromina. Estos resultados demuestran que algunos tumores de la cresta neural que no están asociados con la neurofibromatosis han adquirido genes NF1 somáticamente inactivados y sugieren una función supresora de tumores para la neurofibromina que es independiente de la activación de RAS GTPasa.

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Poliposis adenomatosa Familiar (FAP)

Mutaciones somáticas en el gen poliposis adenomatosa coli (APC) parece que inician el desarrollo de cáncer colorectal en la población general, mientras que las mutaciones en el genoma son responsables de la poliposis adenomatosa familiar (FAP). El gen FAP tiene un patrón de herencia dominante. Es característico de esta enfermedad el desarrollo de múltiples polipos en el colon. Estos polipos aparecen durante la segunda y tercera décadas de la vida y llegan a ser carcinomas malignos y adenomas más tarde en la vida. El análisis genético asigno al locus APC al 5q21. Esta región del cromosoma también esta involucrada en formas no familiares del cáncer de colon. Los adenomas FAP aparecen como resultado de mutaciones de perdida de función del gen APC. Esto es característico de los supresores de tumores.

La identificación del gene APC fue facilitada por la observación que 2 pacientes tenían secuencias eliminadas en el locus de DNA que ocupaba 100 kb. Tres genes candidato en esta región, DP1, SRP19 y DP2.5 fueron examinados para identificar mutaciones que se podrían estar implicados en el APC. El gen DP2.5 ha manifestado 4 mutaciones distintas específicas para los pacientes de APC lo que indica que este es el gen del APC. Hasta la fecha, más de 120 mutaciones distintas en el genoma y mutaciones somáticas se han identificado en el gene del APC. La gran mayoría de estas mutaciones llevan al truncamiento del C-terminal de la proteína del APC.

El gene APC contiene 15 exones que ocupan aproximadamente 125 kb de ADN y que codifican una región 8.5 kb de mRNA. Los estudios por Northern blot detectan un RNA de alrededor 10 kb. También se encontró una forma alternativa de exón 9 (9A) que se divide en el interior del exón 9 eliminando 101 aminoácidos del trascripto completo del APC. La región de codificación de la proteína del gene APC es también extremadamente grande abarcando 2844 aminoácidos. No se han encontrado similaridades con ninguna proteína conocida excepto por varias secuencias relacionadas con las proteínas de filamento intermedio.

Utilizando anticuerpos específicos para el N-terminal del APC, es posible coprecipitar proteínas adicionales asociadas al APC. Una de estas proteínas asociadas al APC es la β-catenina. Las cateninas son una familia de proteínas que interactúan con la porción citoplásmica de los cadherinas (familia de proteínas de adhesión célula-célula), ligando así las cadherinas con la actina del citoesqueleto.

Las Cateninas son igualmente importante en la cascada de señalización iniciada por la familia de proteínas Wnt que están implicadas en patrón embrionario, desarrollo del sistema nervioso. Las proteínas Wnt son factores secretados que interactúan con receptores en la superficie de la célula. La interacción Wnt-receptor induce la actividad de la fosfoproteína citoplásmica "dishevelled". La dishevelled activada inhibe la cinasa serina/treonina, cinasa-3β glicógeno sintasa (GSK-3β). Cuando se inhibe la GSK-3β, la β-catenina se hace hipofosforilada. La forma hipofosforilada de la β-catenina migra al núcleo e interactúa con factores de la transcripción (particularmente con el factor de células T factor linfoide-1 de incremento de unión (TCF/LEF-1), de tal modo, que induce la expresión de varios genes. El posible papel del APC en esta vía es unirse a la β-catenina fosforilada. El complejo APC-β-catenina estimula la eliminación de la β-catenina. Por lo tanto, las mutaciones que llevan a una pérdida de APC, o a una pérdida de una porción de la proteína del APC que interactúa con la β-catenina, llevarían a la activación constitutiva de TCF/LEF-1 y a un crecimiento sin restricción.

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Deleciones en el Carcinoma de Colon (DCC)

La pérdida de la heterocigocidad (LOH) en el cromosoma 18 se observa con frecuencia en los carcinomas colorectales (73%) y en adenomas avanzados (47%), pero solamente en forma ocasional en los adenomas de estadio temprano (11 al 13%). El área del cromosoma 18 que se observa que se pierde reside entre 18q21.3 y el telómero. Se ha clonado una región de 370 kbp de DNA de la región de 18q que posiblemente contiene el gene de supresor del tumor. Los exones expresados fueron utilizados como probandos para hibridización de bibliotecas del cDNA con el propósito de obtener el clon del gen que se le dio el nombre de DCC (eliminado en carcinomas colorectales). Se ha caracterizado un YAC, con la región entera que codifica al DCC, y esto ha demostrado que el gen DCC constituye aproximadamente 1.4 Mbp y contiene 29 exones.

La expresión del gene del DCC se ha detectado en la mayoría de tejidos normales, incluyendo la mucosa colónica. Se han observado mutaciones somáticas dentro del gene DCC en cánceres colorectales. Los tipos de mutaciones observadas incluyeron una eliminación homocigótica del extremo 5', una mutación puntual en uno de los intrones, y 10 ejemplos de inserciones del DNA dentro de un fragmento de 170 bp inmediatamente después de uno de los exones.

La evaluación de cánceres de colon esporádicos para deleciones alélicas definió un área del cromosoma 18 que incluyó dos candidatos de supresor de tumores. Uno fue el DPC4 (véase la tabla arriba) y el otro fue DCC. El DPC4 esta suprimido en hasta un tercio de los casos estudiados y el DCC, o un gen cercanamente ligado, esta suprimido en los tumores restantes. Los genes supresores de tumores situados en el cromosoma 17p y 18q están implicados críticamente en el desarrollo de la mayoría de los cánceres gástricos. La implicación del DCC puede ser algo selectivo para los cánceres gastrointestinales. La pérdida de expresión de gene del DCC es también un factor importante en el desarrollo o en el progreso del adenocarcinoma pancreático.

La proteína del DCC es una proteína de transmembrana de la superfamilia de inmunoglobulina y tiene características estructurales comunes con ciertos tipos de moléculas de adherencia celular, incluyendo la molécula de adherencia de las células nerviosas (N-CAM). Se sabe que el establecimiento de conexiones neuronales requiere la dirección exacta de los axones en crecimiento a sus blancos. Este proceso de dirección implica señales atractivas y repulsivas en el ambiente extracelular. Las netrinas y semaforinas son proteínas que pueden funcionar como atrayentes de difusión o repulsión para las neuronas en desarrollo. Sin embargo, los receptores y los mecanismos de transducción de señal a través de los cuales producen sus efectos no están completamente entendidos. Las netrinas son quimoatrayentes para los axones de la comisura en la médula espinal. Trabajos recientes ha demostrado que el DCC está expresado en los axones comisurales espinales y posee actividad de unión de netrina-1. Esto sugiere que el DCC es un receptor o un componente de un receptor que esta mediando los efectos de la netrina-1 en los axones comisurales. La evidencia genética demuestra una interacción entre el DCC y los homólogos del netrina en C. elegans de (la proteína UNC-40) y en la Drosophila melanogaster (la proteína frazzled) apoya el papel del DCC como receptor en vía de dirección axonal. Los ratones que llevan un alelo nulo del DCC tienen defectos en las proyecciones axonales que son similares a aquellas observadas en ratones deficientes de netrina-1, apoyando más la interacción entre el DCC y el desarrollo del axón. Sin embargo, los ratones deficientes de DCC- no exhibieron ningún efecto en el crecimiento intestinal, diferenciación o morfogénesis lo que falla en la demostración un papel de supresor de tumores del DCC.

Se ha demostrado que el DCC induce apoptosis en la ausencia de unión con el ligando, pero bloquea la apoptosis cuando esta unido a la netrina-1. Además, el DCC es un substrato de la caspasa, y una mutación del sitio en el cual la caspasa-3 rompe al DCC suprime totalmente el efecto pro-apoptótico del DCC. El DCC puede funcionar como una proteína supresora de tumores induciendo apoptosis durante la metástasis del crecimiento tumoral más allá de la fuente de sangre local, estas condiciones están ausentes en el ligando del DCC. Esto ocurriría probablemente a través de las cascadas funcionales de caspasas que llevan a la ruptura del DCC.

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Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL)

Como muchas enfermedades causadas por la pérdida de actividad de genes supresores de tumores, los individuos afectados con el síndrome de von Hipplel-Lindau (VHL) heredan una copia normal y una copia mutada del gene de VHL. Como consecuencia de una mutación somática o de la pérdida del gene del normal VHL, los individuos están predispuestos a una amplia gama de los tumores que incluyen carcinomas de células renales, angiomas retinianos, hemangioblastomas cerebelosos y feocromocitomas. Además, algunos individuos con VHL tienen alteraciones somáticas de ambos genes normales. Este último fenómeno es evidente en la mayoría de carcinomas de células claras renales esporádicos.

Una característica de tumores de pacientes con VHL es el alto nivel de vascularización, sobre todo como resultado de la expresión constitutiva del gen factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Muchos de los genes de factores inducibles por la hipoxia- (HIF) también se expresan constitutivamente en estos tumores independientemente de si altos niveles del oxígeno están presentes. Además, se ha demostrado que el gen VHL se requiere para que las células salgan del ciclo celular durante el agotamiento de nutrientes.

El papel de la proteína codificado por el locus VHL (pVHL) se ha deducido a partir de estudios en las alteraciones en el control de HIF de genes inducibles por hipoxia en tumores VHL. El HIF se compone de una subunidad-α y de una subunidad-β. La subunidad-α es codificada por uno de tres genes (HIF1α, HIF2α, y HIF3α). La subunidad-β (HIF1β) también se conoce como el translocador nuclear del receptor aril de hidrocarburo, ARNT. Las subunidades de HIFα se degradan normalmente en presencia del oxígeno debido a la adición regulada de múltiples moléculas de ubiquitina. La poliubiquitinación es una modificación clave que dirige a las proteínas para su rápida degradación por la maquinaria del proteosoma. Las células que carecen el pVHL no hacen ubiquitinación de HIF1α. Estas observaciones llevaron a la identificación que el pVHL era un componente de un complejo de ligasa de la ubiquitina que es responsable del poliubiquitinación de las subunidades de HIF1α

El pVHL también se ha implicado en funciones adicionales. Con respecto a control del ciclo celular, el pVHL se ha implicado en la disminución de la ciclina D1 que explicaría porqué las células del tumor VHL no pueden salir el ciclo celular durante la privación de nutrientes.

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Michael W King PhD | © 1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 6 de abril de 2015