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Introducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Todas las hormonas esteroides son derivadas del colesterol. Además, todas las hormonas, con la excepción de la vitamina D, contienen el mismo anillo de ciclopentanofenantreno y utilizan la misma numeración atómica que el colesterol. La conversión del colesterol C27 a las hormonas esteroides de 18-, 19- y 21- carbones (designadas por la nomenclatura con la letra C y un subíndice indicando el número de carbonos, p. ej. C19 para los androstanos) consiste en la degradación irreversible del residuo del carbón-6 del colesterol el cual también establece la velocidad de reacción, para producir pregnenolona (C21) más isocaproaldehido. Los nombres comunes de las hormonas esteroides son reconocidas comúnmente sin embargo la nomenclatura sistemática está ganando aceptación pero las dos nomenclaturas mantienen su importancia. Los esteroides con 21 átomos de carbones se conocen sistemáticamente como pregnanos, mientras que los que contienen 19 y 18 átomos de carbones se conocen como androstanos y estranos, respectivamente. Las hormonas esteroides importantes en los mamíferos se muestran a continuación junto con la estructura del precursor, pregnenolona. El ácido retinóico y la vitamina D no son derivados de la pregnenolona, sino de la vitamina A y el colesterol, respectivamente.

Estructura de pregnenolona Pregnenolona: producida directamente del colesterol, es la molécula precursora para todos los esteroides de C18, C19 y C21
Estructura de progesterona Progesterona: una progestina, producida directamente de la pregnenolona y secretada del corpus luteum, responsable de los cambios asociados con la fase lútea del ciclo menstrual, factor de diferenciación para las glándulas mamarias
Estructura de aldosterona Aldosterona: el principal mineralocorticoide, producida a partir de la progesterona en la zona glomerulosa de la corteza adrenal, incrementa la presión sanguínea y el volumen circulatorio, aumenta el ingreso de Na+
Estructura de testosterona Testosterona: un andrógeno, hormona sexual masculino sintetizada en los testículos, responsable de las características sexuales secundarias masculinas, producida a partir de la progesterona
Estructura de estradiol Estradiol: un estrógeno, la principal hormona sexual femenina, producido en los ovarios, responsable de las características sexuales secundarias femeninas
Estructura de cortisol Cortisol: glucocorticoide dominante en los humanos, sintetizado de la progesterona en la zona fasciculata de la corteza adrenal, involucrado en la adaptación al estrés, aumenta la presión arterial y el ingreso de Na+, tiene varios efectos en el sistema inmune

Todas las hormonas esteroides ejercen su acción al atravesar la membrana plasmática y al unirse con sus respectivos receptores intracelulares. El mecanismo de acción de las hormonas tiroides es similar; ellas interactúan con receptores intracelulares. Los complejos de receptores esteroides y tiroides ejercen su acción al unirse a una secuencia específica de nucleótidos en el ADN de genes que producirán una reacción favorable. Estas secuencias de ADN son identificadas como elementos de respuesta hormonales (siglas en Inglés: HRE). La interacción entre los complejos de receptores esteroides con el ADN conlleva a modificaciones en la transcripción de los genes asociados.

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Reacciones de la Biosíntesis de las Hormonas Esteroides

La clase particular de hormonas esteroides sintetizadas por un cierto tipo de célula depende de su receptor hormonal peptídico complementario, su respuesta a la estimulación hormonal peptídica y a su complemento propio de enzimas. A continuación se indica qué hormona peptídica es responsable de estimular la síntesis de una hormona esteroide:

Hormona Luteinizante (LH): progesterona y testosterona

Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH): cortisol

Hormona Folículo Estimulante (FSH): estradiol

Angiotensina II/III: aldosterona

La primera reacción en convertir el colesterol a esteroides C18, C19 y C21 involucra la degradación de un grupo de 6 carbones del colesterol el cual es el paso principal, que determina la velocidad de la biosíntesis de esteroides y está altamente regulado. El sistema enzimático que cataliza la reacción de degradación se conoce como la enzima de degradación con una cadena lateral ligada al P450 (P450ssc), o desmolasa, y se encuentra en la mitocondria de las células que producen esteroides, pero no en cantidades significantes en otras células.

La desmolasa mitocondrial es un sistema enzimático complejo que consiste de un citocromo P450 y adrenadoxina (un reductor de P450). La actividad de cada uno de estos componentes se incrementa por 2 procesos principales dependientes del cAMP y la PKA. Primero, el cAMP estimula a la PKA, lo cual conlleva a la fosforilación de una esterasa colesteril-ester, generando concentraciones aumentadas de colesterol, el sustrato de la desmolasa. Segundo, una regulación a largo plazo se lleva a cabo al nivel del gen de la desmolasa. Este gen contiene un elemento regulado por el cAMP (siglas en Inglés: CRE) que se une al cAMP y aumenta los niveles de transcripción del RNA de la desmolasa, lo que resulta en niveles aumentados de esta enzima. Finalmente, el colesterol regula la retroalimentación negativa de la actividad de la HMG CoA reductasa (ver regulación de la síntesis del colesterol). Por ende, cuando el colesterol en el citosol se encuentra en concentraciones bajas, la síntesis de colesterol de novo es estimulada por la desinhibición de la HMG CoA reductasa. Como consecuencia de la actividad de la desmolasa, la pregnenolona se mueve al citosol, en donde su procesamiento depende en la célula (ó tejido) bajo consideración.

Hydroxylases los diversos implicados en la síntesis de las hormonas esteroideas tienen una nomenclatura que indica el sitio de hidroxilación (por ejemplo, 17α-hidroxilasa introduce un grupo hidroxilo al carbono 17). Hidroxilasa Estas enzimas son miembros de la clase del citocromo P450 de las enzimas y, como tal, tienen también un indicativo de la nomenclatura de la hidroxilación en el sitio además de ser identificadas como las enzimas P450 clase (por ejemplo, la 17α-hidroxilasa es también identificado como P450c17). Oficialmente el preferido de la nomenclatura del citocromo P450 clase de enzimas es usar el prefijo CYP. Por lo tanto, 17α-hidroxilasa debe ser identificado como CYP17A1. En la actualidad hay 57 identificados CYP genes en el genoma humano.

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Esteroides de la Corteza Adrenal

La corteza adrenal es responsable de la producción de 3 clases principales de hormonas esteroides: glucocorticoides, las cuales regulan el metabolismo de los carbohidratos; mineralocorticoides, las cuales regulan los niveles de sodio y potasio en el cuerpo; y andrógenos, cuya acción es similar a las de los esteroides producidas en las gónadas masculinas. La insuficiencia adrenal también se conoce como la enfermedad de Addison y en la ausencia de una terapia de reemplazo de hormonas esteroides puede resultar en una muerte rápida (en 1- 2 semanas).

La corteza adrenal es compuesta de 3 regiones principales de tejido: zona glomerulosa, zona fasciculata y zona reticularis. Aunque la vía de la síntesis de la pregnenolona es la misma en todas las zonas de la corteza, las zonas son histológica y enzimaticamente distintas, siendo las enzimas presentes en cada región las que determinarán la hormona esteroide que se producirá. Muchas de las enzimas que participan en la síntesis de las hormonas esteroides adrenales pertenecen a la clase de enzimas llamada citocromo P450. Todas esta enzimas comparten una nomenclatura común y una nomenclatura estándar. La nomenclatura estándar de las enzimas de la clase P450 utiliza la abreviación CYP. Por ejemplo la enzima P450ssc (también llamada 20,22 desmolasa) se identifca como CYP11A1. A fin de que el colesterol que se convierte en pregnenolona en la corteza suprarrenal debe ser transportado a la mitocondria donde CYP11A1 reside. Este proceso de transporte está mediado por la regulación aguda esteroidogénica proteína (siglas en Inglés: StAR). Este proceso de transporte es la etapa limitante de velocidad en esteroidogénesis.

Hormona esteroide suprarrenal síntesis

Síntesis de las distintas hormonas esteroides suprarrenales a partir del colesterol. Solamente el terminal se incluyen las estructuras de la hormona. 3β-DH y Δ4,5-isomerasa son las dos actividades de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (gen HSD3B2), P450c11 es 11β-hidroxilasa (CYP11B1), P450c17 es CYP17A1. CYP17A1 es un solo microsomales enzima esteroide que tiene dos actividades biosintéticos: 17α-hidroxilasa que convierte a Pregnenolona 17-hydroxypregnenolone (17-OH Pregnenolona) y 17,20-liasa que convierte el 17-OH Pregnenolona de DHEA. P450c21 es de 21-hidroxilasa (CYP21A2, también identificado como CYP21 o CYP21B). Aldosterona sintasa también es conocido como 18α-hidroxilasa (CYP11B2). El gen es símbolo para sulfotransferasa SULT2A1. Haga clic aquí para obtener una imagen grande formato que contiene todas las estructuras intermedias.

La conversión de prenenolona a progesterona requiere dos actividades enzimáticas: 3β-DH y Δ4,5-isomerasa. Las células de la zona glomerulosa carecen de la P450c17 que convierte la pregnenolona y progesterona a su análogo C17 hidroxilado. Por ende, las vías a los glucocorticoides (deoxicortisol y cortisol) y los andrógenos [dehidroepiandosterona (DHEA) y androstenediona] están bloqueadas en estas células. Las células de la zona glomerulosa son únicas en la corteza adrenal en que contienen la enzima responsable de la transformación de corticoesterona a aldosterona, el principal y más potente mineralocorticoide. Esta enzima es P450c18 (o 18α-hidroxilasa, CYP11B2), también llamada aldosterona sintasa. Como resultado, la zona glomerulosa es principalmente responsable de la conversión del colesterol al mineralocorticoide débil, corticosterona y al principal mineralcorticoide, aldosterona.

Las células de la zona fasciculada y la zona reticularis carecen de aldosterona sintasa (P450c18) que convierte el corticoesterona a aldosterona, y por ende estos tejidos producen solo el mineralocorticoide débil, corticoesterona. Sin embargo, ambas zonas contienen la P450c17, la cual está ausente en la zona glomerulosa y por ende produce la mayor cantidad de glucocorticoide, cortisol. Las células de la zona fasciculata y la zona reticularis también contienen la liasa C17,20, cuya actividad es responsable de producir los andrógenos, dehidroepiandosterona (DHEA) y androstenediona. Como resultado, las células de la zona fasciculata y reticularis pueden producir corticoesteroides y los andrógenos adrenales, pero no aldosterona.

Como previamente mencionado, la P450ssc tiene una actividad mitocondrial. Su producto, prengenolona, se moviliza al citosol donde es convertido a andrógenos ó a 11-deoxicortisol y 11-deoxicorticoesterona por enzimas del retículo endoplasmático. Los dos compuestos últimamente mencionados luego vuelven a ingresar a la mitocondria, donde se encuentran enzimas tejido-específicas para la conversión a glucocorticoides o mineralocorticoides, respectivamente.

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Regulación de la Síntesis de Esteroides Adrenales

La hormona adrenocorticotrópica (siglas en Inglés: ACTH) del hipotálamo regula la producción hormonal de la zona fasciculata y la zona reticularis. Los receptores de la ACTH en la membrana plasmática activan la adenilatociclasa con producción del segundo mensajero, cAMP. El efecto de la ACTH en la producción del cortisol es particularmente importante, con el resultado del clásico ciclo de retroalimentación que regula los niveles circulantes de la hormona liberadora de corticotropina, (siglas en Inglés: CRH), ACTH, y cortisol.

La secreción de mineralocorticoides desde la zona glomerulosa es estimulada por un mecanismo completamente diferente. Las angiotensinas II y III, derivadas de la acción de la renina, una proteasa renal, sobre el angiotensinógeno derivado del hígado, estimula las células de la zona glomerulosa al unirse a un receptor en la membrana plasmática unido a una fosfolipasa C. Por ende, la angiotensina II y III al unirse a su receptor conlleva a la activación de la PKC e incrementa los niveles intracelulares del Ca2+. Estos eventos conllevan a un incremento de la actividad de la P450ssc y una producción aumentada de aldosterona. En el riñón, la aldosterona regula la retención del sodio al estimular la expresión de genes del mRNA para la Na+/K+–ATPasa responsable de la reabsorción del sodio de la orina.

El juego entre la renina del riñón y el angiotensinógeno del plasma es importante en la regulación de los niveles plasmáticos de aldosterona, sodio y potasio y finalmente de la presión sanguínea. Las drogas más comúnmente utilizadas para reducir la presión sanguínea se basan en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (siglas en Inglés: ACE). Estos compuestos son potentes inhibidores competitivos de la enzima que convierte la angiotensina I a los fisiológicamente activos angiotensina II y III. Esta retroalimentación es cerrada por el potasio el cual es un estimulador potente de la secreción de la aldosterona. Los cambios en los niveles de plasmáticos de potasio de sólo 0.1 millimolar puden causar una amplía variación (±50%) en los niveles plasmáticos de aldosterona. El potasio aumenta la secreción de aldosterona al despolarizar la membrana plasmática de las células de la zona glomerulosa y al abrir los canales de calcio voltaje-dependientes, lo cual resulta en un incremento en el calcio citoplasmático y una estimulación de los procesos calcio-dependientes.

Aunque las células de la zona fasciculata y reticularis tiene la habilidad de sintetizar andrógenos y glucocorticoides, la vía principal normalmente seguida es la que conlleva a la producción de glucocorticoides. Sin embargo, cuando existen defectos genéticos en los 3 complejos enzimáticos que producen glucocorticoides, grandes cantidades del andrógeno más importante, dehidroepiandrosterona (DHEA), se producen. Esto resulta en hirsutismo y otros cambios masculinizantes en las características sexuales secundarias.

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Funciones de la Suprarrenal Hormonas Esteroides

Glucocorticoides: Los glucocorticoides son una clase de hormonas ese nombre porque son los primeros responsables de la modulación del metabolismo de hidratos de carbono. El cortisol es la más importante de origen natural glucocorticoides. Como se indica en el gráfico anterior, el cortisol se sintetiza en la fasciculata zona de la corteza suprarrenal. Cuando se libera a la circulación, cortisol es casi totalmente vinculada a las proteínas. Una pequeña parte está obligado a albúmina, con más del 70% están vinculados por una α-globulina glucosilada llamado transcortin o globulina vinculante corticosteroides (siglas en Inglés: CBG). Entre el 5% y 10% de difusión de cortisol libre y biológicamente activa. Glucocorticoides función se ejerce después de la incorporación celular y la interacción con intracelular receptores como se explica más adelante. El cortisol inhibe la absorción y la utilización de resultante en las elevaciones de glucosa en la sangre los niveles de glucosa. El efecto de cortisol sobre los niveles de glucosa en la sangre es aún mayor a través de la mayor desglose de proteínas del músculo esquelético y tejido adiposo que los triglicéridos enegry y los sustratos para la gluconeogénesis. Glucocorticoides también aumentan la síntesis gluconeogenic de enzimas. El aumento de la tasa de metabolismo proteico lleva a aumento de la excreción urinaria de nitrógeno y la inducción de enzimas del ciclo de la urea.

Además de los efectos metabólicos de los glucocorticoides, las hormonas son inmunosupresores y antiinflamatorios. Por lo tanto, el uso de las drogas tales como la prednisona, en el tratamiento agudo de las enfermedades inflamatorias. La actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides se ejerce, en parte, a través de la inhibición de la fosfolipasa A2 (siglas en Inglés: PLA2) con la consiguiente actividad reducción en la liberación de ácido araquidónico de fosfolípidos de membrana. Ácido araquidónico como el precursor de la síntesis de diversos eicosanoides. Glucocorticoides también inhiben la vitamina D por medio de la absorción intestinal de calcio, retardar la tasa de cicatrización de la herida, e interferir con la tasa de crecimiento lineal.

Mineralocorticoids: Los principales circulan mineralocorticoide es la aldosterona. Deoxycorticosterone (DOC) exhibe algunas mineralocorticoide acción, pero sólo alrededor del 3% de la de la aldosterona. Como el nombre de esta clase de hormonas implica, la mineralocorticoids control de la excreción de electrolitos. Esto se produce principalmente a través de acciones de los riñones, sino también en el colon y glándulas sudoríparas. El principio de efecto aldosterona es aumentar la reabsorción de sodio en la cortical de conductos colectores los riñones. Sin embargo, la acción de la aldosterona es ejercida sobre las glándulas sudoríparas, estómago, glándulas salivales y en el mismo sentido, es decir, la reabsorción de sodio. Esta acción va acompañada de la retención de agua y cloruro de lo que la expansión del volumen extracelular. Aldosterona también aumenta la excreción de potasio y de iones de hidrógeno a partir de la medular de conductos colectores de los riñones.

Andrógenos: Los andrógenos, androstendiona y DHEA, unido fundamentalmente a la hormona sexual globulina vinculante (siglas en Inglés: SHBG). Aunque algunos de los andrógenos circulantes se metaboliza en el hígado, la mayor parte de los interconversión se produce en las gónadas (como se describe a continuación), la piel y la grasa tejido. DHEA se convierte rápidamente en la forma sulfatados, DHEA-S, en el hígado y corteza suprarrenal. Los principales metabolitos biológicamente activos de los andrógenos son la testosterona y la dihidrotestosterona, que por la función intracelular obligatorio receptores, lo que efectuar cambios en la expresión génica y, por lo tanto, lo que en la manifestación de las características sexuales secundarias.

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Importancia Clínica de la Esteroidogénesis Suprarrenal

La síntesis defectuosa de las hormonas esteroides producidas por la corteza suprarrenal puede tener efectos profundos sobre el desarrollo humano y la homeostasis. En 1855 Thomas Addison identificó la importancia de las "cápsulas suprarrenales" cuando se informó sobre el caso de un paciente que presentó con suprarrenal crónica resultantes de la insuficiencia progresiva de las lesiones causadas por las glándulas suprarrenales tubersclerosis. Enfermedad de Addison por lo tanto, representa un trastorno caracterizado por la insuficiencia suprarrenal. Además de las enfermedades que el resultado de la ausencia total de la función adrenocortical, existen síndromes que el resultado de la hipersecreción de hormonas adrenocortical. En 1932, Harvey Cushing informó sobre varios casos de hiperplasia adrenocortical que eran basófilas resultado de adenomas de la pituitaria anterior. Al igual que con Addison enfermedad, los trastornos que se manifiestan con hiperplasia adrenocortical se hace referencia a como síndrome de Cushing. A pesar de las caracterizaciones de insuficiencia suprarrenal y hiperplasia suprarrenal, se mantuvo la incertidumbre acerca de la relación entre hiperfunción adrenocortical y virilism (desarrollo prematuro de los hombres características sexuales secundarias). En 1942, esta confusión se resolvió por Fuller Albright cuando delineado las diferencias entre los niños con Cushing y las personas con síndrome de síndromes adrenogenital que son más comúnmente como hiperplasias suprarrenal congénita (siglas en Inglés: CAH).

La CAH es un grupo de heredados los trastornos que resultan de la pérdida de la función de las mutaciones en uno de varios genes implicados en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales. En el CAH virilizante formas de el resultado de mutaciones en el deterioro de la producción de cortisol y la consiguiente acumulación de esteroides intermedias proximal a la enzima defectuosa. Todo formas de CAH se heredan en forma autosómica recesiva. Hay dos común y al menos tres formas raras de CAH en el resultado que virilización. Las formas comunes son causados ya sea por defectos en CYP21A2 (21-hidroxilasa, también identificado como justo o CYP21 CYP21B) o CYP11B1 (11β-hidroxilasa). La mayoría de los casos CAH (90–95%) son los resultado de defectos en CYP21A2 con una frecuencia de entre 1 de cada 5000 y 1 en 15000. Tres formas raras de CAH virilizante bien el resultado de defectos en 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD3B2), P450 aromatasa placentaria o-oxidorreductasa (POR). Otro CAH es causada por mutaciones que afectan tanto la 17α-hidroxilasa, 17,20-liasa o dos actividades CYP17A1 codificados en el gen. En los individuos portadores de mutaciones que CYP17A1 resultado en una grave pérdida de actividad de la enzima no hay sexo hormona esteroide acompañada de la producción resultante de la hipertensión mineralocorticoide exceso.

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Hormonas Esteroides Gonadales

Aunque muchos esteroides son producidos por los testículos y los ovarios, los dos más importantes son la testosterona y el estradiol. Estos compuestos están bajo estricto control biosintético, con largos y cortos circuitos de retroalimentación que regulan la secreción de la hormona folículo-estimulante (siglas en Inglés: FSH) y la hormona luteinizante (siglas en Inglés: LH) a través de la hormona pituitaria y la hormona liberadora de gonadotropina (siglas en Inglés: GnRH) a través del hipotálamo. Los niveles bajos de hormonas sexuales circulantes reducen la inhibición por retroalimentación sobre la síntesis de GnRH (el circuito largo), conllevando a un aumento de FSH y LH. Estas últimas hormonas peptídicas se unen al tejido gonadal y estimulan a la actividad de la P450ssc, lo cual resulta en la producción de hormonas sexuales a través de las vías mediadas por el cAMP y la PKA. El papel del cAMP y la PKA en el tejido gonadal es el mismo al que fue descrito para la producción de glucocorticoides en las adrenales, pero en este caso la activación de la adenilatociclasa esta acoplada a la unión de la LH a sus receptores en la membrana plasmática.

La vía biosintética que produce las hormonas sexuales en los tejidos gonadales en los hombres y las mujeres incluyen la producción de los andrógenos, androstenediona y dehidroepiandrosterona. Los testículos y los ovarios contienen una enzima adicional, una 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa, que permite que los andrógenos se conviertan a testosterona.

En los hombres, la LH se une a las células de Leydig, estimulando la producción de la hormona principal de estas células, la testosterona. La testosterona es secretada al plasma y transportada a las células de Sertoli por una proteína ligadora de andrógenos (siglas en Inglés: ABP). En las células de Sertoli la unión doble Δ4 de la testosterona es reducida, produciendo dihidrotestosterona. La testosterona y la dihidrotestosterona son transportadas en el plasma y llevadas a su tejido blanco a través de una globulina específica ligadora de esteroides gonadales (siglas en Inglés: GBG). En varios tejidos blancos, la testosterona puede ser convertida a dihidrotestosterona (DHT). La DHT es la hormona esteroide masculina más potente y tiene una actividad que es 10 veces la de la testosterona. Debido a su relativa potencia más baja, la testosterona es a veces considerada como una prohormona.

Síntesis de las hormonas sexuales masculinas

Síntesis de las hormonas sexuales masculinas en las células de Leydig del testículo. P450SSC, 3β-DH, y P450c17 son las mismas que las enzimas necesarias para la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales. 17,20-liasa es la misma actividad de CYP17A1 se ha descrito anteriormente para la síntesis de hormonas adrenales. Aromatasa (también llamada estrógeno sintetasa) es CYP19A1. 17-ketoreductase también se le llama 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 (gen HSD17B3). El nombre completo de 5α-reductasa es 5α-reductasa tipo 2 (gen SRD5A2).

La testosterona es también producida por las células de Sertoli, pero en estas células su producción es regulada por la FSH, que actúa a través de una vía regulatoria del cAMP- y PKA-. Además la FSH estimula a las células de Sertoli para que secreten la proteína ligadora de andrógenos (ABP), la cual transporta a la testosterona y a la DHT de las células de Leydig a sitios designados para la espermatogénesis. Ahí, la testosterona actúa para estimular la síntesis protéica y el desarrollo de los espermatozoides.

En las mujeres, la LH se une a las células tecales del ovario, donde estimula la síntesis de la androstenediona y testosterona a través de la vía regulada por el cAMP y la PKA. Un complejo enzimático adicional conocido como aromatasa es responsable de la conversión final de estas dos últimas moléculas a estrógenos. La aromatasa es un complejo enzimático del retículo endoplasmático que se encuentra tanto en los ovarios como en varios otros tejidos en los hombres y las mujeres. Su acción involucra hidroxilaciones y deshidrataciones que terminan en la aromatización del anillo A de los andrógenos.

Síntesis de las hormonas sexuales femeninas

Síntesis de las principales hormonas sexuales femeninas en el ovario. Síntesis de la testosterona y la androstenediona a partir del colesterol se produce por las mismas vías, como se indica para la síntesis de las hormonas sexuales masculinas. Aromatasa (también llamada estrógeno sintetasa) es CYP19A1.

La actividad de la aromatasa también se encuentra en las células de la granulosa, pero en estas células la actividad es estimulada por la FSH. Normalmente, los andrógenos de las células tecales producidos en respuesta a la LH se difunden a las células de la granulosa, en donde la aromatasa de las células de la granulosa convierte a estos andrógenos a estrógenos. A medida de que maduran las células de la granulosa, desarrollan un gran número de receptores de LH en su membrana plasmática y responden mejor a la LH, incrementando la cantidad de estrógeno producido por estas células. Los estrógenos de las células de la granulosa son principalmente, si no enteramente, secretados al líquido folicular. Los estrógenos de las células tecales son secretados principalmente a la circulación, donde son llevados a su tejido blanco por la misma globulina (GBG) usada para transportar la testosterona.

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Receptores de las Hormonas Esteroides

Los receptores de hormonas esteroides que se unen son activados por ligando proteínas que regulan la transcripción de los genes seleccionados. A diferencia de péptido de los receptores de hormonas, que abarcan la membrana plasmática y se unen ligando fuera de la célula, la hormona esteroide receptores se encuentran en el citosol y el núcleo. Los receptores de hormonas esteroides pertenecen a los esteroides y los receptores de la hormona tiroidea familia de super - proteínas, que incluye no sólo los receptores de hormonas esteroideas (andrógenos receptor, AR, receptor de progesterona PR; receptor de estrógeno, ER), sino también para la hormona tiroidea (siglas en Inglés: TR), la vitamina D (siglas en Inglés: VDR), el ácido retinoico (siglas en Inglés: RAR), mineralocorticoids (siglas en Inglés: MR), y glucocorticoides (GR). Esta gran clase de receptores que se conoce como la receptores nucleares.

Cuando estos receptores se unen al ligando, sufren un cambio conformacional que los activa para reconocer y unirse a una secuencia específica de nucleótidos. Estas secuencias específicas de nucleótidos en el ADN son conocidas como elementos de respuesta hormonal (siglas en Inglés: HRE). Cuando los complejos ligadores de receptores interactúan con el ADN, alteran el nivel de transcripción (las respuestas pueden ser de activación o represión) del gen asociado. Por ende, la familia de receptores esteroides-tiroideos tienen tres dominios diferentes: un dominio de unión al ligando, un dominio ligador al ADN y un dominio regulador de la transcripción. Aunque se observa un efecto común de la actividad de transcripción alterada en respuesta a una interacción entre la hormona y su receptor, existen efectos específicos de los miembros de la familia por una interacción entre un ligando y su receptor. La unión de la hormona tiroidea a su receptor resulta en una liberación del receptor del ADN. Varios receptores son introducidos para interactuar con otros mediadores transcripcionales en respuesta a la unión del ligando. La unión de los glucocorticoides conlleva a la translocación del complejo ligando-receptor del citosol al núcleo.

Los receptores de los retinoides (vitamina A y su derivados) se identifican como RARs (por el ácido retinoico, los receptores de la AR) y existen por lo menos en tres subtipos, RARα, RARβ y RARγ. Además, hay otra familia de receptores nucleares denominado receptores X retinoides (RXRs) que representa una segunda clase de respuesta a retinoides factores de transcripción. El RXRs Se ha demostrado que mejorar la actividad del ADN vinculante RARs y de la tiroides receptores hormonales (TRs). El RXRs representan una clase de receptores que unen a la retinoide 9-cis-ácido retinoico. Hay tres isotipos de la RXRs: RXRα, RXRβ, y RXRγ y cada isotipo se compone de varias isoformas. El RXRs servir como obligatoria heterodimeric socios de numerosos miembros de la central nuclear los receptores de la familia incluyendo PPARs, LXRs, y FXRs (véase más adelante y el Transducción de Señales). En ausencia de un socio obligatorio heterodimeric la RXRs están vinculados a los elementos de respuesta hormonal (HREs) en el ADN y son complejos con co-represor proteínas histonas que incluyen un deacetilasa (HDAC) y silenciamiento de mediador retinoide y los receptores de la hormona tiroidea (SMRT) o nucleares corepressor receptor 1 (NCoR). RXRα es ampliamente expresada con niveles más altos hígado, riñón, bazo, placenta, y la piel. El papel fundamental de RXRα en desarrollo se demuestra por el hecho de que los ratones son nulos de embriones lethals. RXRβ es importante para la espermatogénesis y RXRγ tiene una expresión restringida en el cerebro y los músculos. La principal diferencia entre la RARs y RXRs es que la ex exposición más alta afinidad por el todo-trans-ácido retinoico (todo-trans-AR) y el segundo de 9-cis-AR.

Adicionales super-miembros de la familia son el proliferador de peroxisoma activado receptores (PPARs). El PPAR familia se compone de tres miembros de la familia: PPARα, PPARβ/δ y PPARγ. Cada uno de estos receptores es un heterodimer con el RXRs. El primer miembro de la familia PPARα fue identificado y se constató que en virtud de la unión a la fibrato clase de anti-hyperlipidemic las drogas o peroxisoma proliferadores. Posteriormente se demostró que es PPARα endógeno de los receptores de los ácidos grasos poliinsaturados. PPARα es muy expresada en el hígado, skeltal músculo, corazón y riñón. Su función en el hígado es inducir peroxisomales hepático la oxidación de ácidos grasos durante los períodos de ayuno. Expresión de PPARα también se puede apreciar en los macrófagos y células vasculares de espuma endotelio. Su función en estas células se piensa que es la activación de anti-inflamatorias y anti-aterogénicas efectos. PPARγ es un regulador maestro de adipogenesis y es más abundante en el tejido adiposo. Los bajos niveles de expresión que también se observan en el hígado y músculo esquelético. PPARγ se identificó como el objetivo de la tiazolidindiona (TZD) la clase de sensibilizar a la insulina drogas. El mecanismo de acción de la TZDs es una función Tha de la activación de PPARγ actividad y la consiguiente activación de los adipocitos conduce a un mayor almacenamiento de grasa y la secreción de insulina-sensibilización adipocytokines como adiponectina. PPARδ se expresa en la mayoría de los tejidos y está involucrada en la promoción de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, el consumo de energía, y la termogénesis. PPARδ sirve como el receptor de los ácidos grasos poliinsaturados y VLDLs. Actual farmacológico de PPARδ orientación está dirigida a aumentar los niveles de HDL en los seres humanos desde los experimentos en animales han mostrado que el aumento de los niveles de resultado en PPARδ aumento de colesterol HDL y la reducción de los niveles de triglicéridos séricos.

La evidencia reciente ha demostrado el papel de las proteínas PPARγ en la etiología de la diabetes tipo 2. Una nueva clase de medicamentos utilizados para aumentar la la sensibilidad del cuerpo a la insulina son los tiazolidindiona drogas. Estos se unen a los compuestos y alterar la función de PPARγ. Las mutaciones en el gen de la PPARγ se han correlacionado con la resistencia a la insulina. Todavía no está completamente claro cómo afectada PPARγ señalización pueden afectar a la sensibilidad del cuerpo a insulina o si el hecho observado mutaciones son una causa directa o indirecta de los síntomas de la resistencia a la insulina.

Además de los receptores nucleares aquí adicional de la familia miembros (que se examinan en más detalle en la Transducción de Señales), son los receptores del hígado X (LXRs), farnesoid X receptores (FXRs), el receptor de pregnane X (PXR), los relacionados con los receptores de estrógeno (ERRβ y ERRγ), el retinoide relacionadas con los receptores huérfanos (RORα), y el androstane constitutiva del receptor (CAR).

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Última modificación: 12 de mayo de 2016