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Síntesis de la Esfingosina y Ceramidas

Los esfingolípidos, como el fosfolípidos, se componen de un grupo de cabeza polar y dos colas no polares. El núcleo de los esfingolípidos es la larga cadena de aminoácidos de alcohol, la esfingosina. Los esfingolípidos son la esfingomielinas y glicoesfingolípidos (el cerebrósidos, sulfátidos, globosides y gangliósidos). Esfingomielinas son los esfingolípidos sólo clase que también son los fosfolípidos. Esfingolípidos son componentes de todas las membranas pero son particularmente abundantes en la vaina de mielina.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estructura de esfingosina

Estructura de un ceramida

"n" indica que cualquier ácido graso puede ser N-acetilado en esta posición.

Arriba: Esfingosina
Abajo: Composición básica de una ceramida

La iniciación de la síntesis de las bases esfingoide (esfingosina, dihidroesfingosina, y ceramidas) se lleva a cabo a través de la condensación de palmitoil-CoA y serina como se muestra en la siguiente figura. Esta reacción se produce en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico (RE) y es catalizada por palmitoiltransferasa serina (PTS). La acilación de dihidroesfingosina (también llamado esfinganina) se produce a través de las actividades de seis sintasas ceramida diferentes (RCE) en los seres humanos. Estas enzimas Cers introducir los ácidos grasos de longitud variable [designado por el –(CH2)n– en la] estructura y grados de saturación. En otros organismos de la ceramida sintasa se conocen como esfinganina N-acil transferasas. Las acciones de RCE y el papel de la ceramida en biológicos respuestas se explican a continuación.

Después de la conversión a la ceramida, la esfingosina es conocer a través de la acción de la ceramidasa. Esfingosina se puede volver a convertirse en un ceramida por condensación con una grasos acilCoA catalizada por la Cers diferentes. Hay por lo menos dos genes ceramidasa en los seres humanos los cuales se definen por su rango de pH de la actividad: el ácido y neutral. ceramidasa ácido está codificada por el gen ASAH1. Cuando estudió en ratones que Se ha demostrado que el gen ASAH1 es fundamental para la supervivencia embrionaria temprana y para la eliminación de ceramida del embrión para evitar la vía de la apoptosis por defecto. Defectos en el gen ASAH1 humanos en la enfermedad de almacenamiento lisosomal lipogranulomatosis. Ceramidasa neutral es codificada por el gen ASAH2 y el enzima se expresa en la membrana apical de los túbulos proximales y distales del riñón, orgánulos endosoma-como en hepatocitos, y en el epitelio las células del intestino. Al estudiar los efectos de ASAH2 ratones knock-out se ha determinó que ceramidasa neutro está involucrada en el catabolismo de la dieta esfingolípidos y la regulación de los metabolitos esfingolípidos bioactivos en la tracto intestinal.

Síntesis de la esfingosina

Vía para la síntesis esfingosina

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Esfingomielina Síntesis y Metabolismo

Esfingomielinas son esfingolípidos que también son los fosfolípidos. Esfingomielinas son importantes componentes estructurales de los lípidos de las membranas de las células nerviosas. El esfingomielinas predominante contienen palmítico o ácido esteárico N-acilados en el carbono 2 de la esfingosina.

Estructura de un esfingomielina

Una esfingomielina

El esfingomielinas son sintetizados por la transferencia de fosforilcolina de fosfatidilcolina a una ceramida en una reacción catalizada por la esfingomielina sintasa (SMS). No dos genes de SMS en los seres humanos identificados como SMS1 y SMS2. SMS1 se encuentra en el aparatos de trans-Golgi, mientras que SMS2 se asocia principalmente con el plasma membrana.

El metabolismo de esfingomielinas

Metabolismo de la esfingomielinas

Como se muestra en la figura anterior, esfingomielinas se degradan por acción de la esfingomielinasas que resulta en la liberación de ceramidas y fosfocolina. La esfingomielinasa en las funciones de los seres humanos en medio ácido y, por tanto, a que se refiere como el ácido esfingomielinasa (ASMase). El ASMase humanos está codificada por la esfingomielina fosfodiesterasa-1 gen (símbolo del gen = SMPD1) localizado en el cromosoma 11p15.1–11p15.4. Defectos en el gen SMPD1 en el lisosomal almacenamiento de la enfermedad conocida como enfermedad de Niemann-Pick. De hecho, hay dos formas principales de enfermedad de Niemann-Pick (NP) la enfermedad. NP enfermedad causados por deficiencias de ácido esfingomielinasa comprende los tipos A y B, se refiere como NPA y NPB. La otra forma de la enfermedad de NP comprende tipos C1 y C2, el primera debido a defectos en el gen NPC1 y el último debido a los defectos en un gen identificado como NPC2.

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El Metabolismo de las Ceramidas

El nivel general de ceramidas en una celda es un equilibrio entre la necesidad de esfingosina y derivados de la esfingosina, tales como la esfingosina-1-fosfato (Discutido en detalle más adelante), y el esfingomielinas. Con respecto a la esfingomielinas que tienen un doble propósito de ser importante la membrana fosfolípidos y como reservorio de ceramidas. La conversión de los dos dihidroesfingosina (esfinganina) y la esfingosina de ceramida es catalizada por la sintasas ceramida (CerS). Como se indicó anteriormente hay seis RCE en los seres humanos identificado como CerS1 través CerS6 codificada por seis genes. Cers fueron originalmente denominado Lass genes (por Longevity Assurance) en base a su homología con el gen de la levadura, la longevidad de garantía de gen-1 (LAG1). LAG1 fue llamada así por la supresión del gen en la levadura de su prolongada vida útil. Un gen relacionado con el adicional en la levadura se conoce como LAC1 y cuando ambos genes se suprimen el crecimiento de la levadura muestran pobres o morir. Un gen humano, originalmente identificado como UOG-1 (upstream of growth and differentiation factor-1), fue se muestra como complemento de una supresión LAG1 en la levadura y cuando sobreexpresado en los mamíferos células como resultado de la síntesis de la ceramida aumentado. Las ceramidas sintetizados por el enzima contenida exclusivamente ácido esteárico (un ácido graso C18). Estudios posteriores demostrado que otros homólogos GAL humanos, originalmente identificado como translocación de la cadena-la asociación de proteínas de membrana (TRH) ceramidas sintetizado con longitud variable grasos de cadena acilo. Cada uno de estos genes son identificados como CerS.

Cada CerS grasos de cadena acilo exhibe especificidad de longitud, así como diferencial de distribución en los tejidos. CerS1 es específico para el ácido esteárico (C18) y se expresa en el cerebro, músculo esquelético, y los testículos. CerS2 es específico para los ácidos grasos C20–C26, y se expresa en el hígado y el riñón. CerS3 es específico para los ácidos grasos C26–C22 y se expresa en la piel y los testículos. RCE4 es específico para los ácidos grasos C20 C18 y se expresa doquier, pero con mayor los niveles en el hígado, corazón, piel, y los leucocitos. CerS5 es específico para palmítico ácido (C16) y se expresó doquier en niveles bajos. CerS6 es específico para mirístico (C14) y palmítico y el ácido se expresa en niveles bajos en todos los tejidos. CerS1 es estructural y funcionalmente diferentes de las otras cinco CerS todos que contienen un dominio homeobox-como.

La importancia biológica de la síntesis de la ceramida y la actividad de la RCE es demostrado por estudios en diferentes tipos de cánceres humanos. En A este respecto CerS1 parece más significativo. Cabeza y cuello de células escamosas carcinomas (CECC) presentan una regulación a la baja de los niveles de ceramida C18-en comparación a los tejidos normales adyacentes. Además, un equilibrio entre los niveles de C16 y C18-ceramidas se asocia con el estado de progresión clínica de la CECC. En la quimioterapia de ciertos tipos de cáncer actividad CerS1 también pueden desempeñar un papel. una mayor expresión de CerS1 se ha demostrado que sensibilizan las células a una variedad de fármacos quimioterápicos como el cisplatino, vincristina y doxorrubicina. En CECC CerS1 está implicado en la regulación de la muerte celular por apoptosis inducida por doxorubicina activación de las caspasas. Cuando las células de la leucemia mieloide son tratados con Gleevec® (imatinib) hay un aumento de la producción de C18-ceramida que participa en el la inducción de la apoptosis. El mecanismo propuesto para la participación de la ceramida en los procesos de apoptosis involucra la activación de la proteasa catepsina aspartato D. La catepsina D se asocia con membranas y es cuando se activan por ceramidas liberado al citosol, donde activa la vía de la apoptosis mitocondrial. Otra prueba para el papel de ceramidas en las respuestas de crecimiento negativo se ve en cultivos de células a las que los análogos de ceramida se agregan. Este tipo de ensayos demostrar que las ceramidas inducen estrés oxidativo, detención del crecimiento y la apoptosis y / o necrosis.

Cuando derivado de la esfingomielinas, las ceramidas son el producto de la acción de ácido esfingomielinasa (ASMase). La importancia de la esfingomielina como fuente de ceramida puede ser evidenciado por el hecho de que la activación de la vía ASAase es una respuesta común a la efectos de las citoquinas, el estrés, la radiación, los medicamentos quimioterapéuticos, y los agentes patógenos y citotóxicos. Varios de los receptores y las vías no mediadas por el receptor, que se activa en respuesta a estrés, tales como los relacionados con ligandos de muerte como el TNF-α y TNF-relacionados inductor de la apoptosis ligandos (TRAIL) se juntan a la activación de la actividad ASMase. La inducción de ASMase en respuesta a apoptosis activa resulta en una mayor producción de ceramidas que puede iniciar los aspectos de la vía de la apoptosis como se describe anteriormente.

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Las Ceramidas y la Resistencia a la Insulina

Numerosas líneas de evidencia en los últimos 10 años han demostrado que los diversos Los inductores de estrés celular, como la activación inflamatoria, el exceso de ácidos grasos saturados, y la quimioterapia, el resultado de las tasas de aumento de la síntesis de la ceramida. Además, existe una amplia evidencia que demuestra que la acumulación de ceramidas celulares está asociada con la patogénesis de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes, la aterosclerosis, y la miocardiopatía. Por ejemplo, los estudios en los ratones han correlacionado ceramidas endógenas y glucosilceramidas con el antagonismo de los insulina estimula la absorción de glucosa y la síntesis. En modelos animales de obesidad, la evidencia muestra que la inhibición genética o farmacológica de ceramida o biosíntesis glucosilceramida conduce a una mayor sensibilidad periférica a la insulina, mientras que al mismo tiempo reducir la gravedad de las patologías asociadas a la resistencia a la insulina como la diabetes, la aterosclerosis, esteatosis hepática, y / o miocardiopatía. Con respecto a la homeostasis de los lípidos en general y el papel de tejido adiposo en la patología de la enfermedad, los estudios han puesto de manifiesto los roles de las adipocinas la leptina, adiponectina y TNF en la modulación de los niveles de ceramida celulares.

Un mayor estado inflamatorio sistémico, así como el estrés celular han sido asociados con resistencia a la insulina. Con respecto a los lípidos biológicos, la ingesta de exceso de lípidos, especialmente ácidos grasos saturados, conduce a la mitocondria y retículo endoplasmático (RE; siglas en Inglés: ER). Aumento de la oxidación de grasa en la mitocondria conduce a la producción de especies de oxígeno reactivas (siglas en Inglés: ROS), que se sabe que dar lugar a resistencia a la insulina. Tanto el estrés mitocondrial y la sala de emergencia puede dar lugar a la apoptosis. El exceso de la ingesta de ácido graso también interfiere con la normal de la insulina mediada por el receptor transducción de la señal que resulta en resistencia a la insulina. El exceso de ácidos grasos saturados, en particular el ácido palmítico, se traduce en aumento de la síntesis de ceramidas, que ha demostrado ser tanto una causa y el efector de β-celular páncreas estrés que resulta en la secreción de insulina. Para obtener más información sobre el papel de las grasas y el estrés mitocondrial en la resistencia a la insulina visitar el página Funciones de Insulina. La obesidad, que se traduce en resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2, ha sido asociado con el bajo grado de inflamación sistémica. La correlación entre la obesidad, la síntesis de la ceramida y la resistencia a la insulina se discute a continuación.

La capacidad de ceramidas para interferir con la señalización del receptor de insulina es el resultado de el bloqueo de los receptores de la capacidad para activar la quinasa efector, PKB / Akt. Los experimentos en cultivo celular, participan tanto los adipocitos y células del músculo esquelético, han demostrado que las ceramidas inhibir la insulina estimula la captación de glucosa por el bloqueo de la translocación de GLUT4 al plasma membrana, así como interferir con resolución de la síntesis de glucógeno, así como la síntesis de glicógeno. Ese bloqueo de PKB / Akt activación es central a los efectos de ceramidas puede ser demostrado por la sobreexpresión constitutiva de la quinasa que niega los efectos de las ceramidas. Así, lejos la acción de las ceramidas en el bloqueo de la activación de PKB / Akt se ha mostrado en todos los tipos celulares ensayadas.

Varias líneas de evidencia han consolidado el modelo de ceramidas que conduce a resistencia a la insulina como consecuencia de bloqueo de PKB / Akt activación. La administración de ceramida a células en cultivo bloquea la translocación de PKB / Akt a la membrana plasmática. Esta inhibición de la translocación es el resultado de la fosforilación de un sitio regulador en el dominio PH. La fosforilación conduce a reduce la afinidad de la quinasa de fosfoinositósidos. La quinasa responsable de la ceramida inducida fosforilación de PKB / Akt es probable que sea la isoforma PKC atípicas PKCζ dado que esta proteína es activado por ceramidas in vitro. La evidencia adicional que apunta a un vínculo entre las ceramidas y activación de PKCζ es que la mutación de una serina de destino en la quinasa, S34, a alanina confiere resistencia a ceramida acción. Además, la adición de ceramida se ha demostrado para estabilizar las interacciones entre PKB / Akt y PKCζ a través de sus balsas de membrana o de contratación caveolae. Otro mecanismo por el cual impacto de las ceramidas de la actividad de PKB / Akt es mediante la activación de la proteína fosfatasa 2A (siglas en Inglés: PP2A) para desfosforilar la quinasa. Los experimentos que se han diseñado específicamente para inhibir la PP2A, se mostró a prevenir los efectos de la ceramida en la PKB / Akt en un número de diferentes tipos de células. En algunos tipos de células, ambos mecanismos son funcionales, mientras que en otros sistemas de cultivos celulares o bien PKCζ PP2A es el mediador central de los efectos de la ceramida.

Ácido palmítico (C16:0) es el más abundante ayuda graso saturado en la circulación. El papel de los ácidos grasos saturados en mayores niveles de ceramidas ha sido demostrado mediante la adición de palmitato a las células musculares cultivadas. En este sistema la adición de palmitato resulta en la acumulación de ceramida mayor al mismo tiempo que la inhibición de PKB / Akt. la síntesis de la ceramida Se requiere de hecho, para el efecto de la adición de palmitato sobre la actividad de PKB / Akt desde la inhibición farmacológica de la síntesis de la ceramida o siRNA mediada knock-down de varias enzimas necesario para la biosíntesis de la ceramida (serina palmitoiltransferasa sintasas, la ceramida, o desaturasa dihidroceramida) bloquea completamente los efectos de palmitato en la señalización de la insulina.

Un medio alternativo para examinar los efectos de las ceramidas en la sensibilidad a la insulina es para bloquear las rutas del metabolismo de la ceramida. El tratamiento de células con inhibidores de ácido ceramidasa los resultados en el aumento de los niveles de ceramida endógenos mientras que simultáneamente el bloqueo mediada por insulina la activación de PKB / Akt. Bajo condiciones de inhibición ceramidasa hay un exagerado efecto de la adición de ácido palmítico en la resistencia a la insulina. A la inversa, si una overexpresses ceramidasa ácido, la inhibición de la señalización de insulina inducida por palmitato Además está completamente bloqueado.

Los efectos celulares de la glucosilceramida, aunque similares a las ceramidas mismos, exhibe especificidad de tipo celular. Glucosilceramida es el precursor para una familia de complejo gangliósidos, por ejemplo el GM3 gangliósido. Los adipocitos son muy sensibles a los efectos inhibitorios de la insulina esfingolípidos glucosilada, mientras que las células musculares se ven afectadas. La adición de GM3 gangliósidos para los adipocitos inhibe la activación de la insulina de la IRS-1. Además, el tratamiento TNFα induce GM3 acumulación en las balsas de lípidos de membrana que permite la asociación con la receptor de la insulina a través de la caveolina-1 presente en las balsas. Los efectos de los antagonistas del TNFα puede prevenirse mediante agotando las células de ceramidas glucosilada. La obesidad está asociada con el enriquecimiento del tejido adiposo en el gangliósidos complpex, GM2, GM1, y GD1a. La importancia del acumulación de estos gangliósidos se ha demostrado en ratones que carecen de GM3 sintasa que genera el precursor gangliósido importante. Estos ratones están protegidos de la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa cuando se alimentados con una dieta alta en grasas. Tratamiento de los genéticamente obesos o inducida por la dieta ratones obesos con alto específicas glucosilceramida sintasa (siglas en Inglés: GCS) en los resultados de los inhibidores de tolerancia a la glucosa y el aumento de sensibilidad a la insulina en el músculo y el hígado. Colectivamente, estos estudios implican fuertemente el papel de ceramidas glucosilada en el aumento de la inflamación del tejido adiposo, la resistencia periférica a la insulina y la esteatosis hepática.

El reactivo más potente que se usa para estudiar los efectos de la manipulación de las enzimas implicadas en biosíntesis esfingolípidos es el myriocin compuesto [2-amino-3 ,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)-14-oxoicos-6-enoico ácido]. Myriocin es un inhibidor muy específico de serina palmitoiltransferasa (SPT), que es la primera enzima y la limitación de velocidad-en el de novo vía de la síntesis de la ceramida. Ver la figura anterior muestra synthresis esfingosina y ceramida. Myriocin (también conocido como antibiótico ISP-1 y thermozymocidin) se aisló a partir de hongos themophilic como Mycelia sterilia y Isaria sinclairii. Los extractos de estos hongos tienen ha utilizado en la medicina china tradicional como un tratamiento para numerosas enfermedades como la diabetes. Myriocin puede administrarse crónicamente a los roedores y que parece ser bien tolerado. La adición de myriocin a los animales que son los modelos de la obesidad previene la resistencia a la insulina y el desarrollo de la diabetes, la aterosclerosis y la miocardiopatía. Además, myriocin improvesd hipertensión tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina y mejora cuando se administra a los roedores.

La manipulación genética de varias enzimas en el metabolismo de la ceramida también se ha demostrado que sensibilizadores a la insulina. En los ratones heterocigotos para la SPT subunidad SPTLC2 (serina palmitoiltransferasa, de cadena larga subunidad base 2) hay una reducción en los niveles de ceramida periféricos y mejorado sensibilidad a la insulina cuando estos animales son alimentados con una dieta alta en grasas. Se observan resultados similares en ratones heterocigotos para dihidroceramida desaturasa-1 (DES1). Tanto el SPT y des1 se requieren para la biosíntesis de la ceramida. Como se ha descrito anteriormente, una gran familia de sintasas ceramida (siglas en Inglés: CerS) se han identificado en mamíferos. CerS1 es la isoforma más abundante expresado en el músculo esquelético y está implicado principalmente en la síntesis de C18:0 ceramidas. El nivel de expresión de CerS1 ha demostrado ser significativamente elevada en los ratones alimentados con un alto contenido de grasa dieta. Este aumento en la expresión CerS1 se asoció con alteraciones en el los niveles de ceramida y tolerancia a la glucosa reducida.

En conjunto, estos datos demuestran una compleja interrelación entre la esfingosina y ceramida el metabolismo y la resistencia a la insulina. Como se ha señalado ceramidas puede ser desacetilada por ceramidasas para formar esfingosina. Como veremos más adelante, la esfingosina puede ser fosforilado a la que S1P es un lípido importante biológicamente activa. Las ceramidas también puede glucosilada (catalizada por GCS) glucosilceramidas formación y que constituirán los bloques de construcción del complejo glicoesfingolípidos, ya que pueden actuar como sustratos para el esfingomielina sintasas esfingomielinas que producen, o pueden ser fosforilada (por ceramida quinasa) para dar ceramida-1-fosfato. Así, es evidente que varios productos de las acciones de SPT, CerS, y DES1 todos podrían potencialmente contribuir a la desarrollo de resistencia a la insulina y la diabetes.

Como se ha señalado earleir, la obesidad se asocia con un bajo grado estado inflamatorio sistémico. Uno de los mecanismos implicados en este estado inflamatorio es la activación de los receptores tipo toll (siglas en Inglés: TLR). La activación de TLR da lugar a una mayor transcripción de citoquinas pro-inflamatorias tales como TNFα y la interleuquina-6 (IL-6). Los ácidos grasos saturados son conocidos para activar y TLR4 esta activación es necesaria para la inducción de lípidos de las TNFα y citoquinas otros. Cuando los TLR se noqueado en ratones a los animales están protegidos de la resistencia a la insulina inducida por lípidos. La cascada de transducción de señal iniciada por la activación de TLR implica la IKKβ efectores aguas abajo y NFκB. la activación de TLR4 Se ha demostrado que aumenta selectivamente y fuertemente los niveles de esfingolípidos dentro de las células. Varios estudios han demostrado que la ceramida es un hecho obligado intermedia que une TLR4 de activación para la inducción de resistencia a la insulina.

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El Glicoesfingolípidos

Glicoesfingolípidos, glicolípidos o, se componen de un esqueleto de ceramida con una amplia variedad de grupos de hidratos de carbono (mono-u oligosacáridos) unido al carbono 1 de la esfingosina. Las cuatro clases principales de glicoesfingolípidos son los cerebrósidos, sulfátidos, globosides y gangliósidos.

Cerebrósidos tienen un único grupo de azúcar vinculados a la ceramida. El más común de ellos es galactosa (galactocerebrosides), con un nivel menor de glucosa (glucocerebrósidos). Galactocerebrosides se encuentran predominantemente en las membranas de las células neuronales. Por el contrario glucocerebrósidos normalmente no se encuentran en las membranas, especialmente las membranas neuronales; en cambio, que representan los intermediarios en la síntesis o la degradación de más glicoesfingolípidos complejos.

Galactocerebrosides se sintetiza a partir de la ceramida y galactosa UDP. El exceso de acumulación lisosomal de glucocerebrósidos se observa en enfermedad de Gaucher. Glucocerebrósidos sólo son intermediarios en la síntesis de complejos gangliósidos o se encuentran en niveles elevados, solo en estados de enfermedad, tales como La enfermedad de Gaucher, donde hay un defecto en el catabolismo de los complejos gangliósidos. Así, la presencia de altas concentraciones de glucocerebrósidos en células como los monocitos y macrófagos es indicativo de un defecto metabólico.

Estructura de un glucocerebrósidos

Un glucocerebrósidos

Sulfatos activos: los esteres de ácido sulfúrico de los galactocerebrosidos son los sulfatos activos. Los sulfatos activos se forman de los galactocerebrosidos y del sulfato activado, 3'-fosfoadenosin 5'-fosfosulfato (PAPS). Una acumulación excesiva de los sulfatos activos se observa en la leucodistrofia metacromática.

Estructura de 3'-fosfoadenosin 5'-fosfosulfato (PAPS)

Globosidos: los globosidos representan cerebrosidos que tienen carbohidratos extras, predominantemente galactosa, glucosa o GalNAC. La galactosil ceramida es un globosido que se encuentra en las membranas de los eritrocitos. La globotriasilceramida (también llamada trihexosida) contiene glucosa y dos moles de galactosa y se acumula en los riñones en pacientes que sufren de la enfermedad de Fabry.

Gangliósidos: los gangliósidos son muy parecidos a los globosidos excepto porque ellos contienen también NANA en cantidades variables. Los nombres específicos de los gangliósidos son una clave para su función. La letra G se refiere a gangliósido, y los sufijos M, D, T y Q indican que la molécula contiene mono-, di, tri y tetra-ácido siálico. Los sufijos numéricos 1, 2, y 3 se refieren a la secuencia de carbohidratos que están unidos a la ceramida; 1 indica GalGalNacGalGlc-ceramida, 2 GalNAcGalGlc-ceramida y 3 GalGlc-ceramida.

Estructura de un gangliósido GM2

Estructura de un gangliósido GM2

La deficiencia de enzimas lisosomales que normalmente son las responsables de la degradación de las porciones de carbohidratos de varios glangliosidos, explican los síntomas que se observan en algunas enfermedades raras autosómicas llamadas enfermedades de almacenamiento lisosomal (también llamadas esfingolípidosis o enfermedades de almacenamiento de lípidos) muchos de las cuales se indican a continuación.

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Esfingosina-1-fosfato (S1P) Transducción de Señales

Lisofosfolípidos (LP) son componentes menores de lípidos en comparación con las grandes fosfolípidos de membrana como phosphatidylcholline (PC), fosfatidiletanolamina (PE), y la esfingomielina. El LP se presumía originalmente para ser simple metabólico intermedios en la de novo la biosíntesis de los fosfolípidos. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que los LPs exhibieron propiedades biológicas parecidas a las de factores de crecimiento extracelular o moléculas de señalización. La biológicamente más importantes discos son la esfingosina 1-fosfato (S1P), ácido lisofosfatídico (LPA), lisofosfatidilcolina (LPC), y sphingosylphosphorylcholine (SPC). Más información sobre las actividades biológicas de la lisofosfolípidos se puede encontrar en la página de Transducción de Señales.

Síntesis de la S1P se produce exclusivamente a partir de la esfingosina a través de la acción de quinasas esfingosina. La degradación de la S1P se produce por la acción de la S1P liasa o fosfatasas S1P. Esfingosina es fosforilada en los seres humanos a través de la acción de dos esfingosina quinasa relacionados codificar por el SPHK1 y genes SPHK2. La importancia de la acción de la esfingosina quinasa puede ser demuestra el hecho de que cuando ambos están eliminados en embriones de ratones transgénicos no es viable debido al desarrollo incompleto del cerebro vasculares y la del sistema. El intermedio en la síntesis de sphinosine, dihidroesfingosina, es también un sustrato de las quinasas sphinogosine. Cuando se utiliza como sustrato para la síntesis de fosfolípidos, S1P es degradada por liasa S1P para producir hexadecanal y fosfoetanolamina. Fosfoetanolamina es el precursor directo de la síntesis de el fosfolípido fosfatidiletanolamina (PE).

Síntesis de la esfingosina-1-fosfato

Síntesis de la esfingosina-1-fosfato

Cada una de las funciones de discos a través de la interacción con los específicos acoplados a proteínas G receptores (GPCR) que conducen a efectos autocrinos o paracrinos. La GPCR indicado en primer lugar de obligar a S1P fue llamado S1P1. Actualmente hay cinco caracterizado receptores S1P. Debido a que varios de los receptores de LP se identificaron de forma independiente en no relacionados ensayos, hay varios nombres diferentes para algunos miembros de este receptor de la familia. En particular, hay un grupo de genes que se identificaron inicialmente como GPCRs y llamados genes de diferenciación endotelial (grupos de debate electrónico) que luego fueron resultó ser el mismo que varios de los receptores de LP. Así S1P1 es también conocido como EDG-1, S1P2 como EDG-5, S1P3 como EDG-3, S1P4 como EDG-6, y S1P5 como EDG-8.

Las actividades biológicas atribuidas a la interacción S1P con cualquiera de los cinco receptores identificados son amplias. Estas actividades incluyen la participación en vasculares sistema y desarrollo del sistema nervioso central, la viabilidad y la reproducción, el tráfico de célula inmune, células adhesión, la supervivencia celular y mitogénesis, respuestas al estrés, la homeostasis del tejido, así como de la angiogénesis.

S1P1 se expresa en el cerebro, corazón, bazo, hígado, riñón, músculo esquelético, el timo, y numerosas células blancas de la sangre. Dentro de la activación del sistema inmune de S1P1 se ha demostrado para bloquear la quimiotaxis de células B y células T y la infiltración en tejidos. Además S1P1 Resultados de la activación en la inhibición de la última etapa la maduración de los procesos asociados con las células T. Dentro del sistema nervioso central S1P1 está implicado en la migración de astrocitos y el aumento de la migración de células madre neurales células. Dentro de la vasculatura S1P1 participa en el sistema vascular temprana desarrollo y las funciones de las células endoteliales, tales como el montaje de conexiones adherentes vascular y el desarrollo de células musculares lisas.

S1P2 se expresa en el cerebro, corazón, bazo, hígado, pulmón, riñón, esqueleto muscular, y el timo. S1P2 está implicado en el desarrollo de las células epiteliales, la mejora de la supervivencia de los miocitos cardíacos a la lesión por isquemia-reperfusión, y la proliferación de hepatocitos y remodelación de la matriz. Dentro de la vasculatura S1P2 promueve la degranulación de los mastocitos y disminuye células del músculo liso vascular respuestas a la migración inducida por PDGF. En el ojo S1P2 activación puede resultar en angiogénesis patológica y la alteración en la formación de conexiones adherentes.

S1P3 se expresa en el cerebro, corazón, bazo, hígado, pulmón, riñón, músculo esquelético, testículos y el timo. S1P3 de activación está asociada con un empeoramiento de la sepsis, el aumento de la inflamación y la coagulación. Sin embargo, con respecto a los tejidos cardíacos S1P3 promueve la supervivencia en respuesta a isquemia-reperfusión lesión.

S1P4 se expresa en los tejidos linfoides (leucocitos) y dentro de un subconjunto limitado de células en el pulmón que incluye las vías aéreas del músculo liso. Las respuestas primarias a la S1P4 activación de células T se incrementan la migración y la secreción de citoquinas.

S1P5 se expresa en el cerebro, el bazo, y la piel. Dentro del cerebro S1P5 activación se asocia con la inhibición de la migración de los oligodendrocitos progenitores, mientras que el aumento de la supervivencia de los oligodendrocitos. S1P5 también estimula asesinas naturales (NK) el tráfico celular.

Estudios recientes han demostrado que SPHK2 (que contiene una señal de localización nuclear) y su producto S1P se encuentran en el núcleo de asociados con complejos de co-represor transcripcional que contienen histona deacetilasa 1 (HDAC1) y HDAC2. La S1P-que contienen complejos HDAC se les impide desacetilación residuos de lisina en las colas de las histonas, con lo que la alteración de genes patrones de expresión. Uno de los genes cuya expresión está aumentada en células con complejos S1P-HDAC es el ciclo celular que regulan la proteína p21 que es un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y participa en la mediada por p53 apoptosis. Esta observación sugiere que el aumento de SPHK2-S1P-asociados complejos en el núcleo puede ser de beneficio clínico en los tipos de deficiencia de p53- cáncer. Dado que las mutaciones en el gen p53 son algunos de los que aparecen más frecuentemente anomalías genéticas en el cáncer, esto podría resultar muy significativo.

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Significado Clínico de los Esfingolípidos

Algunos de los errores innatos del metabolismo más devastadores son aquellos asociados con defectos en las enzimas responsables de la degradación en los lisosomas de los glicoesfingolípidos de membrana que son particularmente abundantes en las membranas de las neuronas. Muchas de estas alteraciones conducen a retardos psico-motores severos y muerte temprana. Debido a que estas alteraciones se deben a alteraciones de las enzimas de los lisosomas, se acumulan en los lisosomas intermediarios metabólicos es por esto que a estas enfermedades se la llama también enfermedades de almacenamiento de lisosomas. Las mucopolisacaridosis son otra clase de alteraciones y son también enfermedades de almacenamiento de lisosomas.

La figura que sigue indica varias de las vías y sus intermediarios en el metabolismo de los glicoesfingolípidos. Las enzimas están en verde y las enfermedades asociadas con defectos en las enzimas que se indican están en azul. SAP-A, SAP-B, SAP-C, y SAP-D son "saposins" que son una familia de glucoproteínas. Las "saposins" se derivan de un solo precursor el "prosaposin". Las saposins maduras y el prosaposin activan varias hidrolasas del lisosoma que están involucradas en el metabolismo de varios esfingolípidos. El prosaposin es procesado proteolíticamente a saponinas A, B, C, y D dentro de los lisosomas pero también esta presente como una proteína integral de la membrana que no entra al lisosoma. La forma no procesada prosaposin se puede encontrar en muchos fluidos corporales como el plasma, leche materna, y en el líquido cefalorraquídeo, en donde al parecer tiene otra función. En los nombres de las enfermedades se puede hacer un "click" para ir a la pagina que describe a la enfermedad. La tabla que sigue a la figura lista algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal que se deben a un metabolismo defectuoso de los esfingolípidos. Haga clic aquí para ver una versión a gran escala de esta imagen.

Vías de degradación esfingolípidos


Desordenes Asociados con un Metabolismo Anormal de los Esfingolípidos

Desorden Deficiencia Enzimatica Sustancia que se acumula Sintomas
Enfermedad de Tay-Sachs HexA Gangliósido GM2 Forma infantil: retardo mental rápidamente progresivo, ceguera, mortalidad temprana
Enfermedad de Sandhoff HexA y HexB Globósido; Gangliósido GM2 Forma infantil: los mismos síntomas que en Tay-Sachs, progreso más rápido
Variante AB de Tay-Sachs
Deficiencia del ctivador GM2
Activador GM2 (GM2A) Gangliósido GM2 Forma infantil: los mismo síntomas que Tay-Sachs
Enfermedad de Gaucher β-blucosidasa acida (glucocerebrosido) glucocerebrosido Hepatoesplenomegalia, retardo mental en la forma infantil, degeneración de huesos largos
Enfermedad de Fabry α-galactosidasa A Globotriasilceramida; también llamada trihexosido ceramida (CTH) Insuficiencia renal, rashes de la piel
Enfermedad de Niemann-Pick
Tipos A y B
Tipo C


Esfingomielinasa
proteína NPC1


Esfingomielinas
colesterol derivado de LDL
El tipo A es una alteración severa con hepatoesplenomegalia, daño neuronal severo que lleva a la muerte temprana, el tipo B solamente involucra a las vísceras
Enfermedad de Krabbe galactocerebrosidos galactocerebrosidos Retardo mental, deficiencia de mielina
Gangliosidosis GM1 β-galactosidasa 1 Gangliósidos GM1 Retardo mental, deficiencia de mielina
Leucodistrofia Metacromática Arilsulfatasa A Sulfatidos Retardo mental, metacromasia de nervios
Fucosidosis α-fucosidasa pentahexosilfucoglicolipido Degeneración cerebral, piel gruesa, espasticidad muscular
Lipogranulomatosis de Farber Ceramidasa acida ceramidas Hepatoesplenomegalia articulaciones dolorosas

Una de las clases más importantes de esfingolípidos son aquellos que confieren determinantes antigénicos en las superficies de las células, particularmente en los glóbulos rojos. Los antígenos de los grupos sanguíneos AB0 son los carbohidratos de los glicolípidos en la superficie de las células si como también la porción de los carbohidratos de las glicoproteínas séricas. Cuando están presentes en las superficies de las células los carbohidratos AB0 están unidos a los esfingolípidos y por tanto son de la clase de glicoesfingolípidos. Cuando los carbohidratos AB0 están asociados con proteínas en forma de glucopropeínas estos se encuentran en el suero y se los llama, forma secretora. Algunos individuos producen las formas antigénicas de glucoproteínas de los antígenos AB0 mientras que otros no lo hacen. Esta propiedad distingue a los secretores de los no-secretores, una propiedad que tiene importancia forense como en el caso de violación.

Estructuras de los antígenos de grupo sanguíneo ABO

La R representa la unión a la proteína en las formas secretadas, esfingolípido (ceramida) unido a la superficie celular, cuadrados vacíos=GlcNAc, diamantes vacíos=galactosa, cuadrados llenos=mucosa, diamantes llenos=GalNAc. La unión en la forma glicolípido puede incluir una glucosa en la unión β-1,3 o β-1,4 al residuo de galactosa inicial.

Estructura de los carbohidratos de los grupos sanguíneos AB0

Una causa de muerte significativa en infantes prematuros y en ocasiones en infantes a término es el síndrome de distrés respiratorio (RDS) o enfermedad de membrana hialina. Esta condición es provocada por una cantidad insuficiente de surfactante pulmonar. Bajo condiciones normales el surfactante se sintetiza en las células endoteliales tipo II y es secretado al espacio alveolar para evitar la atelectasia luego de la espiración durante la respiración. El surfactante esta formado principalmente de la dipalmitoillecitina; otros componentes lipídicos incluyen al fosfatidilglicerol y al fosfatidilinositol conjuntamente con proteínas de 18 y 36 kDa (llamadas proteínas surfactantes). Durante el tercer trimestre del embarazo, el pulmón fetal sintetiza principalmente esfingomielina, y las células endoteliales tipo II convierten la mayoría de su glicógeno almacenado a ácidos grasos y luego a dipalmitoillecitina. La madurez pulmonar en el feto se puede determinar midiendo el radio de lecitina a esfingomielina (radio L/S) en el liquido amniótico. Un radio L/S menor a 2.0 indica un riesgo potencial para RDS. El riesgo esta entre 75%–80% cuando el radio es de 1.5.

La porción de carbohidrato del gangliósido GM1, presente en la superficie de las células epiteliales intestinales, es el sitio de unión de la toxina del cólera, la proteína secretada por el Vibrio cholerae.

Estos son solamente unos pocos ejemplos de cómo los esfingolípidos y los glicolípidos están involucrados en varias funciones de reconocimiento en la superficie de las células. De manera similar al complejo de glucoproteínas, la comprensión de todas las funciones de los glucolípidos aun no se ha alcanzado.

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Última modificación: 6 de abril de 2015