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Proteínas Secretadas y Asociadas a la Membrana Celular

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Las proteínas que están en la membrana celuar o están destinadas para la excreción son sintetizadas por los ribosomas asociados con las membranas del retículo endoplasmático (ER). El ER asociado con los ribosomas se llama ER rugoso (RER). Esta clase de proteínas contienen un N-terminal denominado secuencia de señal o péptido de señal. El péptido de señal esta usualmente formado por 13–36 residuos hidrofóbicos El péptido de señal es reconocido por un complejo multiproteíco denominado partícula de reconocimiento de señal (SRP). Este péptido de señal es removido después de que este haya pasado la membrana del retículo endoplasmático. La remoción del péptido de señal es catalizado por la peptidasa de señal. Las proteínas que contienen un péptido de señal se llaman preproteínas para distinguirlas de las proproteínas. Sin embargo, algunas proteínas que están destinadas para la secreción son también proteolizadas luego de su secreción y, por lo tanto contienen secuencias pro. Esta clase de proteínas se llaman preproproteínas.

Síntesis de la membrana asociada y las proteínas secretadas en el ER rugoso

Mecanismo de la síntesis de proteínas asociadas o secretadas a la membrana celular. Los ribosomas se unen a la membrana del ER a través de la interacción de la partícula de reconocimiento de señal, SRP en el ribosoma con el receptor SRP en la membrana del ER. Al tiempo que la proteína es sintetizada la secuencia de señal pasa a través de la membrana del ER en el lumen del ER. Después de la síntesis el péptido de señal es removido por la acción de la peptidasa de señal. La síntesis continuará y si la proteína es secretada terminará totalmente en el lumen del ER. Si la proteína es asociada a la membrana, un motivo en la proteína detendrá la transferencia de la proteína a través de la membrana del ER. Este será el dominio de la proteína que atraviese la membrana celular.

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Proteólisis de la Proteína

La mayoría de las proteínas experimentan la proteolísis después de la traducción. La forma más simple es el retiro de la metionina de iniciación. Muchas proteínas son sintetizadas como precursores inactivos que son activados bajo condiciones fisiológicas apropiadas por proteolísis limitada. Las enzimas pancreáticas y las enzimas implicadas en la coagulación son ejemplos de lo último. Las proteínas precursoras inactivas que son activadas por el retiro de los polipéptidos se denominan proproteínas.

Un ejemplo complejo del proceso de post-traducción de una preproproteína es el procesamiento de la prepro-opiomelanocortina (POMC) sintetizada en la pituitaria (véase la página Hormonas del Péptido para la discusión de POMC). Esta preproproteína experimenta divisiones complejas, las mismas que difieren dependiendo de la localización celular de la síntesis de POMC.

Otro ejemplo de una preproproteína es la insulina. Puesto que la insulina es secretada por el páncreas tiene un prepéptido. Luego de la ruptura de los 24 aminoácidos del péptido de señal, la proteína se dobla en proinsulina. La proinsulina es posteriormente procesadas dando lugar a la insulina activa que está compuesta de dos cadenas de péptidicas unidas a través de los enlaces disulfuro.

Otras proteínas (del tipo enzima) son sintetizadas como precursores inactivos llamados cimógenos. Los cimógenos son activados por proteólisis como es el caso de varias proteínas de la cascada de la coagulación sanguínea.

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Acilación

Muchas proteínas son modificadas en su N-terminal luego de su síntesis. En la mayoría de los casos el iniciador metionina es hidrolizado y un grupo acetilo es añadido al nuevo aminoácido N-terminal. El acetil-CoA es el acetilo donante para estas reacciones. Algunas proteínas tienen el grupo miristoil de 14 carbonos añadido a sus N-terminales. El donante para esta modificación es mirisoil-CoA. Esta última modificación permite la asociación de la proteína modificada con las membranas. La subunidad catalítica de la proteín-kinasa dependeinete del cAMP (PKA) se encuentra miristoilado

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Metilación

La metilación post-translacional de las proteínas ocurre en los Nitrógenos y en los Oxígenos, el donador de grupos metilos activado es la S-adenosilmetionina (SAM). Las mutilaciones más comunes están en la ε-amina de los residuos de lisina, metilaciones de nitrógeno adicionales se encuentran en el anillo imidasólico de la histidina, en el grupo guanino de la arginina y en los grupos R del glutamato y del asparato.

La N metilación es una modificación permanente y no se conocen enzimas en los mamíferos que puedan eliminar el grupo metilo. La metilación del oxígeno de los grupos R del glutamato y del aspartato también puede formar ésteres metilados. Las proteínas pueden ser metiladas también en los grupos R-tioles de la cisterna. La metilación de las histonas en el DNA es un regulador importante de la estructura de la cromatina y consecuentemente de la actividad transcipcional, como se indica a continuación muchas proteínas se modifican en su C-terminal por prenilación cerca de un residuo de cisterna en el concenso CAAX. Luego de la reacción de prenilación la proteína es rota en la unión peptídico de la cistína y el residuo de carboxilato es metilado por una proteína prenilada metiltransferasa. Una de esas proteínas que sufre esta modificación es el proto-oncogen RAS.

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Fosforilación

La fosforilación post-translacional es una de las modificaciones más comunes de las proteínas que ocurre en las células animales. La extensa mayoría de fosforilaciones ocurren como un mecanismo para regular la actividad biológica de una proteína y por tanto son transitorias. En otras palabras un fosfato (o más de uno en muchos casos) es añadido y luego es removido.

Ejemplos fisiológicamente relevantes son de fosforilaciones que ocurren en la glicógeno sintasa y glicógeno fosforilasa en los hepatocitos en respuesta a la liberación del glucagón desde el páncreas. La fosforilación de la sintetasa inhibe su actividad, mientras que, la actividad de la fosforilasa es aumentada. Estos dos acontecimientos conducen al incremento de la entrega hepática de glucosa a la sangre.

Las enzimas que fosforilan las proteínas son denominadas cinazas y las que remueven fosfatos se denominan fosfatasas. Las proteín cinazas catalizan las reacciones del siguiente tipo:

ATP + proteína <——> fosfoproteina + ADP

En las células animales la serina, la treonina y la tirosina son los aminoácidos sujetos de fosforilación. El grupo más grande de cinazas son aquellas que fosforilan las serinas o las treoninas y como tal se denominan serina/treonina cinazas. El cociente de fosforilación de los tres diferentes aminoácidos es aproximadamente 1000/100/1 para serina/ treonina/tirosina.

Aunque el nivel de fosforilación de tirosina es menor, la importancia de la fosforilación de este aminoácido es profunda. Como un ejemplo, la actividad de los numerosos receptores del factor de crecimiento es controlada por la fosforilación de tirosina.

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Sulfatación

Sulfato de modificación de las proteínas ocurre en tirosina residuos. Hasta 1% de todos los residuos de tirosina presentes en los eucariotas proteoma son modificados mediante la adición de sulfato haciendo de este el más común de la tirosina modificación. Sulfatación tirosina se logra a través de la actividad de tyrosylprotein sulfotransferasas (TPST), que son asociadas a la membrana de las enzimas la trans-Golgi red. Hay dos TPSTs conocido identificado como TPST-1 y TPST-2. El donante universal de sulfato de estas enzimas se TPST 3'-phosphoadenosyl-5'-fosfosulfato (siglas en Inglés: PAPS). Además de sulfato se produce casi exclusivamente en la secreción y transporte que atraviesa la membrana las proteínas. Puesto que el sulfato se añade de forma permanente, es necesario para la actividad biológica y no se utiliza como una modificación reglamentaria como la que de la fosforilación de la tirosina.

Síntesis y estructura de 3'-fosfoadenosil-5'-fosfosulfato (PAPS)

Al menos 34 proteínas humanas se han identificado que son tirosina sulfatada, aunque el número total que se prevé es mucho más alto. En todos los vertebrados un total de 310 proteínas tirosina se ha sulfatado identificados. Se prevé que el proteoma del ratón es probable que contenga más de 2000 proteínas tirosina sulfatado. La adición de sulfato de tirosina que se cree a desempeñar un papel en la modulación de las interacciones proteína-proteína secretada y unido a la membrana las proteínas. El proceso de sulfatación de la tirosina ha demostrado ser fundamental para los procesos de coagulación de la sangre, las funciones inmunológicas diferentes, el tráfico intracelular, y el reconocimiento de ligando por varios proteína G-acoplada receptores (GPCR). Algunos bien conocidos proteínas tirosina sulfatado son los proteína de factor VIII de coagulación, y el intestino de gastrina y péptidos colecistoquinina (CCK).

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Prenilación

La prenilación se refiere a la adición del grupo farnesil de 15 carbonos o del grupo geranilgeranil de 20 carbonos a proteínas receptoras, que son compuestos isoprenoides derivados de la vía de biosíntesis del colesterol. Los grupos isoprenoides son unidos a los residuos de cisteína en el carboxi terminal de las proteínas en un acoplamiento tioéter (C-S-C). Una secuencia común de consenso en el terminal C de las proteínas preniladas ha sido identificado y se compone de CAAX, donde C es cisteína, A es cualquier aminoácido alifático (excepto alanina) y X es el aminoácido C-terminal. Para que la reacción de prenilación ocurra los tres aminoácidos C-terminal (AAX) primero son removidos. Luego de la unión del grupo prenilado el carboxilato de la cisteína es metilado en una reacción que utiliza S-adenosilmetionina como donante metílico.

Reacciones de proteínas prenilación

Algunas de las proteínas más importantes cuyas funciones dependen de la prenilación son aquellas que modulan la respuesta inmune. Estas proteínas incluyen aquellas involucradas en la motilidad, activación y proliferación de leucocitos y en las funciones inmunes de las células endoteliales. Son estos roles que modifican la respuesta inmune de muchas proteínas preniladas que son la base de las acciones antiinflamatorias de los fármacos que inhiben la síntesis de colesterol llamadas estatinas, debido a que estas disminuyen la síntesis de farnesil pirofosfato y generanil pirofosfato y por tanto reducen los eventos inflamatorios. Otros ejemplos importantes de proteínas preniladas incluyen a la proteína ligadora e hidrolizante de GTP llamada RAS y la subunidad gama de la proteína visual transducin, las cuales son farnesiladas. Además, varias proteínas que se unen e hidrolizan el GTP (llamadas proteínas-G) de las cascadas de señalización intracelular tienen subunidades γ modificadas por la adición de generanilgeneranil.

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Modificaciones Dependientes de la Vitamina C

Modificaciones de las proteínas que dependen en la vitamina C como un cofactor incluye hidroxilaciones de prolina y lisina y amidación del carboxi terminal. Las enzimas que hidroxilan son identificadas como prolil hidroxilasa y lisil hidroxilasa. El donante de la amida para la amidación de C-terminal es la glicina. Las proteínas hidroxiladas más importantes son los colágenos. Varias hormonas peptídicas tales como oxitocina y vasopresina tienen amidación C-terminal.

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Modificaciones Dependientes de la Vitamina K

Vitamina K es un cofactor en la carboxilación de residuos de ácido glutámico catalizada por la enzima gamma - glutamil carboxilasa (γ-glutamil carboxilasa). El resultado de este tipo de reacción es la formación de un γ-carboxiglutamato (gamma - carboxiglutamato), referido como un residuo gla. El gen que codifica γ-glutamil carboxilasa se identifica como GGCX y se encuentra en el cromosoma 2p11.2. El gen GGCX abarca 13 kpb y consta de 15 exones que codifican un ácido amino 758 proteína . La proteína γ-glutamil carboxilasa es una proteína integral de membrana con tres dominios que atraviesan la transmembrana asociados con las membranas microsomales.

La reacción global, que resulta en la incorporación de un gla-residuo, en realidad implica una serie de tres reacciones distintas. La reacción catalizada por carboxilasa γ-glutamil es la que incorpora la gla-residuo pero dos actividades enzimáticas adicionales son necesarios para convertir la vitamina K de nuevo a su forma activa hidroquinona (quinol) . Las dos últimas reacciones son catalizadas por la vitamina K epóxido reductasa (VKORC1). Estos últimos dos reacciones implican una conversión ditiol a un disulfuro. Una enzima adicional llamado K reductasa de la vitamina también se puede llevar a cabo la conversión de la forma quinona de la vitamina K (como forma por la acción de VKORC1 o como se obtiene de la dieta) a la forma de hidroquinona. Este último reacción utiliza NADH como un co-factor.

La formación de un residuo γ-carboxyglutamamte (gla) en la protrombina

La incorporación de un gla de residuos en la protrombina.   El incorpration de un gla residuos en una proteína tales como protrombina requiere la hidroquinona   (KH2) de la vitamina K (ya sea K1, K2, o sintético K3). La utilización   y regeneración de la forma KH2 en el proceso general de la carboxilasa γ-glutamil (GGCX) reacción   se conoce como el ciclo de viamin K. O bien después de la carboxilación, o directamente de la dieta   formas quinona de la vitamina K, la acción de la vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) es proporcionar   una fuente continuus del formulario KH2.

La formación de residuos gla dentro de varias proteínas de la cascada de la coagulación sanguínea es crítica para su función normal. La presencia de residuos gla permite que la proteína quele los iones de calcio y por lo tanto rinda una conformación alterada y una actividad biológica a la proteína. Los anticoagulantes basados en cumarin, warfarina y dicumarol funcionan por inhibición de la reacción de carboxilación.

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Selenoproteínas

El selenio es un oligoelemento y se encuentra como un componente de varias enzimas procarióticas y eucarióticas que están envueltas en reacciones redox. El selenio en estas selenoproteínas es incorporado como aminoácido único, selenocisteina, durante la tranducción. Una selenoenzima particularmente importante en eucariótes es la glutatión peroxidasa. Esta enzima es requerida durante la oxidación de glutatión por el peróxido de hidrógeno (H2O2) e hidroperóxidos orgánicos.

Incorporación de selenocisteína en las proteínas eucariotas ocurre cotranslationally en los codones UGA (normalmente codones de parada) a través de las interacciones de un número de proteínas especializadas y complejos de proteínas. Además, hay estructuras secundarias específicas en la región 3' no traducida las regiones de selenoprotein ARNm, denominados elementos SECIS, que son necesarios para la inserción selenocysteine en la proteína elongación. Uno de los complejos requeridos para esta modificación importante se compone de una selenocysteinyl tRNA [(Sec)-ARNt(Ser)Sec] y su factor de elongación específico identificado como selenoprotein traducción factor B (SelB). SelB también comúnmente se llama factor de elongación eucariótico, selenocisteína-ARNt-específica (EEFsec o EFsec). La proteína que está implicada en la interacción de la SECIS elemento con la (Sec)-ARNt(Ser)Sec si se conoce como proteína de unión SECIS, SBP2. Proteínas adicionales que intervienen en la vía de síntesis incluyen dos sintetasas selenophosphate y SPS1 y SPS2, proteína ribosomal L30, y dos factores que tienen Se ha demostrado que se unen (Sec)-ARNt(Ser)Sec identificado como antígeno hepático soluble / proteína en el hígado (SLA / LP) y SECp43.

La incorporación de selenocisteína durante la síntesis proteica

Selenocisteína la biosíntesis y la incorporación. Los primeros pasos implican la activación de la serina en la (Sec)-ARNt seguido por conversión enzimática a la generación de selenocisteína (Sec)-ARNt(Ser)Sec. A continuación, el (Sec)-ARNt(Ser)Sec está obligado por SelB y el complejo se incorpora en la maquinaria de traducción ayudada por SBP2 (no mostrado). La proteína alargamiento se transfiere a la selenocysteinyl-ARNt a través de la acción de peptidiltransferasa como para cualquier otro ácido amino entrante y el alargamiento normal continúa.

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Ubiquitina y la Degradación de Proteínas Selectivas

Las proteínas están en un continuo estado de flujo, siendo sintetizados y degradados. Además, cuando se dañan las proteínas que deben ser degradadas para evitar aberrantes actividades de la proteínas defectuosas y / o otras proteínas asociadas con los que han sido dañados. Uno de los principales mecanismos para la la destrucción de las proteínas celulares implica una estructura compleja a que se refiere el proteosome. En la eukayotic células proteosome se encuentra en el citosol y la núcleo y tiene una gran masa que tiene un coeficiente de sedimentación 26S. El 26S proteosome con un barril 20S en forma de catalizador básico, así como 19S complejos de regulación en ambos extremos. La degradación de las proteínas en el proteosome se produce a través de una ATP-dependientes de mecanismo.

Proteínas que han de ser degradadas por la proteosome son etiquetados por primera archivo adjunto de multimers de los 76 aminoácidos del polipéptido ubiquitina. Muchos proteínas que participan en la regulación del ciclo celular, el control de la proliferación y la diferenciación, muerte celular programada (apoptosis), la reparación del ADN, inmunológico y procesos inflamatorios y la biogénesis organelo se han descubierto a someterse a regulados a través de la degradación del 26S proteosome. De importancia clínica son los los recientes descubrimientos de la liberalización que las funciones de la proteosome puede contribuir a la patogénesis de diferentes enfermedades humanas como el cáncer, enfermedades mieloproliferativas, y las enfermedades neurodegenerativas.

La degradación de las proteínas a través de la 26S proteosome implica un paso de dos proceso a partir de ubiquitination de la proteína seguida por la entrada y la la degradación por la proteosome complejo con la liberación de ubiquitina monómeros que se pueden volver a utilizarse para etiquetar proteínas adicionales. El proceso de ubiquitina además de la sustrato de la proteína ubiquitina implica múltiples adiciones de tal forma que el objetivo proteína es polyubiquitinated.

Embargo de ubiquitina implica una serie de tres actividades enzimáticas. El primero de ellos, identificado como E1 (también llamado ubiquitina-activación de enzimas), activa la ubiquitina en un ATP-dependientes de manera tal que la ubiquitina se une a la enzima E1 a través de una de alta energía tiol éster. La próxima clase de enzima, denominada E2 (también llamado ubiquitina-conjugar las enzimas o ubiquitina-porteador proteínas), las transferencias la ubiquitina a través de un éster E2 tiol intermedio a la proteína sustrato. El sustrato de las proteínas son reconocibles por la E2, ya que están obligados por la tercera clase de enzima llamada E3 o la proteína ubiquitina-ligases. El E3 enzimas llevar a cabo la último paso en el proceso, que es el embargo covalentes de la ubiquitina a la sustrato de la proteína. La ubiquitina es generalmente trasladado a la ε-amino grupo de una interna de residuos de lisina en el sustrato de la proteína. Sin embargo, existen ejemplos la ubiquitina que se adjunta a la N-terminal amino grupo en un sustrato proteína. Considerando que, ubiquitination objetivos de la degradación de las proteínas en el proteosome tiene que haber un mecanismo que garantice que los etiquetados indebidamente proteínas, es decir, los que no se destinen a la degradación, se puede untagged. Hay una familia de enzimas llamado isopeptidases que llevan a cabo este vital función de la ubiquitina de la eliminación de proteínas a la que erróneamente se adjunto.

Proceso de ubiquitination de las proteínas

Proceso de ubiquitination y proteosome mediada por la degradación de proteínas

Inactivación de una actividad crítica como la que catalizadas por enzimas de la E1 en los resultados de letalidad. Sin embargo, existen numerosos estados patológicos que pueden debe atribuirse, en parte, a mutaciones en el reconocimiento motivos en ubiquitination sustratos y enzimas en el proceso de ubiquitination. Enfermedades de los Estados asociados con la modificación del sistema ubiquitina se pueden clasificar en dos grupos. Uno grupo de los resultados de una pérdida de función de la mutación en un sistema ubiquitina enzima o objetivo de proteínas que los resultados en la estabilización de la proteína que normalmente ser degradados. El otro grupo los resultados de ganancia de función de mutaciones que resultan en anormal o acelerar la degradación de las proteínas objetivo. El más evidente enfermedad que se puede esperar que surjan como resultado de una defectuosa ubiquitination procesos de cáncer. De hecho, muchos tumores se sabe que resultado de la defectuosa mediada por ubiquitina de degradación de la promoción del crecimiento proteínas, tales como FOS, MYC, y SRC. Del mismo modo, inapropiado degradación de los principales reguladores de la progresión del ciclo celular, como el supresor tumoral p53 y P27KIP1 (CDKN1B), que es un inhibidor de la ciclina dependientes de quinasas (CDKs que controlan la progresión a través de el ciclo celular) también está asociada con diversos tipos de cáncer. Además de cáncer, defectos ubiquitination se encuentra asociada con neurodegenerativas enfermedades como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, y amyotrophic lateral esclerosis.

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Modificación de Proteínas por SUMO

Como se discutió en la sección anterior, muchas proteínas son postraduccionalmente modificado mediante la adición de la ubiquitina. En los últimos años numerosos varias ubiquitina-como (siglas en Inglés: Ubl), las proteínas han sido identificados. Al igual que la ubiquitina son Ubls añadido a otras proteínas a través de las reacciones después de la traducción. Sin embargo, a diferencia de ubiquitinación que se enfoca en las proteínas de la degradación en el proteosoma UBL, modificaciones no. Aunque hay varios tipos de Ubls, los que tienen la más amplia gama de funciones y el mayor número de sustratos conocidos son miembros de la SUMO (small ubiquitin-related modifier) las proteínas. No ha habido más de 50 proteínas, que funcionan en una variedad de capacidades diferentes dentro de las células, que se muestra a ser modificado por sumoylation. La modificación de proteínas por SUMO Además se ha demostrado que se producen en todos los tejidos y en todas las etapas de desarrollo.

Existen cuatro proteínas SUMO en células de mamíferos designado SUMO-1 a SUMO-4. SUMO-1 también se identifica como UBL1, PIC1 [en Inglés: promyelocytic leukemia (PML) interacting clone 1], sentrin, GMP1 [en Inglés: GTPase activating protein (GAP) modifying protein 1], y Smt3c (en Inglés: suppressor of mif two 3 homolog 1c). SUMO-2 es también se identifica como sentrin 2, Smt3b, y las proteínas relacionadas con GMP. SUMO-3 también se identificado como sentrin 3 y Smt3a. SUMO-2 y SUMO-3 sólo se diferencian en tres N-terminal de aminoácidos y son, por tanto, a menudo llamado colectivamente como SUMO-2/3. SUMO-2/3 comparten sólo el 50% de similitud de aminoácidos para SUMO-1. SUMO-4 se basa en el análisis de secuencias de ADN y presenta 87% de aminoácidos similitud con el SUMO-2. Se cree que el gen SUMO-4 es en realidad un pseudogen, ya que no contiene intrones. A pesar de SUMO-4 mRNA se ha detectado en tejidos como el bazo y los ganglios linfáticos, no producto de la proteína ha sido detectados.

Después de de novo de síntesis, las proteínas SUMO deben someterse a un C-terminal división de procesamiento de eventos con el fin de hacer que las proteínas biológicamente activas. Las reacciones división C-terminal son catalizadas por una familia de proteínas llamadas SENP (en Inglés: sentrin/SUMO-specific protease). Hay por lo menos seis proteínas en SENP mamíferos. La eliminación de los ácidos C-terminal de aminoácidos muestra una di-glicina (–G–G) motivo que permite que la proteína SUMO a conjugar posteriormente a la lisina (K) residuos en las proteínas diana. SUMO conjugación de proteínas de la meta requiere un serie de pasos enzimáticos que es similar en el mecanismo de la conjugación de ubiquitina a las proteínas diana. Proteínas SUMO se activa inicialmente a través de un ATP-dependientes de la reacción catalizada por el complejo de la activación de E1. Este complejo es un heterodímero compuesto de SUMO-activating enzyme E1 (SAE1) y SAE2. Este la activación de la reacción forma un enlace covalente entre una cisteína del sitio activo en SAE2 y la glicina C-terminal de la proteína SUMO. El siguiente paso consiste en la transferencia de la proteína SUMO a una cisteína del sitio activo de la proteína identificado como Ubc9 (ubiquitin-conjugating 9). Hasta el momento Ubc9 es el único conocido SUMO-conjugar la enzima en los tejidos de los mamíferos. Ubc9 trae la proteína SUMO a la proteína diana mediante el reconocimiento y la unión a la Sumoylation consenso motivo de las proteínas diana. El motivo de consenso para Sumoylation es la siguiente: ΨKxD/E, donde Ψ es una gran aminoácido hidrofóbico y X es cualquier aminoácido ácido. Aproximadamente el 75% de todas las proteínas contienen sumoylated este motivo objetivo, sin embargo, no todas las proteínas que contienen este motivo son sumoylated y algunas proteínas son sumoylated en lisina residuos que no se encuentran en este motivo.

Como se describió anteriormente para la ubiquitinación, hay tres clases de enzimas involucrados en el proceso: E1, E2 y E3. Desde Ubc9 directamente conjugado SUMO proteínas hasta sus objetivos se pensó que no hay actividad E3-como se requería. Sin embargo, ligasas de SUMO E3 se han identificado ya pesar de que no funcionan directamente en el proceso enzimático de unión a SUMO objetivo que actúan como un andamio. SUMO E3 ligasas llevar Ubc9-SUMO complejos en contacto con el objetivo las proteínas. Las proteínas de mamíferos SUMO E3 son miembros de la PIAS [en Inglés: protein inhibitor of activated STAT (signal transducer and activator of transcription)] de la familia de las proteínas. hay en la actualidad cinco miembros de la familia de proteínas de mamíferos PIAS.

Considerando que, ubiquitinación de una proteína resulta en una destrucción de la proteosoma, sumoylation es un proceso dinámico y una vez conectado el residuo SUMO se puede quitar. La eliminación de SUMO de la proteína objetivo se logra mediante la mismas enzimas SENP que se requieren para la etapa de activación del procesamiento de SUMO. SENP1 y SENP2 tiene amplia especificidad de SUMO-1 y SUMO-2/3 y están involucrados en su procesamiento y desconjugación. SENP3 y SENP5 muestran una preferencia por SUMO-2 / 3. Aunque SENP6 y SENP7 exhiben la misma preferencia por SUMO-2/3 que están muy poco implicados en las reacciones desconjugación. Las principales funciones de SENP6 y SENP7 están en la edición de la longitud de poli-SUMO-2/3 cadenas en el blanco las proteínas. Por lo tanto, parece claro que SENP1 SENP2 y son responsables de maduración de las proteínas SUMO y desconjugación de SUMO-1 y SUMO-2/3 conjugado los objetivos. SENP3 y SENP5 función en la eliminación de monómero SUMO-2/3 de proteínas diana. SENP6 y SENP7 función de los editores de SUMO-2/3 de las cadenas proteínas diana.

Las consecuencias exactas funcional de sumoylation de un objetivo particular la proteína es difícil de predecir. Sin embargo, la modificación de las proteínas diana por Además SUMO es probable que lleve al menos a tres no se excluyen mutuamente los efectos. La unión de SUMO puede resultar en el enmascaramiento de un sitio en el blanco de la proteína que se requiere para la unión o interacción con un sustrato proteínas. La adición de SUMO, alternativamente, puede resultar en la formación de un apego sitio que permite el reclutamiento de proteínas que puede ahora interactuar con la proteína sumoylated. La tercera consecuencia podría ser que el conformación de la proteína sumoylated se altera de tal manera que la actividad se regulado de alguna manera.

Sustratos de Mamíferos para SUMO

La Tabla que sigue no pretende representar a una lista completa de todas las proteínas diana conocidos SUMO es sólo una lista representativa.

Símbolo de la Proteína y Nombre Función de las Proteínas Papel de SUMOylation
del receptor de andrógenos activación de la transcripción reduce la actividad de la activación transcripcional de los receptores
GLUT1
transportador de glucosa-1
transporte de glucosa consecuencia exacta no está completamente definido, pero son los niveles de proteína GLUT1 el regulado por Ubc9
GLUT4
transportador de glucosa-4
transporte de glucos consecuencia exacta no está completamente definido, pero son los niveles de proteína GLUT4 hasta regulada por Ubc9
HIPK2
homeodomain-interacting protein kinase 2
co-transcripcional represión interviene en la localización de los cuerpos HIPK2 nuclear, también llamada promielocítica la leucemia (siglas en Inglés: P)ML, los organismos
IκBα
inhibitorio κBα
inhibidor de NF-κB (factor nuclear κB) de transducción de señales inhibe la ubiquitinación de IκBα bloqueando NF-κB actividad
Mdm2
aislado originalmente a partir de líneas celulares de ratón tumorigénicos 3T3DM
ubiquitina ligasa E3 de p53 supresor de tumores inhibe la ubiquitinación de Mdm2 resulta en la activación de la función de E3 de Mdm2
p53 supresor de tumores, es un factor de transcripción activados en respuesta al ADN daño activa de transactivación p53 conduce a aumento de la apoptosis
PML
leucemia promielocítica
supresor de tumores permite la formación de los cuerpos nucleares y la contratación de
Topo I
topoisomerasa I
topoisomerasa implicada en la replicación y reparación del ADN consecuencia exacta no está completamente definido, pero Sumoylation es inducida después de ADN daño con camptotecina
Topo II
topoisomerasaII
topoisomerasa implicada en la replicación y reparación del ADN consecuencia exacta no está completamente definido, pero Sumoylation es inducida después de ADN daño con tenipósido

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Michael W King PhD | © 1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 14 de junio de 2016