Proliferador de Peroxisoma Activados los Receptores: (PPAR)



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Introducción

El peroxisoma proliferador activado del receptor (PPAR), la familia de las armas nucleares receptores se compone de tres miembros de la familia: PPARα, PPARβ/δ (más comúnmente identificado como PPARδ), y PPARγ. Esta familia de factor de transcripción fue identificado por primera vez en los estudios el examen de los efectos reductores del colesterol de los fibratos. El efecto fibratos su respuesta a través de la reducción del colesterol mayor oxidación de los ácidos grasos hepáticos. Este aumento en los resultados de la oxidación de la proliferación de la densidad de peroxisomas en los hepatocitos. De ahí la identificación del objetivo de fibratos como el peroxisoma proliferador activado del receptor (PPAR). Considerando que, PPARα es de hecho un factor de transcripción cuya activación da lugar a la proliferación de peroxisomas, la activación de PPARδ o PPARγ no conducir a peroxisoma proliferación. Así, estos dos últimos miembros de la familia se relacionan solamente por identidad de secuencia de aminoácidos no por la función absoluta.

Los PPAR forman heterodímeros permisivos con los RXR y como tal puede regular la expresión génica ya sea en su ligandos de PPAR o ligandos RXR. El PPAR / RXR heterodímeros se unen de PPAR-elementos de respuesta (siglas en Inglés: PPRE) en el ADN diana que consisten en repeticiones directas (siglas en Inglés: DR) con la núcleo secuencia AGG(A/T)CA separadas por una o dos pares de bases, designado DR1 y DR2, respectivamente. Las estructuras de dominio de los PPAR son similares a otros miembros de la familia de receptores nucleares de transcripcional los reguladores. Cada IERP tiene un dominio de unión al ADN (siglas en Inglés: DBD) y un dominio de unión al ligando (siglas en Inglés: LBD). Tanto el DBD y LBD son altamente conservadas entre los tres PPAR. El LBD de los PPAR es grande y puede acomodar una variedad de lípidos endógenos que incluye ácidos grasos, eicosanoides, derivados del ácido graso esencial ácido linoleico, así como oxidado y nitrados ácidos grasos. Aunque cada uno de estos diferentes tipos de lípidos se ha demostrado que se unen a los PPARs, el concentración requerida es generalmente más alta que la que se encuentra in vivo y por lo tanto, si cualquier representan el ligando fisiológico es todavía aún ser concluyentemente determinado.

En ausencia de ligando el heterodímero PPAR / RXR reside en el núcleo obligado a PPREs en un complejo con la transcripción co-represores, como el silenciamiento mediador de ácido retinoico y receptor de hormona tiroidea (siglas en Inglés: SMRT) y nuclear receptor de co-represor (siglas en Inglés: N-CoR). Los receptores nucleares que residen en el núcleo de la ausencia de ligando activador se clasifican como receptores tipo II nucleares, mientras que, los receptores nucleares que residen en el citosol hasta la participación ligando son clasificado como de tipo I receptores nucleares. Tras la unión del ligando al PPAR hay una conformación cambiar en el complejo que facilita un co-represor para co-activador complejo el intercambio y la activación transcripcional de los genes diana. Uno de los principales co-activadores de los PPAR es peroxisoma proliferador activado del receptor-γ co-activador 1α-(PGC-1α). Tras la identificación de PGC-1α, dos adicional relacionada con co-activadores se han caracterizado. Estas se referían co-activadores se identifican como PGC-1β (también llamado PGC-1-relacionados con los receptores de estrógenos-α coactivador; siglas en Inglés: PERC) y PGC-1-relacionada con la co-activador de (siglas en Inglés: PRC). PGC-1α y PGC-1β son altamente expresado en el tejido adiposo marrón (siglas en Inglés: BAT), de fibras de contracción lenta del músculo esquelético y el corazón, todos los tejidos con alta oxidación de capacidad.

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Los Miembros Individuales de la Familia PPAR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPARα

La primera familia miembro identificado fue PPARα y se encontró en virtud de que la unión al fibrato clase de fármacos antihiperlipidémicos y dando lugar a la proliferación de peroxisomas en los hepatocitos, de ahí el derivación del nombre de la proteína. Teniendo en cuenta su relación con el esteroides / hormonas tiroideas superfamilia de receptores nucleares del gen PPARα es también identificado como NR1C1. Posteriormente a su identificación como el receptor para el fibratos se ha demostrado que PPARα es endógeno de los receptores los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI; siglas en Inglés: PUFA). Más información sobre los ligandos de PPARα se encuentra a continuación. PPARα es altamente expresado en el hígado, esqueleto los músculos, el corazón y los riñones. Su función en el hígado es el de inducir hepática oxidación peroxisomal de ácidos grasos durante los períodos de ayuno. Expresión de PPARα también se ve en células espumosas macrófagos y el endotelio vascular. Su papel en la estas células se cree que es la activación de anti-inflamatorio y anti-aterogénicas efectos.

El gen PPARα humano está localizado en el cromosoma 22q12–q13.1 que abarca poco más de 93kb, abarcando 8 exones que codifican una proteína de 468 aminoácidos. La codificación región de la proteína PPARα comienza en el exón 3, por lo tanto los dos primeros exones y parte del exón 3 constituyen la región 5'-no traducida del gen. Como se ha descrito anteriormente, la proteína PPARα contiene un DBD y LBD una. El DBD abarca amino ácidos 101–166 de la proteína humana. El LBD abarca los aminoácidos 280–468. en Además, la proteína contiene dos dominios de transcripción función de activación identificado como AF-1 y AF-2. El AF-1 dominio residen en la región N-terminal de mientras que la proteína, las superposiciones de dominio AF-2 con el LBD. La actividad del AF-2 dominio se reprime hasta de unión al ligando.

La expresión del gen PPARα (símbolo = PPARA) es mayor en los tejidos con los ácidos grasos activos catabolismo. Esto incluye el hígado, el corazón, BAT, intestino delgado y grueso, y el músculo esquelético. El papel de PPARα en estos tejidos es para ejercer sus efectos en el catabolismo de ácidos grasos en general. En el hígado PPARα ejerce un efecto dominante sobre tanto el catabolismo de ácidos grasos y la producción de cuerpos cetónicos. Con el fin de que PPARα ejercer sus efectos sobre el metabolismo lipídico ella misma debe ser objeto de activación transcripcional. La expresión del gen PPARα está regulada por numerosos estímulos como el estrés, la liberación de insulina, la liberación de leptina en tejido adiposo tejido y la acción hormonal tal como la ejercida por la hormona del crecimiento. En el hígado Expresión PPARα se activa en respuesta a la inanición que permite incremento en la expresión de los genes diana PPARα en el hígado que conduce a un aumento catabolismo de los ácidos grasos al entrar en el hígado. Los factores de transcripción que regular la expresión del gen PPARα incluyen el factor de hepatocitos nuclear 4 (siglas en Inglés: HNF4) que es un activador de la transcripción y la ovoalbúmina de pollo promotor aguas arriba el factor II (siglas en Inglés: COUP-TFII) que es un represor de expresión PPARα. Ambos de estos factores de transcripción se unen a un tipo directo repetir un elemento (DR1) en el PPARα gen de la región promotora que se compone de dos copias de la secuencia AGG(A/T)CA separados por un solo nucleótido.

Como se indicó anteriormente la actividad de PPARα, en sitios diana promotor del gen, se regulada por la presencia de co-represores y co activadores. Al ligando unión co-represores se sustituyen por co-activadores y es la activación de genes efectuado. Numerosos compañeros de activadores se han identificado que interactúan con PPARα tras la unión del ligando. La lista de co-activadores es en la actualidad 11, pero puede ser más identificado como funcional en tejidos específicos del contexto y las situaciones. Dentro del el hígado numerosos co-activadores se han encontrado en un gran complejo con PPARα / RXR heterodímeros. Varios de los co-activadores poseen histona acetiltransferasa (HAT) con la actividad de acetilación de histonas en la cromatina que resulta alterada estructura necesaria para la activación transcripcional. Además de PGC-1α y PGC-1β se ha descrito anteriormente, conocido co-activadores de PPARα incluyen el Campo de respuesta elemento de unión a proteína (CREB)-unión protein/p300 (en Inglés: CBP/p300), steroid receptor co-activator-1 (SRC-1), PPAR-que interactúan las proteínas (siglas en Inglés: PRIP), y el coactivador asociada a la arginina metiltransferasa-1 (siglas en Inglés: CARM-1).

Además de la regulación de la actividad PPARα por el control de la expresión de el gen PPARA, la proteína se somete a modificaciones post-traduccionales que regulan la transcripción de la regulación de su potencial. El regulador principal modificación es la fosforilación. PPARα es fosforilado en serina específica residuos y como consecuencia de su actividad de activación de la transcripción es casi duplicado. Media de insulina aumenta la fosforilación de la ser12 y Ser21 en PPARα. Otras vías de señalización que conducen a un aumento de PPARα fosforilación son el estrés, p38 activada por mitógenos proteína quinasa (siglas en Inglés: MAPK) y PKC. La evidencia sugiere que la fosforilación de PPARα por PKC juega un papel importante en la estatina de drogas mediadas por agudos efectos anti-inflamatorios.

Hay numerosos ligandos que se han mostrado para activar PPARα. Estos ligandos se dividen en dos categorías distintas identificadas como xenobióticos sintéticas (ligandos exógenos) y moléculas biológicas (ligandos endógenos). El original ligandos sintéticos identificados fueron los de la clase fibrato de colesterol reducción de las drogas. En efecto, los experimentos diseñados para definir el mecanismo de acción de los fibratos son cómo los PPARα, a partir de PPARα, son de origen identificado. Además de los fibratos, plastificantes industriales tales como di-(2-etilhexil)-ftalato (DEHP) utilizado en la fabricación de cloruro de polivinilo (siglas en Inglés: PVC), determinado pesticidas y herbicidas, solventes industriales, así como aromatizantes de alimentos compuestos han demostrado que se unen y activan PPARα. El resultado de todo estos compuestos químicos diversos PPARα activador se incrementa peroxisoma la proliferación de los hepatocitos y los aumentos masivos en la activación transcripcional de ácido graso oxidante genes. Numerosos ácidos grasos y derivados de ácidos grasos servir como ligandos endógenos de PPARα. Grasos de la dieta saturados e insaturados ácidos funcionar como activadores directos de PPARα. Endógenamente derivados ácidos grasos y derivados de ácidos grasos es probable que sean los ligandos fisiológicamente relevantes de los PPARα. Numerosas enzimas que metabolizan los lípidos generan ligandos PPARα. Estos incluyen las ciclooxigenasas (siglas en Inglés: COX), la citocromo P450, y varias lipoxigenasas (siglas en Inglés: LOX). La enzima demostró por primera vez a implicado en el metabolismo de PPARα ligandos fue acil-CoA oxidasa 1 (siglas en Inglés: ACOX1), la primera y la enzima limitante de la velocidad de peroxisomal β-oxidación de ácidos grasos. Cuando esta enzima es eliminado en los ratones se produce una activación profunda de PPARα hepática. Otras enzimas del catabolismo de ácidos grasos han demostrado estar involucrados en el la degradación de endógenamente agonistas PPARα derivados. Por otro lado, las enzimas la síntesis de ácidos grasos como el ácido graso sintasa (siglas en Inglés: FAS), lipoxigenasas varios (LoXS), y acil-CoA sintetasa (siglas en Inglés: FACS), han demostrado para generar ligandos endógenos PPARα. El leucotrieno, LTB4 se ha demostrado que es un ligando para PPAR que proporciona una conexión entre la homeostasis de lípidos e inflamatorios procesos provocados por LTB4. Productos de las enzimas del citocromo P450, tales como 19- y 20-hidroxieicosatetraenoico ácido (19- y 20-HETE) también son capaces de activar PPARα.

Los primeros genes demostrado que contienen un elemento PPRE capaz de obligar a PPARα / RXR heterodímeros se ACOX1 y peroxisomal hydratase/3-hydroxyacyl-CoA enoil-CoA deshidrogenasa (L-bifuncional proteínas: LBP). De los genes que son actualmente sabe que los objetivos de la acción PPARα que se puede dividir en funcional categorías que incluyen el metabolismo lipídico, inflamación, ciclo celular y la señal transducción, el metabolismo de xenobióticos, y otros procesos. Hasta la fecha, más de 115 genes se han demostrado ser regulada mediante la activación del PPARα / RXR heterdimeric complejo de factores de transcripción. Algunos genes notables incluyen la receptor hepático X α (LXRα) gen, lipoproteína lipasa (LPL), steroyl-CoA desaturasa 1 (SCD1), mitocondrial hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) sintasa, de cadena media de acil-CoA deshidrogenasa (siglas en Inglés: MCAD), y la carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT-1) todos los cuales están involucrados en diversos aspectos del metabolismo de los lípidos. de importancia es el hecho de que la expresión de PPAR es en parte controlado por sí mismo como el gen PPARα contiene un PPRE sensible a PPARα / RXR activación. en la caracterización de los objetivos de la acción PPARα es evidente que esta transcripción funciones de los factores principalmente como un regulador de catabolismo de gasto de energía.

El hígado es el órgano principal en la regulación de la energía de todo el cuerpo la homeostasis a través de su capacidad para modular ácidos grasos y metabolismo de la glucosa. que PPARα es un jugador importante en la homeostasis de la energía hepática se desprende de los genes y las vías que son objetivos de la misma acción. Hígado oxidación ácidos grasos se produce principalmente en las mitocondrias y peroxisomas con cierta capacidad en la retículo endoplásmico. Varios mitocondriales β-oxidación enzimas se activan por PPARα incluyendo cadena larga de acil-CoA sintetasas y CPT-1. Como se ha indicado anteriormente, ACOX1, responsable de la etapa inicial en peroxisomal β-oxidación de de muy larga cadena de ácidos grasos fue el primer objetivo identificado de PPARα. dolor lumbar, descrito anteriormente, es otro peroxisomal β-oxidación enzimática inducida por PPARα. La activación de PPARα también ejerce efectos hipolipemiantes principalmente en el hígado, pero También en el músculo esquelético y macrófagos. La apolipoproteína C-III (apoC-III) inhibe la actividad de la lipasa lipoproteína y aclaramiento remanente lipoproteína. Cuando se activa el PPARα nivel de actividad de apoC-III se reduce. en Además, la activación de los resultados de PPARα en mayor actividad de la LPL en el hígado y músculo esquelético que conduce a mayor aclaramiento de triglicéridos. La activación de PPARα induce la expresión del transportador de colesterol flujo de macrófagos, ABCA1, así como el receptor en los macrófagos para que se unen las partículas de HDL, eliminador receptor B1 (siglas en Inglés: SR-B1). El resultado de estas dos actividades se incrementa inversa el transporte de colesterol. Las apolipoproteínas AI y A-II (apoA-I y apoA-II), encuentra asociada con HDL, son blancos directos de PPARα y ambos juegan importantes funciones en el transporte reverso del colesterol. ApoA-I-HDL activa asociada lecitina: colesterol aciltransferasa (siglas en Inglés: LCAT) y apoA-II aumentar la actividad de hepática LPL actividad.

Al estudiar los efectos de PPARα knock-out en ratones se encontró que ellos convirtió severamente hipoglicémico dentro de un corto período de tiempo en ayunas. este de observación a una relación entre homeostasis de los lípidos PPARα-regulado y homeostasis de la glucosa. Al tejido adiposo en ayunas triglicéridos son hidrolizados en fin de proporcionar el hígado con los ácidos grasos que pueden ser oxidados para producir energía la producción y el esqueleto de glicerol que puede ser utilizada para la glucosa de novo la producción a través de la gluconeogénesis. A fin de que el glicerol para servir como un sustrato para la gluconeogénesis hepática varios genes están obligados a ser inducida. estos incluir quinasa glicerol, glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (siglas en Inglés: GPDH), y el los transportadores de glicerol acuaporina 3 y acuaporina 9. La expresión de cada uno de estos genes es dependiente de la activación PPARα. Así, la hipoglucemia observada en los ratones deficientes en PPARα subraya la importancia de la estructura del glicerol de los triglicéridos almacenados en la homeostasis de la glucosa en ayunas en individuos en general. Otro objetivo importante de PPARα, con respecto a la homeostasis de glucosa, es TRB3. TRB3 es un inhibidor de PKB / Akt que es una serina importante / treonina quinasa participa en numerosos eventos de señalización corriente abajo del receptor de insulina. Para obtener información más precisa sobre PKB / Akt visitar el página de Función de la Insulina.

La capacidad de la activación de PPARα para llevar a eflujo de colesterol aumentó de macrófagos es significativa con respecto a la función de los macrófagos activados y acontecimientos inflamatorios que conducen a la aterosclerosis. Como se indicó anteriormente LTB4, un potentes eicosanoides pro-inflamatoria producida principalmente por los neutrófilos activados, es un ligando de PPARα. El efecto neto de LTB4 activación de PPARα es una reducción en el nivel de la AGPI que sirven como sustratos para la síntesis de LTB4 como un como resultado de la oxidación aumento de ácidos grasos. Así, el LTB4 sirve para limitar su propia la producción a través de la activación de PPARα. Ligandos PPARα también dar lugar a niveles reducidos de varias otras moléculas pro-inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleucina-1β (IL-1β). La activación de PPARα también conduce a la reducción de los niveles de COX-2 y óxido nítrico sintasa inducible (siglas en Inglés: iNOS) por lo tanto, reduciendo la producción y la respuesta a las señales pro-inflamatorias, respectivamente.

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PPARγ

PPARγ fue originalmente identificado como se expresa en la diferenciación adipocitos. Ahora se reconoce como un regulador maestro de la adipogénesis y es más expresa abundantemente en el tejido adiposo. PPARγ fue identificado como el objetivo de la tiazolidinedionas (TZD) la clase de fármacos sensibilizantes a la insulina. El mecanismo de acción de las TZD es una función de la activación de PPARγ y el consecuente inducción de genes necesarios para la diferenciación de los adipocitos. este efecto de PPARγ lleva a un mayor almacenamiento de grasa y secreción de insulina-sensibilizadores adipocitoquinas como adiponectina de los adipocitos. Teniendo en cuenta su relación con la superfamilia de hormonas esteroides / tiroides de la energía nuclear receptores del gen PPARγ también se identifica como NR1C3.

El gen PPARγ humano (símbolo de PPARG) se encuentra en el cromosoma 3p25 que abarcan más de 100kb y compuesto de 9 exones que codifican al menos cuatro isoformas (aunque sólo dos son de importancia biológica), debido a ARNm alternativos y inicio de la traducción codón uso. Los productos proteicos principales del gen PPARG se identifican como PPARγ1 y PPARγ2. PPARγ1 está codificado por los exones A1 y A2 comunes a continuación, los exones 1 a 6. PPARγ2 está codificado por el exón B y exones comunes 1 a 6. Como todos los receptores nucleares PPARγ las proteínas contienen una DBD y un LBD. Además, como PPARα, las proteínas PPARγ contienen un ligando-dependiente activación del dominio de función (identificado como AF-2) y un ligando-independiente activación del dominio de función (identificado como AF-1). El dominio AF-2 reside en el LBD y el dominio AF-1 se encuentra en la región N-terminal de las proteínas PPARγ. PPARγ2 proteína contiene un período adicional de 30 N-terminal de aminoácidos con respecto a PPARγ1 y estos aminoácidos adicionales conferir un aumento 5-6-veces en el transcripción actividad estimulante de la AF-1 cuando se compara con el mismo dominio en la proteína PPARγ1. Expresión de PPARγ1 es casi ubicuo. PPARγ2 se expresa cerca exclusivamente en tejido adiposo blanco (WAT), donde es involucrados en el almacenamiento de lípidos y en las mejores técnicas disponibles en los que está involucrado en la disipación de energía.

Al igual que PPARα, PPARγ forma un heterodímero obligada con miembros de la RXR familia y el enlace de PPREs heterodímeros que consisten en una repetición secuencia hexanucleótido (AGGTCA) separados por 1 (DR1) o 2 (DR2) nucleótidos en el promotor región de los genes diana. Como se indicó anteriormente la actividad de PPARγ, en sitios diana promotor del gen, se regulada por la presencia de co-represores y co activadores. Al ligando unión co-represores se sustituyen por co-activadores y es la activación de genes efectuado. Numerosos co-activadores (como CBP/p300 y SRC-1) se han identificado que interactúan con PPARγ tras la unión del ligando. Ligandos Se han identificado numerosos que pueden activar el PPARγ. Estos incluyen los lípidos naturales de prostaglandina J2 (PGJ2), del ácido graso esencial linolénico, el AGPI ácido eicosapentaenoico (siglas en Inglés: EPA) y el ácido docosahexaenoico (siglas en Inglés: DHA), y 9(S)-hidroxi-octadecadienoico ácido (siglas en Inglés: HODE), y varios ácidos hidroxiecosatetraenoicos (siglas en Inglés: HETE).

La actividad transcripcional de PPARγ está regulada por el post-traduccional modificaciones que incluyen la fosforilación, Sumoylation, y unbiquitination. Para obtener más información sobre la modificación de SUMO y ubiquitina de las proteínas visitar el Proteínas Modificaciones página. Con mucho, la fosforilación es el más importante después de la traducción modificación que afecte a la actividad de PPARγ. Los factores de crecimiento y la insulina todo el resultado de la fosforilación de residuos de serina en el AF-1 dominio. Ser84 en PPARγ1 y Ser114 en PPARγ2 han demostrado ser fosforilada por MAPKs, incluyendo varios p38MAPK, Jun N-terminal quinasa (siglas en Inglés: JNK) y extracelular señal regulada quinasa (siglas en Inglés: ERK). La fosforilación de estos resultados en MAPKs la inhibición de la transactivación dependiente de ligando y ligando-independiente de la la proteína. AMPK también se ha demostrado que fosforilar e inhibir PPARγ actividad.

Durante la diferenciación de adipocitos varios genes aguas arriba son necesarios para el la activación del gen PPARG. Estos incluyen las proteínas CCAAT / potenciador de unión β y δ (C / EBPβ y C / EBPδ), SREBP-1c, Krüppel-como factor-5 (siglas en Inglés: KLF5), KLF15, las proteínas dedo de zinc-423 (Zfp423), ya principios de células B factor (siglas en Inglés: EBF1). En el proceso de diferenciación de los adipocitos PPARγ activa casi todo el los genes requeridos para este proceso. Estos genes incluyen aP2 las que se requiere para transporte de ácidos grasos libres (AGL) y perilipin que es una proteína que cubre la superficie de las gotitas de lípidos en los adipocitos maduros. Genes adicionales regulada por PPARγ que están involucrados en el metabolismo de lípidos o homeostasis de la glucosa son lipoproteína lipasa (LPL), la acil-CoA sintetasa (ACS), la acetil-CoA acetiltransferasa (ACAT), varios fosfolipasa A (siglas en Inglés: PLA) los genes, el adipocitoquinas adiponectina, el PEPCK enzima gluconeogénesis, y el glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (siglas en Inglés: GPDH). PPARγ también funciona en el metabolismo lipídico de macrófagos por la inducción de la expresión del macrófagos del receptor scavenger, CD36.

Además de la función de PPARγ en la regulación de la expresión de numerosos genes que están implicados en los lípidos y la homeostasis de la glucosa al receptor también juega un papel en las vías de anti-inflamatorios y anti-cáncer. Los efectos de PPARγ en el metabolismo de lípidos y la glucosa es a través de la activación directa de los genes diana. Sin embargo, la capacidad de PPARγ a efecto anti-inflamatorio respuestas se debe no sólo a la activación de anti-inflamatorio gen pero también a ligando-dependiente trans-represión por el cual inhibe la PPARγ la actividad de factores de transcripción pro-inflamatorias como el factor nuclear κB (NFκB). Adicionales pro-inflamatorias genes cuya expresión es inhibida por PPARγ-mediada trans-represión-1 incluyen proteína activadora (siglas en Inglés: AP-1), transductores de señales y activadores de la transcripción (siglas en Inglés: STAT 1-1), y el factor nuclear de células T activadas (siglas en Inglés: NFAT). PPARγ ejerce un importante efecto anti-inflamatorio en el nivel de macrófagos mediada por las respuestas pro-inflamatorias. PPARγ inhibe la contratación de macrófagos a sitios de inflamación a través de la represión de la transcripción de proteína-1 de monocitos quimioatrayente (siglas en Inglés: MCP-1) así como el receptor para MCP-1, CC los receptores de quimioquinas 2 (siglas en Inglés: CCR2). Macrófagos estimuló la liberación de numerosos moléculas pro-inflamatorias y la activación PPARγ se ha demostrado que inhibe el producción de muchos de ellos. La secreción de las citoquinas inflamatorias, el TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-12, por los macrófagos es inhibida por la activación PPARγ. PPARγ También reprime la producción de óxido nítrico (siglas en Inglés: NO) a través de la inhibición de la expresión de la iNOS.

PPARγ se expresa en varias otras células inflamatorias, incluyendo dendríticas las células (siglas en Inglés: DC), que son células maestras que presentan antígenos (siglas en Inglés: APC), ingenuo y activado Las células T y células B. En los países en desarrollo activación de PPARγ inhibe la producción del citoquina pro-inflamatoria, la IL-12, así como las quimiocinas CXCL10 y CCL5 que están involucrados en el reclutamiento de células T helper (siglas en Inglés: Th1). La activación de PPARγ reduce la capacidad de los países en desarrollo a ser estimulada por la Toll-like receptor (siglas en Inglés: TLR) agonistas como resultado una disminución de la capacidad de los países en desarrollo para estimular la Proliferación de células T. Los países en desarrollo en el que se ha activado PPARγ induce anergia de células T junto con la expresión alterada de citocinas Th1 y Th2 y un fracaso de expansión clonal secundaria cuando las células T son re-estimulado. la activación de PPARγ también aumenta la formación de las funciones y supresores de T reguladoras las células (células T reguladoras). Expresión de PPARγ también se ve en las células B cuando los efectos de su activación dar lugar a respuestas anti-proliferativos. PPARγ activación también induce efectos citotóxicos en células B normales y malignas.

Dada la importancia crítica de PPARγ en el normal de los lípidos y metabolismo de la glucosa así como en la regulación de respuestas inflamatorias, no es sorprendente que trastornos metabólicos se han identificado que se deben a mutaciones en el PPARG gen. La variante PPARγ gen más frecuente es un polimorfismo que da lugar a la sustitución de una prolina por una alanina en el codón 12 (P12A) en la única N-terminal de la región de PPARγ2. La frecuencia alélica de este polimorfismo Se ha demostrado que oscilan entre 2% y 23% en diversas poblaciones étnicas. Hay es una modesta correlación (1,25 veces), pero altamente significativa con la presencia de el alelo P12A y el riesgo para el desarrollo de la diabetes tipo 2. La interrupción en el el metabolismo también se ha asociado con mutaciones que afectan a la unión del ligando al PPARγ. Estas mutaciones de pérdida de función en el LBD de PPARγ pueden ejercer dominante-negativos efectos debidos a un aumento de la afinidad del receptor para co-represores o debido a una capacidad atenuada para reclutar co-activadores. Los pacientes que albergan estas mutaciones PPARγ LBD se manifiestan con resistencia a la insulina severa y diabetes tipo 2, aterosclerosis temprana, la hipertensión temprana, la dislipidemia y la ovarios poliquísticos en pacientes de sexo femenino. Esta constelación de fenotipos, como un consecuencia de la pérdida de unión del ligando a PPARγ, se conoce como ligando PPARγ síndrome de resistencia a (siglas en Inglés: PLRS)

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PPARδ

PPARδ se expresa en la mayoría de los tejidos y está implicado en el promoción de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, el consumo de energía, y termogénesis. Aunque la expresión de PPARδ está cerca de todas partes que sigue desempeñando un el tejido celular importante y el papel específico del contexto en el tejido adiposo en masa, la piel la respuesta inflamatoria, cicatrización de heridas, y la mielinización de las células neuronales. Los estudios en ratones y seres humanos, ha revelado que PPARδ es un regulador metabólico clave y tiene el potencial de ser una diana terapéutica en el tratamiento de la síndrome metabólico. Farmacológico actual orientación de PPARδ está dirigido a aumentar los niveles de HDL en los seres humanos desde los experimentos en animales han mostrado que los niveles de aumento de PPARδ resultado en el aumento de HDL y la reducción de los niveles de triglicéridos en suero. Habida cuenta de su relación a la superfamilia de hormonas esteroides / tiroides de los receptores nucleares de la PPARδ gen también se identifica como NR1C2.

El ser humano PPARδ gen (símbolo = PPARD) se encuentra en el cromosoma 6p21.2–p21.2 abarcando 10.7kb y compuesto de 8 exones que codifican una proteína de 441 aminoácidos. Similar a PPARα y PPARγ, la proteína PPARδ contiene un DBD, LBD una, y dos dominios de activación de función identificado como AF-1 y AF-2.

A diferencia de PPARα y PPARγ para que sintéticos ligandos farmacológicamente relevantes Se han desarrollado, sin agonistas PPARδ están actualmente en uso clínico. Sin embargo, varios ligandos sintéticos han sido identificados y se están probando para su uso en el tratamiento de las dislipidemias. Por ejemplo, el ligando GW501516 PPARδ específica ha sido demostrado que aumenta los niveles circulantes de HDL y disminuir los triglicéridos y la insulina los niveles en los voluntarios sanos. Ligandos naturales para PPARδ incluyen 14– a 18–carbonos de ácidos grasos, 16– a 20–carbonos AGPI, los triglicéridos, la prostaciclina (PGI2), prostaglandina A1 (PGA1), y ácido retinoico.

La activación de PPARδ en WAT y BAT muscular, esquelético y músculo cardíaco ejerce una amplia gama de efectos sobre el crecimiento celular, la homeostasis de glucosa, lípidos metabolismo, y las respuestas inflamatorias. En la activación de los resultados de las mejores técnicas disponibles en el PPARδ incremento en la expresión de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos como el ACOX1, CPT-1, de cadena muy larga de acil-CoA deshidrogenasa (siglas en Inglés: VLCAD), y de cadena larga de acil-CoA deshidrogenasa (siglas en Inglés: LCAD). PPARδ también activa los genes implicados en los triglicéridos metabolismo, como la hormona de la lipasa sensible (siglas en Inglés: HSL) y los genes que desacoplan fosforilación oxidativa resultante en la termogénesis (proteína desacoplante 1, siglas en Inglés: UCP1). UCP1 también es activado por PPARδ en WAT. PPARδ también está implicado en el metabolismo de lipoproteínas a través de la activación del transportador ABCA1 que funciona en invertir el transporte de colesterol así como la inhibición del gen que codifica el proteína de la absorción intestinal de colesterol de Niemann-Pick C1-como-1 (NPC1L1). de significado clínico es el hecho de que los ligandos PPARδ han demostrado reducir la acumulación de triglicéridos en las mejores técnicas disponibles y el hígado y aumenta la oxidación de ácidos grasos en el ratones genéticamente obesos. En los modelos de alto contenido de grasa de obesidad inducida por dieta PPARδ ligandos resultado del aumento de peso retardado que indica que el uso clínico de los activadores PPARδ podría ser beneficioso como agentes anti-obesidad.

En PPARδ músculo esquelético está involucrado en el transporte de ácidos grasos y la oxidación, la respiración mitocondrial y la termogénesis y el metabolismo oxidativo. Expresión de PPARδ en el músculo esquelético es un 10- y 50-veces mayor que PPARα y PPARγ, respectivamente. Expresión de PPARδ se encuentra preferentemente en relativa oxidativo a miofibras glicolíticas. La activación de PPARδ en esquelético resultados del músculo en el aumento de expresión de la CPT-1, inhibidores de la HMG-CoA sintasa 2 (HMGCS2), succinato deshidrogenasa (SDH), citrato sintasa, citocromo oxidasa II, citocromo oxidasa IV, proteína desacoplante 2 (UCP2), ACOX1, VLCAD, LCAD, y MCAD. Resultados en ayunas en la expresión aumentada de PPARδ que indica que el media del receptor de la subida en ayunas-dependiente en el ácido graso del músculo esquelético oxidación.

PPARδ también juega un papel importante en la regulación de los macrófagos mediada por los procesos inflamatorios y como tal ejerce una función anti-aterogénico. A diferencia de las funciones de los PPARα y PPARγ en la regulación del colesterol de macrófagos y metabolismo de las lipoproteínas, no hay ninguna indicación clara de que es igualmente PPARδ implicado. Sin embargo, los experimentos con ratones knock-out PPARδ han demostrado que la pérdida de este receptor está correlacionado con niveles reducidos de los mediadores inflamatorios MCP-1 (siglas en Inglés: MCP-1), IL-1β, y la matriz metaloproteína-9 (MMP-9). Además, se demostró que la proteína inflamatoria B supresor linfoma de células-6 (BCL-6) forma un complejo con PPARδ y que se libera desde PPARδ tras la unión del ligando. Así, la activación de los resultados PPARδ en la liberación y activación de un importante mediador anti-inflamatorio. Cuando PPARδ sintética ligandos se utilizan en animales de experimentación una disminución significativa en el expresión de vasculares mediadores inflamatorios de la pared que se observa. Estos incluyen MCP-1, IL-1β, el TNF-α, el interferón-γ (IFN-γ), y las moléculas de adhesión vascular celular molécula-1 adherencia (siglas en Inglés: VCAM-1) y molécula de adhesión intercelular-1 (siglas en Inglés: ICAM-1). Otras proteínas proinflamatorias se encuentran en niveles reducidos en el el suero después de la activación PPARδ incluyendo MCP-1, IL-12, receptor de TNF-1 (TNF-R1), y RANTES (regulado a la activación, células T normales expresadas y secretadas). estos estudios con animales indican que existe un potencial para el uso de PPARδ sintético ligandos para reducir los eventos inflamatorios asociados con la aterosclerosis.

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Última modificación: 6 de abril de 2015