PPARγ coactivador-1 (PGC-1) Familia


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El co-activador transcripcional PGC-1α se identificó inicialmente como un proliferador de peroxisoma activados receptor gamma (PPARγ) que interactúa con la proteína de color marrón el tejido adiposo (siglas en Inglés: BAT), que estuvo implicado en la regulación del proceso de de regular la termogénesis adaptativa en respuesta a frío. Estudios posteriores determinaron que la función primaria de PGC-1α fue estimular la biogénesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo. Esto es más claramente demostrado por ectópica expresar PGC-1α en células de grasa o músculo que se traduce en una fuerte inducción de la expresión de la energía nuclear y mitocondrial codificada genes mitocondriales, así como la estimulación de la biogénesis de orgánulos. La expresión de PGC-1α es más abundante en los tejidos que tienen una demanda para la producción de energía. estos tejidos son las mejores técnicas disponibles, corazón, músculo esquelético, el riñón y el cerebro.

El gen PGC-1α (símbolo = PPARGC1, también PGC1A) se encuentra en el cromosoma 4p15.1 que abarca 67 kpb y compuesto de 13 exones que codifican una proteína compuesta de 798 aminoácidos. La transcripción de los genes PPARGC1 resultados en dos ARNm especies derivados del uso de señales de poliadenilación alternativos. la Gen PPARGC1 no contiene una típica caja TATA en la región promotora. El gen PGC-1α es altamente inducible en respuesta a una variedad de condiciones fisiológicas que requieren un aumento mitocondrial la producción de energía. Además de los efectos de la exposición al frío, PGC-1α expresión es estimulada por el ejercicio en el músculo esquelético y por el ayuno en el corazón y el hígado. Curiosamente, la expresión de PGC-1β también es inducida por el ayuno, pero no por la exposición al frío. Esta diferencia indica que específicos del factor de circuitos de regulación aguas arriba existen. La expresión de PGC-1α está relacionada con una variedad de aguas arriba vías de señalización celular. En BAT y hígado, la vía β-adrenergic/cAMP activa PGC-1α la transcripción de genes. Calcineurina A y calcio / calmodulina-dependiente la proteína quinasa (PGC-1-related estrogen receptor coactivatorCaMK) PGC-1α activar la expresión en estriado muscular. AMP-activated proteína quinasa (AMPK) tiene También se ha demostrado para ejercer el control de músculo PGC-1α expresión. factor de transcripción cAMP respuesta elemento de unión a proteínas (siglas en Inglés: CREB) se activa la PPARGC1 gen en el hígado que indica que CREB está implicada en la PGC-1α mediada por el control de la gluconeogénesis. El óxido nítrico (ON; siglas en Inglés: NO) Recientemente se ha demostrado que activa la biogénesis mitocondrial debido al aumento de PGC-1α expresión en una variedad de tejidos.

Con posterioridad a la identificación de PGC-1α, dos relacionadas con el co-activadores Se identificaron basado en homologías de secuencia. Los co-activadores son identificados como PGC-1β (también llamado de PERC, en Inglés: PGC-1-related estrogen receptor coactivator) y PGC-1 relacionados con el co-activador (siglas en Inglés: PRC). Al igual que la expresión de PGC-1α, PGC-1β es preferentemente expresa en los tejidos con alta capacidad oxidativa, como el corazón, de fibras de contracción lenta del músculo esquelético, y BAT. En estos tejidos de estos dos co-activadores sirven crítica funciones en la regulación de la capacidad funcional mitocondrial y el metabolismo energético celular. Menos se sabe actualmente sobre la los patrones de expresión y las funciones biológicas de PRC. Los miembros de la familia de PGC-1 son conservado en los vertebrados superiores, incluyendo mamíferos, aves y peces. Un PGC-1 homólogo de la familia llamado Spargel fue identificada recientemente en Drosophila que podría regular la actividad mitocondrial y la señalización de la insulina.

Tras la identificación de los PPARγ, como un objetivo factor de transcripción de PGC-1α muchas opciones adicionales que PGC-1 familiares receptores diana miembros nucleares (siglas en Inglés: NR) han sido identificados. Esta lista incluye PPARα, PPARβ/δ, el receptor de la hormona tiroidea (siglas en Inglés: TR), los receptores retinoides (RARs y RXRs), receptor de glucocorticoides (siglas en Inglés: GR), el receptor de mineralocorticoides (siglas en Inglés: MR), el receptor de estrógeno (siglas en Inglés: ER), relacionados con el estrógeno-receptores (siglas en Inglés: ERR), receptor de vitamina D (siglas en Inglés: VDR), el receptor de la hormona tiroidea (siglas en Inglés: NTR), constitutivo androstano receptor (CAR), receptor farnesoide X (siglas en Inglés: NFXR), del hígado receptores X (siglas en Inglés: NLXR), pregnano receptor X (siglas en Inglés: PXR), y hepática el factor nuclear-4 alfa (HNF-4α). Además de la amplia lista de NR objetivos de PGC-1, varios miembros de la familia no NR PGC-1 asociados han sido identificados. Estos incluyen caja de forkhead O1 (FoxO1), SREBP1, los miocitos potenciador factor de-2 (siglas en Inglés: MEF-2), y Sry relacionada caja HMG-9 (siglas en Inglés: Sox9). Como consecuencia de estos socios factor de transcripción, el PGC-1 de la familia co-activadores fuerte efecto la regulación en muchos aspectos, no sólo de la energía del metabolismo mitocondrial, pero también muchas otras vías metabólicas importantes. Por ejemplo, HNF-4α y FoxO1 están involucrados en la regulación de genes de gluconeogénesis, MEF-2 es importante en el transporte de glucosa, SREBP1 regula numerosos genes implicados en metabolismo de lípidos y colesterol, y Sox9 está implicado en el el control de la condrogénesis. Otro ejemplo muy importante de la amplia regulación de PGC-1 miembros de la familia es el PGC-1α-medicado co-activación de los PPARα. PPARα es un regulador primario de la transcripción de genes implicados en la oxidación mitocondrial de ácidos grasos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Además de los NR se ha indicado anteriormente, se ha demostrado que PGC-1α co-activa el factor-1 nuclear respiratorio (NRF-1) y -2 (NRF-2). Reservas Forestales Nacionales, regulan la expresión de la transcripción mitocondrial Un factor de (Tfam también mtTFA), una codificada en el núcleo factor de transcripción esencial para la replicación, el mantenimiento y la transcripción de mitocondrial ADN. NRF-1 y NRF 2-también controlan la expresión de las subunidades de genes nucleares que codifican proteínas de la fosforilación oxidativa maquinaria, así como proteínas adicionales requeridos para la función mitocondrial en general. A pesar de PPARγ, NRF-1, y NRF-2 son los principales blancos de PGC-1α mediada por la activación de la cooperación, los diversos efectos ejercidos por PGC-1α no podía ser explicada por su interacciones con sólo estos tres factores de transcripción. Como se indicó anteriormente, varios PGC-1α compañeros de interacción han sido identificados. La gran cantidad de interacciones entre los factores de transcripción indica que el PGC-1α sirve como un regulador pleiotrópico de múltiples vías implicados en el metabolismo energético celular dentro como fuera de la mitocondria.

La interacción de PGC-1α con factores de transcripción específicos genera una acoplamiento plataforma que sirve para reclutar a otros complejos de la transcripción de proteínas reguladoras. La formación de estos complejos de proteínas es lo que se requiere para efectuar cambios en las tasas de transcripción de genes diana. la N-terminal de PGC-1 co-activadores tiene una activación transcripcional fuerte dominio que interactúa con las proteínas que contienen histona acetiltransferasa (HAT) la actividad. Dos de estos HAT proteínas complejas que se unen PGC-1α son la respuesta de cAMP elemento vinculante proteína (CREB)-proteína de unión (CBP)/p300 (CBP/p300) y del receptor de esteroides coactivador-1 (SRC-1). El HAT actividad de estos complejos acetila histonas que conducen a una remodelación de estructura de la cromatina en un estado que es permisiva para la transcripción activación. Un complejo activador de segundo, la tiroides receptor de la hormona asociada a la proteína / receptor de vitamina D-que interactúan las proteínas (TRAP/DRIP, también referido como mediador) complejos, muelles en el C-terminal de PGC-1α. Esta región C-terminal también interactúa con el (en Inglés) switch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF) de la cromatina-complejo a través de la remodelación su interacción con el brahma-gen relacionado 1 (BRG1)-factor asociado 60a (BAF60a; también conocido como SWI/SNF relacionada, asociada a la matriz, dependiente de actina regulador de la cromatina, subfamilia D, miembro 1: SMARCD1). Además de la capacidad de PGC-1α para servir como un sitio de acoplamiento para estas proteínas remodelación complejos cromatina, que También contiene varios dominios C-terminales que Pareja pre-ARNm de empalme para el proceso de transcripción.

La transcripción de PGC-1α co-activador complejo también es capaz de desplazar transcripcional proteínas represoras, como la histona deacetilasa (siglas en Inglés: HDAC) y heterodímero pequeña pareja (siglas en Inglés: SHP), de las regiones promotoras de sus genes diana. La capacidad de los PGC-1 para reclutar a miembros de la familia proteínas activadoras de la transcripción y desplazar transcripcional proteínas represoras proporciona adicional y alternativo mecanismos de regulación de la expresión génica. PGC-1α y PGC-1β compartir amplias similitudes de proteínas de dominio y varias regiones de conserva aminoácidos. Estos incluyen el motivo que LXXLL interactúa con los receptores nucleares y la célula huésped que interactúan el factor 1 motivo. PRC también contiene una activación transcripcional dominio y el ARN y el dominio de unión, pero en general tiene más homología limitada a PGC-1α y PGC-1β. Tanto el PGC-1α y PGC-1β robusta regulación mitocondrial metabolismo oxidativo.

Los efectos de activación de PGC-1α en la expresión génica mitocondrial se ejerce a través de su co-activación de NRF1 y NRF2 así como el relacionado con el estrógeno receptor α (ERRα). La inducción de NRF1 y NRF2 por PGC-1α, no sólo se traduce en una mayor expresión de Tfam (mtTFA), como se indicó anteriormente, pero de otras subunidades mitocondriales de el transporte de electrones complejo de cadena tales como β-trifosfato de adenosina (ATP) sintasa, citocromo c, y el citocromo oxidasa IV. Después de la expresión del gen Tfam, la proteína se transloca al mitocondrial matriz de donde se estimula el ADN mitocondrial replicación y expresión génica mitocondrial. ERRα es un importante regulador de la la producción de energía mitocondrial, que incluye las vías oxidación ácidos grasos y la fosforilación oxidativa. Además, ERRα es capaz de cooperar con o directamente la activación de la expresión de NRF-1, NRF-2, y el resultado de PPARα que se una ERR transversal regulador circuito que teóricamente sirve como un amplificador interno para la cascada de PGC-1α.

PGC-1α está sujeta a amplias modificaciones post-traduccionales. estos modificaciones, que se producen en respuesta a las señales nutricionales y hormonales, incluyen acetilación, fosforilación, metilación, y SUMOylation. Estas modificaciones permiten el perfeccionamiento de PGC-1α las actividades de una forma dependiente del contexto. La acetilación de PGC-1α se produce en varios restos de lisina y es catalizada por la acetil transferasa identificado como el control general de la síntesis de aminoácidos 5 (siglas en Inglés: GCN5). La acetilación de PGC-1α altera su la localización dentro del núcleo e inhibe su transcripción actividad. A la inversa, de desacetilación PGC-1α se logra a través de la acción de sirtuina 1 (siglas en Inglés: SIRT1) y esto aumenta PGC-1α actividad en la transcripción de genes gluconeogénica en el hígado. PGC-1β es también acetilada en varios sitios, sin embargo, la biológica significado aún no está definida tan claramente como lo es para PGC-1α. PGC-1α es fosforilada por tanto p38 MAPK y AMPK en el músculo esquelético, dando lugar a una proteína más estable y activo. En los experimentos utilizando células C2C12 mioblastos de ratón (una línea celular) se ha demostrado que la AMPK mediada por fosforilación de los números primos PGC-1α de desacetilación por SIRT1. Sin embargo, no todas las fosforilaciones PGC-1α está activando. La fosforilación de PGC-1α por AKT / proteína quinasa B (siglas en Inglés: PKB), aguas abajo de la señalización de la insulina en cascada en el hígado, reduce su estabilidad y de la transcripción actividad. PGC-1α también está metilado en varios residuos de arginina en la región C-terminal por arginina proteína metiltransferasa. PGC-1α también pueden someterse a Sumoylation en residuo conservado lisina 183 que da lugar a la atenuación de su actividad transcripcional.


PGC-1 en Tejidos Específicos de Señalización

La grasa parda (siglas en Inglés: BAT): En contraste con el blanco el tejido adiposo (siglas en Inglés: WAT), cuya principal función fisiológica es almacenamiento de energía, la función principal de BAT es la disipación de energía, en gran parte en forma de calor. Como tal, BAT es el órgano principal responsable para la termogénesis adaptativa durante la exposición al frío en los roedores. La expresión de PGC-1α está fuertemente inducida en Baxt por la temperatura fría que se produce aguas abajo de los receptores β-adrenérgicos / AMPc vía y la actividad del sistema nervioso simpático. La activación de PGC-1α se convierte en varios componentes clave del programa adaptativo termogénico, incluyendo la estimulación de la captación de combustible, mitocondrial de ácidos grasos β-oxidación, y la estimulación de la expresión de la proteína desacoplante 1 (UCP1, también llamado termogenina). PGC-1α interactúa con otros receptores de hormonas nucleares, como PPARα, el ácido retinoico receptor, y receptor tiroideo para mejorar la UCP1 expresión. UCP1 disipa el gradiente de protones mitocondrial generado durante el proceso de la fosforilación oxidativa por lo tanto, desacoplar la fosforilación oxidativa de la producción de ATP con la liberación de la energía en forma de calor. PGC-1α en ratones deficientes no pueden para defenderse contra el estrés por frío debido a defectos termogénicos. La expresión de PGC-1β se induce durante el proceso de diferenciación de los adipocitos tanto en WAT y BAT. Curiosamente, mientras que el expresión de PGC-1β no es inducible frío, una deficiencia en este co-activador también deteriora la termogénesis adaptativa, lo que sugiere que tanto PGC-1α y 1β PGC-play no redundantes funciones en la oxidación de combustibles como el los lípidos y la respuesta termogénica.

Cerebro: Estudios recientes en ratones con neuronas específicas de PGC-1α inactivación indican que esta co-factor juega un papel crucial en la función neuronal y el balance de energía. PGC-1α knock-out (KO) ratones muestran lesiones espongiforme en varios las áreas del cerebro, sobre todo en el cuerpo estriado, y presentan anomalías en el comportamiento como la hiperactividad y la integridad física marcada frecuentes juntando. Por clínica importancia para los seres humanos es el hecho de que la degeneración estriatal con hiperactividad es una reminiscencia de la La enfermedad de Huntington (HD), potencial que implica la PGC-1α en la vulnerabilidad selectiva de las neuronas del cuerpo estriado en alta definición. La proteína huntingtina mutante que se acumula en el cerebro interfiere con HD PGC-1α la función por la represión de la transcripción. Deterioro de la PGC-1α expresión y la función mitocondrial contribuye a la neurodegeneración en las neuronas susceptibles. Además, PGC-1α juega un papel importante en el regulación de los genes responsables de la detoxificación de especies reactivas del oxígeno (ROS), incluyendo el cobre / zinc superóxido dismutasa (SOD1), SOD manganeso (SOD2), y la glutatión peroxidasa 1 (GPx1). La participación de PGC-1α en neuronal ROS desintoxicación protege a las neuronas dopaminérgicas a partir de la degeneración causada por el estrés oxidativo. dado que PGC-1α de expresión se ve afectada en el cuerpo estriado de pacientes en HD plantea la posibilidad de que existe un potencial terapéutico en el el desarrollo de compuestos activadores de PGC-1α en el cerebro.

Corazón : El corazón tiene una demanda de energía muy grande que es satisfecha por una alta capacidad sistema de oxidación mitocondrial. Dadas las necesidades mitocondriales de músculo cardíaco, no es sorprendente que el PGC-1α y PGC-1β son altamente expresado en este órgano. Varias líneas de evidencia indican que PGC-1α es importante en el control de las vías metabólicas de la producción de energía en el corazón durante el desarrollo, así como en respuesta a factores de estrés fisiológico. Las funciones exactas de PGC-1β y / o en la PRC el corazón aún no han sido completamente definidos, la expresión de PGC-1α cardiaca es inducida poco después del nacimiento como el corazón se desplaza hacia grasos mitocondrial oxidación de los ácidos como su fuente primaria de energía. El ayuno, que es un estímulo fisiológico que aumenta dramáticamente la dependencia de el corazón en la oxidación de las grasas para la producción de ATP mitocondrial, también induce fuertemente PGC-1α expresión en el corazón. PGC-1α co-activa PPARα y ERRα ambos de los cuales son factores de transcripción que controlan la expresión de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos y la función respiratoria mitocondrial en el corazón. En los miocitos cardíacos, obligó a sobreexpresión de PGC-1α resultados en la respiración mitocondrial, que junto está en contraste con los efectos de PGC-1α en BAT que provoca la respiración desacoplada. La sobreexpresión de PGC-1α en el neonatales resultados de ratón del corazón en una expansión espectacular de las mitocondrias dentro de los miocitos cardíacos. En contraste, en los corazones de ratón adulto, forzada sobreexpresión de PGC-1α resulta en una modesta respuesta mitocondrial biogénico seguida de la miocardiopatía asociada con anomalías mitocondriales ultraestructurales. Estudios de enlace adicional expresión anormal de PGC-1α a la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Lo que no es está claro todavía es si el PGC-1α juega un papel etiológico en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca.

El Músculo Esquelético: La expresión de PGC-1α se enriquece en el músculo esquelético, particularmente en los tipos de fibras oxidativas, que son las fibras de contracción lenta. Animal de experimentación estudios han demostrado que a corto plazo, el ejercicio y el entrenamiento de la resistencia activa de PGC-1α expresión en el músculo esquelético. Estudios similares en los seres humanos han también han demostrado la inducción de la dramática PGC-1α en respuesta a los ataques agudos de ejercicio o entrenamiento de resistencia. Estos estudios en humanos han indicado que el PGC-1α se incrementan los niveles de principalmente en las fibras tipo IIa (intermedios fibras de contracción rápida) después del entrenamiento de resistencia. A la calcineurina y CaMK vías de señalización están vinculadas a la expresión del gen PGC-1α en través MEF-2 factores. La p38 MAPK y las vías de AMPK también han sido implicados en el control de PGC-1α de expresión en el músculo esquelético luego del entrenamiento. En ratones, la obligó a la expresión de PGC-1α resulta en una mayor proporción de oxidación o fibras musculares tipo I que coincide con un aumento en la expresión de los marcadores de la biogénesis mitocondrial. Resultados como éste indican que el PGC-1α es suficiente para conducir el programa de contracción lenta del músculo esquelético. A la inversa, en PGC-1α ratones knock-out allí se ve disminuida mitocondrial número y la capacidad respiratoria de las fibras de contracción lenta, mientras que en las fibras rápidas las fibras de la función mitocondrial y la densidad son normales. Estos resultados implican PGC-1α señalización como mediador clave del metabolismo energético, así como la adaptación estructural del músculo al ejercicio. PGC-1α También se ha demostrado ser importante en la regulación de metabolismo de la glucosa en el músculo demuestra la fuerte activación de GLUT4 expresión en células del músculo esquelético en la cultura de la co-activación MEF-2c. PGC-1α También se ha demostrado que reprimir glucosa oxidación en líneas de células musculares mediante la activación de la expresión del gen de piruvato deshidrogenasa codificación quinasa 4 (siglas en Inglés: PDHK4). La activación de PDHK4 por PGC-1α implica la interacción con ERRα. La inhibición de la oxidación de la glucosa, junto con aumento de la captación de glucosa en los músculos (a través de GLUT4) podría sirven para reponer las reservas de glucógeno muscular para prepararse para la próxima pelea de ejercicio. Estos resultados sugieren fuertemente que el PGC-1α controles músculo selección de combustible por la oxidación de ácidos grasos aumentando al mismo tiempo restringiendo oxidación de la glucosa.

Hígado: El nivel de Expresión de PGC-1α y PGC-1β en el hígado es baja comparada con la de otros tejidos que se basan en el metabolismo aeróbico para la producción de ATP. Sin embargo, ayuno induce un aumento dramático en la expresión de ambos genes hepática. Durante el corto plazo, el hambre, oxidación de los ácidos grasos se convierte en un átomo de fuente de carbono clave para la producción de ATP, y la generación de cuerpos cetónicos. PGC-1α y PGC-1β tanto activar la expresión de los genes diana PPARα involucrados en la oxidación de ácidos grasos hepáticos. Además, durante los períodos de en ayunas, el catabolismo hepático de triglicéridos proporciona el 3-carbono sustratos, glicerol, para gluconeogénesis. El ayuno inducida por la expresión de la PGC-1α es necesario para la iniciación de la gluconeogénesis hepática PGC-1α desde el co-activa HNF-4α y FoxO1 para dirigir la expresión de genes implicados en esta vía metabólica. Por el contrario, el PGC-1β hace no activar esta vía. El SIRT1 deacetilasa también ejerce crítica el control postraduccional reguladora del gen de la gluconeogénesis expresión a través de desacetilación y la activación de PGC-1α. Las diferencias en los papeles de PGC-1α y PGC-1β en la regulación del metabolismo hepático se han descubierto en animales de experimentación. La administración de una dieta enriquecida en ácidos grasos saturados o trans-conduce a una aguda la inducción de PGC-1β hepática, sin alterar la expresión de PGC-1α expresión. La sobreexpresión de PGC-1β en el hígado estimula hepática producción y secreción de triglicéridos, resultando en circulante hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. A la inversa, la activación de PGC-1α en el hígado conduce a una disminución del nivel de producción de triglicéridos y la secreción. Estos diferencias en la expresión son debidos al hecho de que PGC-1β, pero no PGC-1α, activa el expresión de genes implicados en la secreción de la lipogénesis y triglicéridos a través de la colaboración directa la activación de SREBP1c. Dada la importancia del metabolismo lipídico hepático alteraciones en enfermedades comunes como la esteatótico sin alcohol hepatitis (siglas en Inglés: NASH) y la enfermedad hepática alcohólica, así como el enlace entre el hígado resistencia a la insulina y la diabetes, los circuitos de PGC-1 reguladoras funcionando dentro del hígado representan potenciales nuevas dianas terapéuticas para la intervención en la enfermedad hepática.

PGC-1α en la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus: Los estudios recientes en modelos animales y los seres humanos en el enlace de PGC-1α alterado la señalización de intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y la diabetes. Sin embargo, el papel de PGC-1α como un factor protector frente al mediador de la progresión de la enfermedad no está clara, especialmente teniendo en cuenta que su efectos previstos en la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa varían través de los tejidos. Una posible asociación entre el PGC-1α y la diabetes fue sugerido por los estudios de susceptibilidad en todo el genoma que muestran una polimorfismo común en la región codificante del gen PGC1A (Una sustitución de glicina por serina en el codón 482: G482S), así como un promotor mutación de la región, están asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 2. Sin embargo, estudios adicionales que no tienen demostrado una clara relación entre estas mutaciones en el gen PGC1A y tipo 2 la diabetes. A pesar de estas diferencias se sabe que PGC-1α actividad está fuertemente activa en el hígado diabético de manera similar al inducción en el estado de ayuno. Esta inducción diabética de PGC-1α podría potencialmente contribuir a aumentar la producción de glucosa hepática que, a su vez, contribuiría a la hiperglucemia de tipo 2 la diabetes. Además, PGC-1α puede promover la resistencia a la insulina directamente por induciendo la expresión de TRB3 (homólogo tribbles 3; tribbles es una Drosophila de proteínas que inhibe la mitosis), que es un inhibidor de Akt / PKB de señalización, un crítico componente de nivel inferior de la vía de señalización de la insulina. PGC-1α también se activa en el del páncreas de β-células en modelos de roedores de la obesidad y la diabetes tipo 2. Sin embargo, en contraste con los resultados en el hígado y la evidencia β-célula, a partir de experimentos en el músculo esquelético indican que PGC-1α puede ser protectora del desarrollo de resistencia a la insulina. Como se señala en el sección anterior, el PGC-1α se activa la expresión de GLUT4 en el músculo esquelético resultante en la captación de glucosa por aumento de este tejido que a su vez significativamente contribuye a reducir los niveles de glucosa en plasma. Además, la sobreexpresión de PGC-experimental 1β en el músculo esquelético protege ratones de la dieta alta en grasas inducida por la obesidad y la resistencia a la insulina. Teniendo en cuenta que las deficiencias heredadas en función de las mitocondrias están vinculados a el desarrollo de defectos metabólicos sistémicos y la diabetes, el papel de PGC-1α como un refuerzo fundamental de la función mitocondrial indica que este gen es un objetivo viable para prevenir la resistencia a la insulina secundaria a la disfunción mitocondrial. De significación a este último punto, varios estudios en humanos han mostrado una relación inversa correlación entre el músculo PGC-1α los niveles y los consiguientes efectos sobre las mitocondrias función con resistencia a la insulina y la diabetes. Sin embargo, hay algunos controversia en estas observaciones ya que un reciente estudio independiente no encontró una correlación entre el músculo trastornos mitocondriales y PGC-1α en los niveles de resistencia a la insulina los seres humanos. El uso de PGC1A ratones knock-out debe dar una idea de lo paradójico tejido-específica acciones de PGC-1α sobre el metabolismo de la glucosa e insulina sistémica sensibilidad. Estos ratones knock-out son modestamente protegido contra la insulina la resistencia causada por una dieta alta en grasas a pesar de reducción de la capacidad respiratoria mitocondrial el músculo esquelético. Es sugirió que este efecto sensibilizante a la insulina se relaciona con la producción de glucosa hepática reducida a través de la gluconeogénesis vía que contribuye a la tolerancia a la glucosa mejorada en los ratones knock-out. Como se señaló anteriormente, específica del hígado sobreexpresión de PGC-1α resultados en aumento de la producción de glucosa hepática contribuir al desarrollo de la obesidad relacionada con la diabetes.

PGC-1α y las enfermedades metabólicas: Teniendo en cuenta que el PGC-1α regula los múltiples aspectos del metabolismo de la energía, no es de extrañar que la anormal PGC-1α la actividad se ha asociado con diversas condiciones patológicas. La expresión de PGC-1α y sus genes diana implicados en mitocondrial la fosforilación oxidativa es significativamente disminución en el músculo esquelético de los pacientes con diabetes tipo 2. Reducción similar de PGC-1α expresión también se observó en el tejido adiposo de individuos resistentes a la insulina y la obesidad mórbida. Curiosamente, thiazolidinedione, una importante clase de antidiabéticos las drogas, puede aumentar la expresión de PGC-1α la biogénesis mitocondrial y en el tejido adiposo blanco. Si bien estas observaciones apoyan un papel potencialmente beneficioso de la PGC-1α en la insulina la resistencia y la diabetes tipo 2, Varios estudios sugirieron acciones distintas de PGC-1α en otros tejidos. Por ejemplo, PGC-1α expresión se eleva en el hígado de tipo 1 y tipo 2 modelos de ratones diabéticos. Además, PGC-1α se ha demostrado que estimular la producción hepática de glucosa y suprimir las células β el metabolismo energético y la liberación de insulina en ratones. Paradójicamente, la expresión transgénica de PGC-1α en el músculo esquelético conduce a la biogénesis mitocondrial sólida, sino también causa resistencia a la insulina, probablemente el resultado de un desequilibrio de la absorción de lípidos y la oxidación. Además, un común polimorfismo del gen PGC-1α (G482S), que al parecer reduce el PGC-1α actividad, se ha relacionado con aumento del riesgo de diabetes tipo 2. En el sistema cardiovascular, PGC-1α expresión es también disminución en el corazón hipertrófico. PGC-1α ratones nulos visualizar la disfunción cardíaca acelerada y los signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Por el contrario, PPARα ligando dependiente de la actividad transcripcional y co-activación por PGC-1α son mejorado en el corazón por el estrés, incluida la isquemia y la hipoxia. En los tejidos de los vasos periféricos, regulación a la baja de PGC-1α expresión se observó en células musculares lisas vasculares (CMLV; siglas en Inglés: VSMC) tratados con ácido oleico y alto glucosa. Restauración de PGC-1α tiene efectos beneficiosos sobre CMLV y células endoteliales. En este contexto, PGC-1α parece jugar un papel importante en el metabolismo de ROS y la defensa contra el estrés oxidativo. Estas observaciones indican que PGC-1α es un factor importante en la regulación de la función cardiovascular. Las anormalidades en la función mitocondrial se asocian a enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson enfermedad, la enfermedad de Alzheimer, y HD. Los niveles de PGC-1α se reducen en el cerebro de los pacientes en HD debido a la represión de la expresión génica de PGC-1α por la huntingtina mutante, dando lugar a defectos mitocondriales y el estrés oxidativo. La expresión de PGC-1α invierte parcialmente los efectos tóxicos y como neuroprotector en el mutante HD ratón. En el sistema nervioso periférico, PGC-1α se ha demostrado que regular la expresión génica en el neuromuscular conexiones e influencias expresión de receptores de acetilcolina en las fibras musculares. Además, elevado PGC-1α niveles de proteger a las células neuronales en la cultura de la muerte celular causada por el estrés oxidativo a través de su inducción de genes antioxidantes. Metabolismo de la energía en las células cancerosas difiere fundamentalmente de que en sus homólogos normales. En general, las células cancerosas tienen actividad glicolítica alta y prefieren glucosa como un fuente de combustible, un fenómeno conocido como efecto Warburg. El cambio de la fosforilación oxidativa de la glucólisis se produce incluso en el presencia de oxígeno suficiente. Esta glucólisis aeróbica se ha postulado que aumentar la proliferación de células cancerosas y la supervivencia. Interesantemente, la reducción de expresión de PGC-1α se ha observado en el cáncer de mama humano, cáncer de colon, cáncer de hígado, y cáncer de ovario. Estos hallazgos sugieren que el PGC-1α es un potencial importante regulador del metabolismo de las células cancerosas y contribuye a alteración de la función metabólica de las células cancerosas.


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Michael W King PhD | © 1996–2016 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 12 de diciembre de 2016