Hormonas Peptídicas

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Estructura y Función de Hormonas

La integración de las funciones corporales en los humanos y otros organismos más avanzados es llevada a cabo por el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema endocrino. El sistema endocrino está compuesto de varios tejidos que secretan sus productos, hormonas endocrinas, al sistema circulatorio, desde el cual son diseminadas a través del cuerpo, regulando así la función de tejidos distantes y manteniendo la homeostasis. En un sistema separado, pero relacionado, los tejidos exócrinos secretan sus productos en conductos y luego afuera del cuerpo o al tracto intestinal. Clásicamente, las hormonas endocrinas se consideran derivados de amino ácidos, péptidos o esteroles y actúan en sitios distantes a su tejido de origen. Sin embargo, esta última definición se ha empezado a cuestionar ya que se ha encontrado que ciertas sustancias secretadas actúan a una distancia (endocrinas clásicas), cercana a las células que las secretan (parácrinas), o directamente sobre la célula que las ha secretado (autócrinas). El factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), el cual se comporta como una sustancia endocrina, parácrina y autócrina, provee un buen ejemplo de esta dificultad de definir estas sustancias.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Las hormonas normalmente se encuentran presentes en el plasma y el tejido intersticial a concentraciones entre 10-7M a 10-10M. Debido a estas bajas concentraciones fisiológicas, receptores muy sensibles de proteínas han evolucionado en los tejidos blancos para percibir la presencia de señales extremadamente débiles. Además, los mecanismos de retroalimentación sistémica han evolucionado para regular la producción de las hormonas endocrinas.

Una vez que una hormona es secretada por un tejido endocrino, generalmente se une a un transportador específico de proteína plasmático, y el complejo es desimanado a tejidos distantes. Las proteínas transportadoras plasmáticas existen para todas las clases de hormonas endocrinas. Las proteínas transportadoras para las hormonas peptídicas previenen la destrucción de las hormonas por las proteasas plasmáticas. Los transportadores para las hormonas esteroides y tiroideas permiten que estas sustancias altamente hidrofóbicas estén presentes en el plasma a concentraciones hasta más de cien veces más de lo que su solubilidad en el agua permitiría. Los transportadores para las hormonas pequeñas, hidrofílicas y derivadas de amino ácidos previenen su filtración por el glomérulo renal, lo cual alarga considerablemente su vida media circulante.

Los tejidos que son capaces de responder a sustancias endocrinas tienen 2 proteínas en común: tiene un receptor de alta afinidad para la hormona y el receptor esta ligado a un proceso que regula el metabolismo de las células blanco. Los receptores para la mayoría de las hormonas derivadas de aminoácidos y todas las hormonas peptídicas están localizados en la membrana plasmática. La activación de estos receptores por hormonas (el primer mensajero) conlleva la producción intracelular del segundo mensajero, por ejemplo el cAMP, el cual es responsable de iniciar la respuesta biológica intracelular. Las hormonas esteroides y tiroideas son hidrofóbicas y se difunden desde sus proteínas de unión en el plasma, a través de la membrana plasmática a receptores intracelulares. El complejo, que resulta de la unión del esteroide y su receptor, se une a elementos de respuesta del ADN nuclear, regulando así la producción de ARNm para proteínas específicas.

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Receptores para Hormonas Peptídicas

Con la excepción del receptor de hormonas tiroideas, los receptores para las hormonas derivadas de los aminoácidos y las hormonas peptídicas, están localizados en la membrana plasmática. La estructura de los receptores es variada: algunos receptores consisten de una sola cadena de polipéptidos con un dominio en uno de los lados de la membrana, conectada por un dominio que atraviesa la membrana. Algunos receptores están compuestos de una sola cadena de polipéptidos que pasa hacia delante y atrás y se dispone en forma de serpentina a través de la membrana, resultando así en varios dominios intracelulares, transmembrana y extracelulares. Otros receptores están compuestos de varios polipéptidos. Por ejemplo, el receptor de la insulina es un tetrámero unido por puentes de disulfuro con las subunidades β a travesando la membrana y las subunidades α localizadas en la superficie exterior.

Luego de que la hormona se une, una señal es traducida al interior de la célula donde los segundos mensajeros y proteínas fosforiladas generan respuestas metabólicas necesarias. Los segundos mensajeros principales son cAMP, Ca2+, inositol trifosfato (IP3), y diacilglicerol (DAG). Las proteínas son fosforiladas en la serina y treonina por la proteína cinasa cAMP-dependiente (PKA) y proteína cinasa C DAG-activada (PKC). Adicionalmente, una serie de tirosina cinasas membrana-asociadas e intracelulares fosforilan residuos de tirosina específicos pertenecientes a enzimas blanco y otras proteínas reguladoras.

La señal de la unión hormonal en la mayoría, pero no todos, de los receptores en la membrana plasmática es traducida al interior de las células cuando se une el complejo receptor-ligando a una serie de proteínas de unión GDP/GTP en la membrana, conocidas como proteínas G. Las clásicas interacciones entre los receptores, el transductor de proteína G y la adenilatociclasa localizada en la membrana están ilustradas a continuación usando al glucagón, una hormona pancreática, como ejemplo. Cuando las proteínas G se unen a sus receptores, el GTP es intercambiado por el GDP unido a la subunidad α de la proteína G. El complejo Gα-GTP se une a la adenilatociclasa, activando así a la enzima. La activación de la adenilatociclasa conlleva la producción de cAMP en el citosol y a la activación del PKA, seguido por la fosforilación regulatoria de varias enzimas. Las proteínas G estimulantes son designadas Gs, mientras que las proteínas G inhibidoras son designadas como Gi.

Glucagón mediada por la activación de PKA

La vía representativa para la activación de la proteína cinasa cAMP-dependiente, PKA. En este ejemplo, el glucagón se une a su receptor en la superficie celular, y así el receptor es activando. La activación del receptor es ligado a la activación de una proteínas G (proteína que se une al GTP y lo puede hidrolizar) compuesta de 3 subunidades. Al ser activada, la subunidad α se disocia y se una a la adenilatociclasa y a su vez también lo activa. La adenilatociclasa convierte al ATP en AMP-cíclico (cAMP). El cAMP producido luego se une a las subunidades regulatorias del PKA conllevando a la disociación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas están inactivadas hasta que las subunidades regulatorias se disocian. Una vez liberadas, las subunidades catalíticas del PKA fosforilan varios sustratos usando el ATP como el donador de fosfatos.

Una segunda clase de hormonas peptídicas induce la transducción de 2 segundos mensajeros, DAG e IP3 (ilustrado a continuación con una estimulación α-adrenérgica producida por epinefrina). La unión de la hormona es seguida por una interacción con una proteína G estimuladora la cual a su vez es seguida por la activación de la proteína G de la fosfolipasa C-β localizada en la membrana, (PLC-β). La PLC-β hidroliza al fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para producir 2 mensajeros: IP3, el cual es soluble en el citosol y el DAG, el cual permanece en la membrana. El IP3 citosólico se une a sitios en el retículo endoplasmático, abriendo así canales de Ca2+ y permitiendo que el Ca2+ almacenado fluya hacia el citosol. En el citosol, el calcio activa varias enzimas, al activar sus subunidades de calmodulina o subunidades similares a la calmodulina. El DAG tiene 2 papeles: se une y activa a la proteína cinasa C (PKC) y abre canales de Ca2+ en la membrana plasmática, así enriqueciendo el efecto del IP3. Como la PKA, la PKC fosforila residuos de serina y treonina en varias proteínas, y así modulando su actividad catalítica.

los receptores α-adrenérgicos mediado por la regulación de la glucógeno fosforilasa

Las vías involucradas en la regulación del glucógeno fosforilasa por la activación de receptores α-adrenérgicos causada por epinefrina (ver la página del Glucógeno para detalles en los mecanismos de regulación). PLC-β es fosfolipasa C-β.

Sólo una clase de receptores, el de los factores natriuréticos (p. ej. El factor natriurético auricular, ANF), ha demostrado ser ligado a la producción intracelular de cGMP. El ANF, un péptido secretado por tejido cardiaco de la aurícula, es similar a otras hormonas peptídicas en que es secretado al sistema circulatorio y tiene efectos en tejidos distantes. El sitio principal de acción del ANF es el glomérulo del riñón, donde éste modula la taza de filtración, incrementando la excreción de Na+ en la orina. Los receptores de los factores natriuréticos son proteínas integrales de la membrana plasmática cuyos dominios intracelulares catalizan la formación del cGMP luego de que el factor natriurético se une. El cGMP intracelular activa una proteína cinasa G (PKG) la cual fosforila y modula actividad enzimática, conllevando a los efectos biológicos producidos por los factores natriuréticos.

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Aspectos Básicos de las Hormonas Peptídicas

Varias de las hormonas peptídicas y de amino ácidos son elaboradas por tejido neural, pero tienen impacto en todo el sistema. Cuando aún no se conocía su composición, los productos secretados por el hipotálamo se conocían como factores liberadores, ya que su efecto era liberar hormonas endocrinas de la glándula pituitaria. Recientemente, estos factores liberadores han sido renombrados a hormonas liberadoras. Actualmente, los dos nombres son utilizados comúnmente.

Las hormonas liberadoras son sintetizadas en los cuerpos celulares neuronales del hipotálamo y secretadas a los terminales axonales hacia la circulación portal hipofisiaria, la cual baña directamente la parte anterior de la glándula pituitaria. Estos péptidos inician una cascada de reacciones bioquímicas que culminan en metas biológicas en todo el organismo y hormonalmente reguladas. Las células de la glándula pituitaria anterior, con sus receptores específicos para hormonas liberadoras individuales, generalmente responden a través de vías dependientes de Ca2+, IP3, y PKC que estimulan la exocitosis de vesículas preexistentes que contienen varias hormonas de la glándula pituitaria anterior. Las hormonas pituitarias son llevadas a través de la circulación sistémica a los tejidos blancos localizados en todo el cuerpo. En los tejidos blancos, generan actividades biológicas únicas.

La secreción de hormonas hipotalámicas, pituitarias y del tejido blanco está bajo estricta regulación a través de una serie de circuitos de retroalimentación negativa y positiva. Esta complejidad puede ser demostrada usando el sistema de regulación de la hormona de crecimiento (GH, por sus siglas en inglés) como ejemplo. La sustancia estimuladora, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GRH, por sus siglas en inglés) y la sustancia inhibidora, somatostatina (SS) (somatostatina es también denominada la hormona inhibidora de la hormona de crecimiento, GIH: por sus siglas en inglés), ambos productos del hipotálamo, controlan la secreción de GH por parte de la glándula pituitaria. Bajo la influencia de GRH, la hormona de crecimiento es liberada a la circulación sistémica, causando que el tejido blanco secrete el factor de crecimiento similar a la insulina-I, IGF-1.

La hormona de crecimiento también tiene otros efectos metabólicos más directos; es hiperglicémica y lipolítica. La fuente principal de IGF-1 sistémico es el hígado, aunque la mayoría de otros tejidos también secretan y contribuyen al IGF-1 sistémico. El IGF-1 del hígado es considerado el reguladora principal del crecimiento tisular. En particular, el IGF-1 secretado por el hígado se cree que sincroniza el crecimiento a través del cuerpo, lo cual resulta en un balance homeostático en el tamaño y masa del tejido. El IGF-1 secretado por tejidos periféricos es generalmente considerado como autócrino ó parácrino en su acción biológica.

El IGF-1 sistémico también tiene blancos regulatorios en el hipotálamo y en la glándula pituitaria. Los circuitos de retroalimentación negativa causan un decaimiento en la secreción de GH directamente en la glándula pituitaria. El circuito de retroalimentación positiva, más largo, involucra regulación de IGF-1 a nivel del hipotálamo, estimula la secreción del GIH, el cual inhibe la secreción de la hormona de crecimiento por parte de la glándula pituitaria. Este último es un proceso relativamente inusual de regulación negativa de la retroalimentación positiva. Además, un circuito de retroalimentación negativa más corto involucra acción directa del IGF-1 sobre la glándula pituitaria, conllevando a la disminución de la secreción de GH. Un circuito similar de retroalimentación existe para la mayor parte de hormonas endocrinas y muchos eventos discretos modulan cada circuito de regulación.

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El Eje Hipotálamo-Hipófisis

El hipotálamo está situado debajo del tálamo y el tallo justo por encima del cerebro y se compone de varios dominios (núcleos) que realizan una variedad de funciones. El hipotálamo forma la porción ventral de la región del cerebro llamada diencéfalo. Anatómicamente el hipotálamo se divide en tres grandes dominios denomina las regiones posteriores, tuberal y anterior. Cada una de estas tres regiones se subdivide en las áreas medial y lateral. Los núcleos distintos de la hipotálamo constituyen los ámbitos funcionales de los distintos hipotálamo áreas. Algunos de los núcleos específicos del hipotálamo incluir la núcleo paraventricular (PVN), que se encuentra en la zona anterior y medial está implicado en la liberación de la oxitocina y la vasopresina de la hipófisis y el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC, también abreviado ARH), el núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH), y el núcleo ventromedial (VMN) todos los cuales están ubicados en la zona medial tuberal. La ARC está involucrado en el control de la conducta alimentaria, así como la secreción de la liberación de diversas hormonas de la pituitaria, el DMH está involucrado en el estímulo la actividad gastrointestinal, y VMN es participar en la saciedad (sensación de estar lleno). La función global más importante del hipotálamo es vincular el sistema nervioso central con el sistema endocrino a través de la glándula pituitaria (también llama la hipófisis). El hipotálamo está involucrado en el control de determinadas procesos metabólicos, así como otras funciones del sistema nervioso autónomo. Con respecto a este debate el hipotálamo sintetiza y secreta una variedad de neurohormonas que se refiere a factores como hipotalámica liberadora, que actúan sobre la hipófisis para dirigir la liberación de las hormonas pituitarias diferentes.

El eje hipotálamo-hipófisis

Representación esquemática de las interacciones entre el hipotálamo y la pituitaria. Las hormonas del hipotálamo y la inhibición de la liberación de ejercer sus efectos sobre la liberación de hormonas de la pituitaria anterior. La oxitocina y la vasopresina (hormona antidiurética) se liberan directamente de los axones del hipotálamo que terminan en el hipófisis posterior, y las hormonas son secretadas a partir de ahí directamente a la circulación sistémica.

La glándula pituitaria tiene dos lóbulos llamados los lóbulos anterior y posterior. Cada lóbulo segrega hormonas peptídicas que ejercen múltiples efectos en el cuerpo. Cada una de las hormonas de la pituitaria se describe en detalle en las secciones siguientes. Es el objetivo de este debate para proporcionar las bases para la comprensión lo que se liberan las hormonas pituitarias y cuáles son los desencadenantes de su puesta en libertad. La hipófisis posterior excreta las dos hormonas, oxitocina y vasopresina. La hipófisis anterior segrega seis hormonas: adrenocortiocotropic hormonal (ACTH, también llamada corticotropina), hormona estimulante del tiroides (sigls en Inglés: TSH), hormona estimulante del folículo (sigls en Inglés: FSH), hormona luteinizante (sigls en Inglés: LH), hormona del crecimiento (sigls en Inglés: GH) y prolactina (sigls en Inglés: PRL). La hormona ACTH se deriva de un precursor de grandes proteína identificada como pro-opiomelanocortina (POMC) como se describe a continuación. La la secreción de las hormonas de la pituitaria anterior está bajo control de la hipotálamo, por lo tanto, la descripción del sistema en el eje hipotálamo-hipófisis eje. La secreción de las hormonas ACTH, TSH, FSH, LH y GH son estimulada por las señales del hipotálamo, mientras que, la secreción de PRL se inhibe por las señales del hipotálamo.

La secreción de hormonas de la pituitaria anterior, los resultados en respuesta a hypophysiotropic hormonas que son transportadas en los buques porta hipofisiario desde el hipotálamo a la pituitaria. Estas hormonas hipotalámicas son comúnmente a que se refiere como la liberación o la inhibición de las hormonas. Hay seis hipotálamo la liberación y la inhibición de las hormonas: hormona liberadora de corticotropina (sigls en Inglés: CRH), hormona liberadora de tirotropina (sigls en Inglés: TRH), la hormona liberadora de gonadotropina (sigls en Inglés: GnRH), luteinizante hormona liberadora de hormona luteinizante (sigls en Inglés: LHRH), el crecimiento de la hormona liberadora de hormona (sigls en Inglés: GRH), la hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (sigls en Inglés: GIH, más comúnmente llamada somatostatina), y la hormona inhibidora de prolactina (sigls en Inglés: PIH). Hipotálamo extractos también contienen un de liberación de prolactina sustancia (a veces referido como la liberación de prolactina hormona, PRH). Varios péptidos que se encuentran en el hipotálamo (TRH, por ejemplo) puede estimular la secreción de prolactina por lo que es aún claro si es el PRH prolactina fisiológicos de liberación de la sustancia. GnRH se ha demostrado para estimular la liberación de FSH y LH y, en consecuencia es el término más GnRH un uso adecuado de la LHRH.

El hipotálamo y la liberación de hormonas son secretadas por la inhibición de la eminencia media del hipotálamo. Las neuronas secretoras de la GnRH se encuentran principalmente en el área preóptica medial del hipotálamo. Las neuronas secretoras de somatostatina- residen en el núcleo periventricular. La TRH-secreción y secreción de CRH- las neuronas se encuentran en la parte medial de los núcleos periventriculares. La GRH neuronas secretoras de residir en el núcleo arqueado, que es la misma región que contiene neuronas secretoras de dopamina. La mayoría de los receptores de la hypophysiotropic hormonas son GPCRs.

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Las Gonadotropinas

Las hormonas de la glicoproteína son los más químicamente compleja familia de las hormonas peptídicas. Todos los miembros de la familia son muy glicosilada. Cada una de las hormonas es una glicoproteína: heterodímero (αβ), con la subunidad α-que es idéntico en todos los miembros de la de la familia. La actividad biológica de la hormona está determinada por la subunidad β-, que no está activo en la ausencia de la subunidad α-. El gen de la subunidad α- (identificado como coriónica gonadotropina, alfa: CGA) se encuentra en el cromosoma 6q12–q21.

El peso molecular de las gonadotropinas (hormona estimulante del folículo, FSH, hormona luteinizante, LH, y la gonadotropina coriónica humana, hCG) es de aproximadamente 25.000 Daltons, mientras que el de la tiroides trópico hormona, la hormona estimulante de la tiroides (TSH) es de aproximadamente 30.000. Síntesis de FSH y LH se produce en las mismas células de la hipófisis anterior y es la secreción de ambas controlada por la hormona hipotalámica GnRH decapéptido. Todos los miembros de la familia de glucoproteínas transducción intracelular de sus efectos a través de sus respectivos receptores y los asociados a proteínas G, la adenilato ciclasa, sistemas de segundos mensajeros. Las gonadotropinas (LH, FSH y hCG) se unen a las células en los ovarios y los testículos, estimulando la producción de las hormonas esteroides sexuales estrógenos, la testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT). La síntesis de las hormonas sexuales se revisa en la esteroides hormona página.

FSH y LH

El gen FSH β-cadena (símbolo del gen = FSHB) está localizado en el cromosoma 11p13. El gen de la LH-β de la cadena (símbolo del gen = LHB) está localizado en el cromosoma 19q13.32. La síntesis y liberación de FSH y LH está controlada por la acción de la hipotálamo la liberación de GnRH factor. La función de la GnRH es inducir un liberación episódica de tanto FSH y LH que determina el inicio de la pubertad y la ovulación en las hembras. GnRH se une a su receptor en gonadotropes e inicia una cascada de señalización que resulta en la liberación de FSH y LH. El gen del receptor de GnRH (símbolo = GnRHR) está localizado en el cromosoma 4q21.2 y codifica un miembro de la GPCR y de la familia del receptor de Ca2+-dependiente. El control del eje hipotálamo-hipófisis a nivel de FSH y LH está controlada por varias proteínas adicionales, incluyendo folistatina, activina, y la leptina. Folistatina es una proteína que se une e inhibe proteínas de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGFβ) de las cuales activina es un miembros. Por lo tanto, folistatina inhibe la actividad de activina en la promoción de FSH síntesis y liberación

En las mujeres la FSH estimula el desarrollo folicular y los estrógenos síntesis por las células de la granulosa del ovario. En los hombres la FSH promueve testicular crecimiento y dentro de las células de Sertoli de los testículos que aumenta la síntesis y la secreción de T y DHT. En las mujeres, la LH induce a las células tecales del ovario para sintetizar estrógenos y la progesterona y promueve la secreción de estradiol. La aumento de la liberación de LH que ocurre en la mitad del ciclo menstrual es el responsable de la señal para la ovulación. Continua secreción de la LH estimula el cuerpo lúteo para producir progesterona. En los machos, la LH se une a las células de Leydig del los testículos para inducir la secreción de T.

El receptor de FSH (FSHR) se encuentra en el cromosoma 2p21–p16 54kbp que abarca y contiene 10 exones que codifican un ácido amino glicosilada 678 miembros de la GRCP familia de receptores. La unión de FSH a sus resultados en la activación de los receptores adenilato ciclasa que lleva a aumento de la actividad PKA. El receptor de la LH se conoce como el receptor de la LH-coriogonadotropina (LHCGR). El gen de este receptor también se encuentra en el cromosoma 2p21 y codifica un aminoácido 674 ácido glicosilada miembro de la familia de los receptores GPCR. El LHCGR contiene una dominio extracelular grande que incluye varias repeticiones ricas en leucina (LRR). Hay otros miembros de la familia GPCR que contienen LRR en su dominios extracelular y esta subfamilia de los receptores que se conoce como la LRR-que contiene GPCR (LRG) de la familia. El LHCGR se junta una proteína G que activa la adenilato ciclasa que resulta en aumento de la actividad PKA. El LHCGR se expresa en las células del ovario, la teca, las células del estroma, luteinizante granulosa y células lútea del ovario y en Las células de Leydig de los testículos.

hCG

El gen de la β-hCG de la cadena (símbolo del gen = CGB) está localizado en el cromosoma 19q13.32. Gonadotropina coriónica humana se produce sólo durante el embarazo. Las acciones de hCG son ejercidas por la unión de la hormona a la LHCGR en el células lútea del ovario. Inicialmente, el embrión en desarrollo sintetiza y secreta hCG. Después de implantación de las células del sincitiotrofoblasto (parte de la placenta) producen y secretan hCG. La producción de hCG aumenta notablemente después de la implantación, su aparición en el plasma y la orina es una de las primeras señales del embarazo y la base de muchas pruebas de embarazo. El papel de hCG durante el embarazo es evitar la desintegración del cuerpo lúteo a fin de mantener la síntesis de progesterona por este tejido.

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Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH)

Como se indicó anteriormente, la TSH (también llamada tirotropina) es un miembro de la familia de la hormona glicoproteína y como tal se compone de un común α-subunidad codificada por el gen de la CSA y una cadena β única. La β-cadena de la TSH es codificada por el gen TSHB (hormona estimulante del tiroides, β-cadena) que se encuentra en el cromosoma 1p13 y contiene tres exones, el primero de que es no codificante. La secreción de TSH es estimulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo. TRH, un tripéptido, es sintetizada por las neuronas en el supraóptico y supraventriculares núcleos del hipotálamo y almacenada en la eminencia media. TRH es transportada a la hipófisis anterior a través del portal de la hipófisis la circulación y se une a un receptor específico situado en la TSH y prolactina-secretores células. La unión de la TRH a su receptor activa una típica PLCβ mediada La cascada de señalización inducida por TRH señalización conduce a la secreción de TSH, así como aumento de la transcripción de TSH y glicosilación después de la traducción. La la liberación de TRH-TSH es mediada por la secreción pulsátil con picos que se ejerce entre la medianoche y las 4.

La síntesis y liberación de TSH es controlada por dos vías. La primera se ejerce por el nivel de T3 en las células tirotrópicos que regula la expresión de TSH, traducción y versión. El segundo reglamento es, por supuesto, que ejerce como TRH se describe anteriormente. Mientras que en la circulación de TSH se une a los receptores en la membrana basal de los folículos tiroideos. Los receptores están acoplados a través de G-proteína de activación de la adenilato ciclasa, así como PLCβ. El receptor de TSH gen (símbolo = TSHR) se encuentra en el cromosoma 14q31 y codifica un ácido amino 764 miembro glicosilada de la familia de los receptores GPCR. El TSHR y la cuota de proteínas LHCGR un alto grado de homología. TSH unión a su receptor activa una señalización en cascada que se traduce en aumento de AMPc tirocito, PKA, IP3, y DAG, que produzcan en el corto plazo, el aumento de la secreción de thyrod las hormonas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). TSH vinculante para su receptores también se traduce en aumento de la síntesis de TSH y el crecimiento de las células tiroideas.

La estimulación crónica del receptor de TSH provoca un aumento en la síntesis de una de las principales precursor de la hormona tiroidea, la tiroglobulina. Tiroglobulina producida en el retículo endoplasmático rugoso tiene un peso molecular de 660.000. Es glicosilada y contiene más de 100 residuos de tirosina, que se convierten en yodado y se utilizan para sintetizar T3 y T4. La tiroglobulina es exoctosed a través de la membrana apical en el cierre lumen de los folículos de la tiroides, donde se acumula como la principal proteína de la tiroides y en la maduración se lleva a cabo. En pocas palabras, un Na+ / K+-ATPasa impulsado por la bomba se concentra yoduro (I) en las células de la tiroides, y es el yoduro de transportados a la luz del folículo. No se oxida a I+ por un tiroperoxidasa que sólo se encuentra en el tejido de la tiroides. La incorporación de la I+ para residuos de tirosina de la tiroglobulina es catalizada por la misma enzima, lo que la producción de tiroglobulina contiene monoiodotyrosyl (MIT) y diiodotyrosyl (DIT) de residuos. El tironinas, T3 y T4, se forman por la combinación de los residuos de MIT y DIT de tiroglobulina.

Maduro, tiroglobulina yodada se recoge en vesículas por tirocitos y se fusiona con los lisosomas. Proteasas lisosomales degradan tiroglobulina liberando aminoácidos y T3 y T4, que son secretadas en el circulación. Estos compuestos son muy hidrofóbicas y requieren una proteína transportadora para la entrega a los tejidos. En el plasma, T3 y T4 están obligados a un transportista glicoproteína conocida como globulina transportadora de tiroxina y se difunden a través de el cuerpo en esta forma. El circuito de retroalimentación que regula la producción de T3 y T4 es un solo bucle negativo a corto, con la T3 y T4 siendo responsable de abajo-regulación de la secreción de TSH pituitaria. Mientras tanto, continua secretada TRH hipotalámica se encarga de arriba-regulación de la producción de TSH. La TSH en realidad secretada por tirotropos es el resultado neto de los efectos negativos de la T3 y T4 y el efecto positivo de la TRH.

Las hormonas tiroideas actúan mediante la unión a citosólica receptores muy similar a los receptores de hormonas esteroides, y por esta razón y T3 T4 se clasifican a menudo junto con las hormonas esteroides hidrofóbicas. El director papel de las hormonas tiroideas es también como la de las hormonas esteroides. En los adultos, la combinación ligando del receptor se une a la hormona tiroidea elementos de respuesta en ADN nuclear y es responsable de hasta de regulación de la síntesis de proteínas en general y inducir un estado de equilibrio positivo de nitrógeno.

Numerosas formas congénitas y adquiridas del hipotiroidismo y el hipertiroidismo son el resultado de alteraciones en la expresión, el procesamiento, y la función de la TSHR. El TSHR más común de los trastornos que resulta en hipertiroidismo (tirotoxicosis) es la enfermedad de Graves. Enfermedad de Graves es causada por autoanticuerpos estimulante de la tiroides (TSAb, también llamado estimulante del tiroides inmunoglobulinas, ETI), que se unen y activar el receptor de TSH humana, dando lugar a la característica tirotoxicosis de esta enfermedad. Obligar a TSAbs al receptor de TSH y de imitar la estimulación de la TSH la glándula mediante el aumento de AMPc intracelular. La hiperactivación de tiroides segrega entonces excesiva T3 y T4. La enfermedad de Graves se clasifica como una forma de tirotoxicosis, el nombre del síndrome clínico resultante de los tejidos expuestos a altos niveles de hormonas tiroideas. Una de las teorías propuestas para el desarrollo de la TSAb es que hay un defecto en las células T supresoras que permite a las células T de ayuda para estimular a las células B para producir anticuerpos antitiroideos. Las características clínicas de la enfermedad de Graves son tirotoxicosis, bocio (agrandamiento de la tiroides), una oftalmopatía en forma de exoftalmos (ojos sobresalen) y dermopatía en forma de mixedema pretibial (lesiones localizadas de la piel, principalmente en las extremidades inferiores, como resultado de la deposición de ácido hialurónico).

En el otro extremo del espectro están los trastornos que llevan a hipotiroidismo. La deficiencia de yodo es la causa más común de hipotiroidismo nivel mundial. En efecto la práctica de la producción de sal de mesa yodada fue para detener la aparición de hipotiroidismo. Cuando el hipotiroidismo es evidente en relación con el suficiente la ingesta de yodo o bien es la enfermedad autoinmune (tiroiditis de Hashimoto) o el consecuencias de los tratamientos para el hipertiroidismo que son la causa. En el embrión, la hormona de la tiroides es necesario para el normal desarrollo y el hipotiroidismo en el embrión es responsable de cretinismo, que se caracteriza por múltiples defectos congénitos y retraso mental. Debido a las consecuencias neurológicas del hipotiroidismo congénito es grave detección neonatal de los niveles de hormonas tiroideas al nacer es de rutina. La mayoría de los bebés nacidos con hipotiroidismo congénito parecen normales al nacer. Sin embargo, si se deja sin tratamiento, los síntomas incluyen una lengüeta que sobresale de espesor, mala alimentación, ictericia prolongada (que agrava el deterioro neurológico), hipotonía (reconocido como "síndrome del bebé disquete"), los episodios de asfixia, y el hueso retrasada dando como resultado la maduración de baja estatura.

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La Familia Pro-Opiomelanocortina (POMC)

El gen POMC se encuentra en el cromosoma 2p23.3. POMC se expresa tanto en la anterior y lóbulos intermedio de la glándula pituitaria. El producto de la proteína principal de la gen POMC es un precursor de 285 aminoácidos que pueden sufrir diferencial procesamiento para producir por lo menos 8 péptidos, dependiendo de la ubicación de síntesis y el estímulo que lleva a su producción. POMC se produce en el pituitaria, el ARC del hipotálamo, el núcleo del tracto solitario (NTS de nucleus tractus solitarii término latino, células especializadas en la médula responsable de las sensaciones del gusto y sensaciones viscerales de estiramiento), así como en varios tejidos periféricos, como la piel y los órganos reproductivos. Dentro de las neuronas del cerebro que responden a los péptidos derivados del POMC (denominado POMCm neuronas) son críticos en la regulación de la energía global equilibrio a través de los péptidos de melanocortina (principalmente α-MSH, lo que es N-terminal acetilado MSH).

El procesamiento de POMC implica glicosilaciones, acetilaciones, y la escisión proteolítica extensa en los sitios de muestra para contener regiones de secuencias de proteínas de base. Las proteasas que reconocen estos división sitios son tejido-específica, por lo que el producto fisiológicamente activa de la pituitaria anterior es ACTH (discutido en detalle en la sección de abajo). Aparte de ACTH, que se discute a continuación, las actividades de la melanocortinas (principalmente α-MSH) producida en la hipófisis anterior se entiende mejor péptidos derivados de la POMC ARNm. Las actividades de la melanocortina péptidos se discute en la siguiente sección de ACTH.

Estructura y tratamiento de los pro-opiomelanocortina

Procesamiento de la proteína precursora POMC. La escisión sitios consisten en las secuencias, Arg-Lys, Lys-Lys o Arg-Lys. Enzimas responsables de la elaboración de péptidos POMC prohormona convertasa son 1 / 3 (PC1 / 3), prohormona convertasa 2 (PC2), carboxipeptidasa E (CPE), monooxigenasa peptidil-α amidating (PAM), N-acetyltrasferase (N-AT), y prolylcarboxypeptidase (PRCP). Hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y β-lipotropina son productos generados en las células de la corticotropina pituitaria anterior bajo el control de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Hormona estimulante de melanocitos-alfa (α-MSH), semejante a la corticotropina intermedios péptido del lóbulo (CLIP), γ-lipotropina y β-endorfinas son productos generados en el lóbulo intermedio de la hipófisis, bajo el control de la dopamina. α-, β- y γ-MSH se conocen colectivamente como melanotropina o intermedin. Las casillas sombreadas verde representan la secuencia heptapéptido que constituye el MSH núcleo

Muchos de los otros productos de POMC se sintetizan en otros tejidos nerviosos que contienen proteasas con especificidad adecuadas. En embriones humanos y en las mujeres embarazadas, el lóbulo intermedio se activa y conduce a la producción de endorfinas y encefalinas. Estas mismas endorfinas que producen las vías están activos en el tejido nervioso de otros, y puesto que se unen a los opiáceos receptores en otras partes del cerebro que se supone que representan naturales compuestos analgésicos opiáceos como.

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Hormona Adrenocorticotrópica, sigls en Inglés: ACTH

ACTH es un péptido de 39 aminoácidos que se obtiene después de la traducción modificación de la preproprotein ácido 241 aminoácidos, POMC. ACTH es el principal fisiológicamente activos producto de las acciones del eje hipotálamo la liberación de hormona, CRH, en la pituitaria anterior. A pesar de CRH es el principal estímulo para la liberación de corticotropina, otras hormonas también ejercen efectos sobre la liberación de corticotropina. CRH estimula la secreción pulsátil de ACTH con los niveles máximos vistos antes de despertar y disminuyendo a medida que avanza el día. El voto negativo en la secreción de ACTH se ejerce por el cortisol, tanto a nivel hipotalámico pituitario y anterior. Así, el producto primario de las acciones sistémicas de ACTH regula las nuevas medidas de esta hormona corticotrópica. Otros factores que influyen en la secreción de ACTH incluye la violencia física, emocional, y hace hincapié en química. Estos factores de estrés incluyen el dolor, la exposición al frío, la hipoglucemia aguda, trauma, depresión y cirugía. Los aumentos mediado el estrés en la secreción de ACTH son el resultado de la acciones de la vasopresina y CRH.

El papel biológico de ACTH es estimular la producción de esteroides corteza suprarrenal, principalmente el cortisol glucocorticoides y costicosterone. ACTH también estimula la corteza suprarrenal para producir los mineralocorticoides, aldosterona, así como los andrógenos, la androstenediona. ACTH ejerce sus efectos sobre la corteza suprarrenal, mediante la unión a un receptor específico que es un miembro de la familia del receptor de la melanocortina. Los receptores de ACTH se identifica como MC2R para melanocortina-2 del receptor. El receptor de ACTH es una proteína G de los receptores acoplados y ACTH unión hace que la activación de la adenilato ciclasa, elevación de AMPc y aumento de la actividad PKA de tejido corteza suprarrenal. La principal efecto de estos eventos es aumentar la actividad de CYP11A1 (lado también llamado P450-vinculados enzima que escinde la cadena, P450ssc, 20,22-desmolasa o desmolasa colesterol), que convierte el colesterol en pregnenolona durante síntesis de hormonas esteroides. Debido a la distribución de las enzimas en la corteza suprarrenal diferentes subdivisiones, el principal efecto fisiológico de ACTH es la producción de la glucocorticoides.

Insuficiencia suprarrenal secundaria ocurre en pacientes con deficiencias en la producción o la secreción de ACTH hipofisaria. Considerando que, insuficiencia suprarrenal primaria (hipoplasia suprarrenal) es característico de la enfermedad de Addison, que fue diagnosticado inicialmente como consecuencia de las lesiones en las glándulas suprarrenales causados por la tuberculosis. Secundaria insuficiencia suprarrenal se caracteriza por debilidad, fatiga, náuseas, vómitos, y la anorexia. En el lado opuesto del espectro de ACTH anormales son las suprarrenales hiperplasias. Estos incluyen la congénita hiperplasias suprarrenales (CAH) y de Cushing síndrome. El CAH es una familia de trastornos hereditarios que se derivan de la pérdida de la función de las mutaciones en uno de varios genes implicados en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales. Causas endógenas de Cushing síndrome son adenomas hipofisarios corticotrope resultantes de la producción de ACTH exceso y la secreción. Los rasgos característicos del síndrome de Cushing son psiquiátricas trastornos (depresión, manía y psicosis), obesidad central, hipertensión, la diabetes, la hipertensión, cara de luna llena, piel frágil fina, fácil aparición de moretones, y estrías de color púrpura (estrías). Además, los pacientes con síndrome de Cushing manifiesto con disfunción gonadal que es característico de hyperadrogenism con exceso vello facial y corporal (hirsutismo) y acné.

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Melanocortinas POMC Derivados del Comportamiento y Alimentación

Los péptidos de melanocortina POMC derivados incluyen α-MSH, β-MSH, γ-MSH, ACTH1-24, y ACTH1-13-NH2 (desacetil-α-MSH). La Melanocortinas POMC derivados de pertenecer a una familia de péptidos que se refiere a como el melanocortina sistema. Este sistema incluye el melanocotins POMC derivado de que actividades de exhibición agonista, el antagonista del péptido relacionado con el péptido agouti (AgRP), los receptores de la melanocortina (MCR), y el receptor de melanocortina accesorios proteínas (MRAP). La familia de los receptores de MCR se compone de cinco identificados miembros a través de llamado MC1R MC5R

El sistema de la melanocortina ha demostrado ser fundamental en la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético a través de un número de diferentes sistemas de ensayo participación de los seres humanos y animales. Los detalles de la función de melanocortinas en la regulación del apetito se discuten en la página de Intestino-Cerebro Interacciones.

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Vasopresina y Oxitocina

Las principales hormonas de la hipófisis posterior son la nonapéptidos oxitocina y vasopresina (también llamada vasopresina arginina, AVP). Las secuencias de aminoácidos de la vasopresina y la oxitocina se diferencian por sólo dos aminoácidos ácidos. Ambas hormonas son sintetizadas como pro-hormonas en los cuerpos celulares neuronales del hipotálamo y madura a medida que pasan por los axones en asociación con las proteínas transportadoras denominado neurofisinas. Los axones terminan en la hipófisis posterior, y las hormonas son secretadas directamente en la circulación sistémica. El neurofisinas mismos se derivan de la la oxitocina y la vasopresina proteínas pre-profesional. La oxitocina pre-pro-proteína contiene neurofisina I y la vasopresina pre-pro-proteína contiene neurofisina II. La los genes humanos que codifica la pre-provasopressin neurofisina-II (prepro-AVP-NPII) y prepro-oxitocina-neurofisina I (prepro-OT-NPI) son similares en su estructura intrón-exón y están unidos entre sí con 12kb de intervenir ADN. Curiosamente, los dos genes se transcriben a partir de cadenas de ADN contrario.

La vasopresina es también conocida como hormona antidiurética (ADH), porque es el principal regulador de la osmolaridad de líquidos corporales. La arginina designación vasopresina se utiliza cuando se habla de vasopresinas de mamíferos diferentes marsupiales y los cerdos producen un péptido de la vasopresina en el que se sustituye la arginina por una lisina y, por tanto, se refiere a la lisina como la vasopresina. La secreción de vasopresina es regulada en el hipotálamo por osmorreceptores qué sentido agua y Na+ concentración y estimular un aumento de la secreción de vasopresina cuando aumenta la osmolaridad del plasma. La vasopresina secretada aumenta la tasa de reabsorción de agua en las células del túbulo renal, causando la excreción de orina que se concentra en Na+ y lo que se obtiene una disminución neta de osmolaridad de los líquidos corporales. Deficiencia de vasopresina conduce a la producción de grandes volúmenes de orina acuosa y polidipsia (aumento del deseo de la ingesta de líquidos). Estos síntomas son diagnósticos de una condición conocida como la diabetes insípida. La diabetes insípida tiene numerosas causas que incluyen los efectos sobre tanto en la hipófisis y los riñones

La vasopresina se une a receptores de la membrana plasmática que activan eventos de señalización a través de proteínas G acoplada al sistema de segundo mensajero AMPc oa través de la vía PLCγ. Hay tres tipos de receptores de vasopresina designado V1A, V1B, y V2. El V1A (símbolo del gen = AVPR1A) y V1B (símbolo del gen = AVPR1B) receptores de señales a través de la hidrólisis del PIP2 resultante en aumento de la concentración intracelular de Ca2+. El V2 receptores activar la adenilato ciclasa y el resultado en un aumento de los niveles de cAMP. V1 receptores se encuentran en los vasos sanguíneos y la vasopresina vinculante desencadena la contracción vascular provocando una presión creciente de la sangre. El V2 receptores se encuentran principalmente en los conductos colectores de los riñones y son responsables para activar la retención de agua mediada por la vasopresina, de tal modo, que afectan a osmolaridad. Las mutaciones en el gen que codifica la V2 del receptor (gen símbolo = AVPR2) son responsables de la diabetes insípida nefrogénica ligada al cromosoma X.

La oxitocina se produce en las células neurosecretoras magnocelulares del hipotálamo y almacenada en las terminales del axón de la pituitaria anterior. Mientras que almacenada en la hipófisis, la oxitocina está obligado a que neurofisina en cuerpos de Herring. La secreción de oxitocina es estimulada por la actividad eléctrica de las células de la oxitocina del hipotálamo. Las acciones de la oxitocina son identificados a través de la interacción de la hormona con receptores de alta afinidad. El receptor de la oxitocina es una proteína G receptor acoplado (GPCR), cuya afinidad por el ligando depende Mg2+ y el colesterol, los cuales actúan como reguladores alostéricos positivos. La secreción de oxitocina en mujeres que amamantan es estimulada por la regeneración neuronal directa obtenidos por estimulación del pezón durante la lactancia. Esta respuesta a la oxitocina se conoce como la "bajada de la respuesta". Su fisiológicos efectos incluyen la contracción de la glándula mamaria células mioepiteliales, que induce la eyección de la leche de las glándulas mamarias. La otra acción principal de la oxitocina es la estimulación de la contracción del músculo liso uterino que lleva a el parto. El efecto de la oxitocina del útero se debe, en parte, al aumento de producción y liberación de la prostaglandina PGF en el miometrio y en en menor medida, de la decidua.

En los hombres los niveles circulantes de aumento de la oxitocina en el momento de la eyaculación. Se cree que el aumento en los niveles de oxitocina hace que una mayor contracción de las células del músculo liso de los conductos deferentes por lo tanto impulsar los espermatozoides hacia la uretra.

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Hormona de Crecimiento (GH)

La hormona del crecimiento (GH), somatomammotropin coriónica humana, hCS (también llamada lactógeno placentario humano, hPL), y la prolactina (PRL) constituyen la familia de hormonas del crecimiento. Todos tienen alrededor de 200 aminoácidos, 2 puentes disulfuro, y la glicosilación no. Aunque cada uno tiene receptores especiales y características únicas de su actividad, todos ellos poseen promotora del crecimiento y actividad lactogénica. Pareja GH (22.000 daltons) se sintetiza en acidófilas somatotropas hipófisis como una única cadena polipeptídica. Debido a la alternativa del ARN empalme, una pequeña cantidad de una forma un tanto molecular más pequeño también se secreta. La hormona del crecimiento y hCS son proteínas codificadas por los genes en un grupo de cinco genes denomina la hormona del crecimiento humano / somatomammotropin coriónica humana (GH / CS) grupo de genes 6.6kbp que se extiende en el cromosoma 17q22–q24. Además de los genes GH (símbolo = gen GHN) y CS (símbolo = gen CSA), este grupo de genes contiene el coriónica somatomammotropin hormona 2, gen CSH2 (símbolo = gen CSB), el coriónica somatomammotropin-like1, CSHL1 gen (símbolo del gen = CSL) y la hormona del crecimiento 2, gen GH2 (símbolo del gen = GHV que significa para la variante de hormona de crecimiento). La expresión de GH sólo se produce en la hipófisis, mientras que, los otros cuatro genes en GH / CS grupo de genes se expresan únicamente en los tejidos de la placenta.

Aunque los detalles del método de transducción de señales por los miembros de la familia de las hormonas GH tropicales siguen sin estar claros, la actividad de la PKC Se ha demostrado que se correlaciona directamente con los efectos biológicos de la PRL y GH. Esto parece indicar que la señal de la PKC vía de transducción es operativo en la transducción de señales para la familia de las hormonas GH.

Los seres humanos responden a los desastres naturales o recombinantes humanos o hormona del crecimiento primates con la secreción adecuada de IGF-1, pero la hormona del crecimiento de otras especies no tiene ningún efecto biológico normal en el hombre. Este último es desconcertante homologías entre especies debido a la GH son bastante altos en muchos casos, y otros más especies responden bien a la hormona de crecimiento humano. En los seres humanos, la hormona del crecimiento promueve la gluconeogénesis y, en consecuencia, hiperglucemia. Promueve amino la absorción de ácido por las células, con el resultado de que la terapia con GH pone un organismo en balance positivo de nitrógeno, semejante a la observada en niños en crecimiento. Por último, hormona del crecimiento es lipolítica, induciendo la degradación de los lípidos del tejido y, por tanto proporcionar los suministros de energía que se utilizan para apoyar la proteína estimula síntesis inducida por el aumento de la captación de aminoácidos.

Hay una serie de deficiencias genéticas asociadas con GH. GH-deficientes enanos no tienen la capacidad para sintetizar o segregar GH, y responder a estos individuos de baja estatura y a la terapia con GH. Pigmeos carecen de la IGF-1 respuesta a la GH, pero no sus efectos metabólicos, por lo que en los pigmeos la deficiencia es post-receptor en la naturaleza. Por último, Laron enanas GH plasmática normal o en exceso, pero la falta del hígado GH receptores y tienen bajos niveles de IGF-1. El defecto en estos las personas está claramente relacionado con la incapacidad para responder a la GH por la la producción de IGF-1. La producción de cantidades excesivas de GH antes de cierre de las epífisis de los huesos largos lleva a gigantismo, y cuando se vuelve excesiva de GH después del cierre de las epífisis, crecimiento de los huesos acral lleva a los rasgos característicos de la acromegalia.

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Coriónica Humana Somatomammotropin (hCS)

Coriónica humana somatomammotropin es producida por la placenta final de la gestación. Esta hormona también se ha llamado lactógeno placentario humano (hPL) y la hormona del crecimiento, prolactina coriónica (CGP). El gen de la hCS se encuentra en la hormona del crecimiento humano / somatomammotropin coriónica humana (GH / CS) grupo de genes como se describe en la sección de la hormona de crecimiento. La composición de aminoácidos de hCS es similar a la hormona de crecimiento humano. La evidencia sugiere que, debido a las similitudes entre la hormona del crecimiento, hCS y prolactina que probablemente evolucionaron a partir de un gen de la hormona del progenitor único. En su apogeo la hormona se secreta a un ritmo de aproximadamente 1 g / día, el mayor tasa de secreción de una hormona humana conocida. Sin embargo, hCS poco alcanza la circulación fetal. La cantidad de hCS que es secretada es proporcional a la tamaño de la placenta. Los bajos niveles de HCS durante el embarazo son una muestra de la placenta insuficiencia. Las acciones biológicas de hCS son similares a los de crecimiento lo que sugiere que la hormona que funciona como una hormona de crecimiento derivada de la maternidad del embarazo. La hormona induce la retención de potasio, calcio y nitrógeno, disminuye la utilización de la glucosa y aumenta la lipólisis.

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Prolactina (PRL)

La prolactina es producida por la hipófisis acidófilas lactotropes. El gen de la PRL está localizado en el cromosoma 6p22.2–p21.3. Dos elementos promotores se han identificado en el gen de la PRL que se encuentran 5.5kbp de distancia. El 5'-promotor dirige la expresión de prolactina en decidualized endometrio, así como en las células linfoblásticas. El promotor más proximal dirige la expresión lactotropas pituitaria y este promotor es controlado por el la actividad del factor de transcripción POU-dominio PIT1. Aunque el gen de la PRL es cree que han evolucionado a partir de un gen de la hormona ancestral común a la GH y hCS acciones de prolactina sólo el 16% de homología de aminoácidos con estos otros dos hormonas. La proteína de la prolactina es de 198 aminoácidos de longitud con un peso molecular de 22.000 Daltons. La prolactina se sabe que se unen zinc (Zn2+) y la unión de este metal estabiliza en la secreción de prolactina vía. La prolactina es la hormona solitario trópico de la hipófisis que es habitualmente bajo control negativo por la hormona prolactina inhibe (PIH o PIF), que ahora se sabe que la dopamina. Disminución de la producción de dopamina hipofisario, o daños a la tallo hipofisario, conduce a una rápida sobre regulación de la secreción de PRL. Un número de otras hormonas del hipotálamo la liberación de inducir aumento de la secreción de prolactina, como consecuencia, no está claro si existe un PRH específicas para un máximo de regulación de PRL secreción. La prolactina no parece desempeñar un papel en la función gonadal normal sin embargo, la hiperprolactinemia en los resultados de los seres humanos en el hipogonadismo.

Aumenta la secreción de prolactina durante el embarazo y promueve la mama desarrollo en la preparación para la producción de leche y la lactancia. Aunque prolactina sirve esta importante función en el desarrollo de los senos durante el embarazo no hay evidencia para indicar que funciona en el tejido normal del seno el desarrollo antes o durante la pubertad. Durante el embarazo el aumento de la producción de estrógeno aumenta el desarrollo del pecho, sino que también suprime los efectos de prolactina en la lactancia. Tras el parto (nacimiento) de estrógeno (así como progesterona) los niveles de caída que permite la lactancia que se produzca. Esto es para asegurar que la lactancia no es inducido hasta que el bebé nazca.

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La Familia Polipéptido Pancreático

El polipéptido pancreático (PP) de la familia de las hormonas del tubo digestivo se compone de dos hormonas, polipéptido pancreático (PP) y el péptido tirosina-tirosina (PYY), como así como la hormona del sistema nervioso central neuropéptido Y (NPY). Cada uno de estos hormonas peptídicas contiene 36 aminoácidos que consiste en numerosos tirosinas (de ahí la nomenclatura Y péptidos) y una α-amidación en el C-terminal. La estructura tridimensional de estas hormonas incluye un motivo horquilla-como conocido como el polipéptido pancreático veces (PP veces). El PP veces es necesarios para la interacción de las hormonas con específicos acoplados a proteínas G receptores (GPCR).

Los detalles de las acciones de PP, PYY, y NPY se discuten en la página de Intestino-Cerebro Interacciones.

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La Concentración de Melanina, la Hormona, MCH

La melanina, la concentración de hormona (MCH: siglas en Inglés) se identificó originalmente como un aminoácido 17 péptido cíclico que indujo a la decoloración de la piel en los peces. Posteriormente, el péptido se identificó en los roedores que se sobreexpresa en respuesta al ayuno y también elevada en ratones genéticamente obesos (ob/ob ratones).

Los detalles de las acciones de MCH se discuten en la página de Intestino-Cerebro Interacciones.

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Las Orexinas

Las orexinas constituyen dos péptidos neuroendocrinos derivados de la misma gen. Estos péptidos son designados orexina A y B. Los detalles de las acciones de la orexinas se discuten en la página de Intestino-Cerebro Interacciones.

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Las Hormonas Gastrointestinales y Péptidos

Hay más de 30 péptidos identificados actualmente como se expresa en el tracto digestivo, por lo que el intestino más grande órgano endocrino en el cuerpo. Los péptidos reguladores sintetizadas por el intestino incluyen las hormonas, los neurotransmisores y factores de crecimiento peptídicos. De hecho, varios las hormonas y los neurotransmisores identificó por primera vez en el sistema nervioso central y otros órganos endocrinos Posteriormente se han encontrado en las células endocrinas y / o las neuronas de la tripa. Visita el Tabla de Vertebrados Hormonas para ver una lista más completa de los péptidos y hormonas gastrointestinales


Hormona Localización Principales de Acción
Bombesina, también llamado neuromedin B y péptido liberador de gastrina estómago, el duodeno estimula la liberación de gastrina y CCK
Colecistoquinina (CCK: siglas en Inglés) enteroendocrinas células I fundamentalmente de la duodeno y yeyuno estimula la vesícula biliar el flujo de la contracción y la bilis, aumenta la secreción de enzimas digestivas páncreas, nervios vagos en el intestino expresan receptores CCK1
Gastrina hizo en las células G enteroendocrinas del antro gástrico y el duodeno la secreción de ácido gástrico y pepsina; existe en dos formas principales: poco gastrina (17 aminoácidos) y gastrina grande (34 aminoácidos), tanto el resultado de una sola proteína precursora de 101 aminoácidos; ambas especies contienen un residuo Y en la porción C-terminal de la proteína que puede ser sulfatado (gastrina II) o no sulfatados (gastrina I), ambas formas se unen a la CCK2 (CCKB) receptor en el estómago y las células intestinales parietales con una afinidad igual a la de CCK; la tetrapéptido C-terminal tanto de gastrina y CCK son idénticos y poseen todos los actividades biológicas de ambas gastrina y CCK
Grelina sitio primario es X / A como- células enteroendocrinas como el de la oxínticas estómago (ácido secreción) glándulas, síntesis de menor importancia en intestino, páncreas y el hipotálamo regulación del apetito (aumenta el deseo de la ingesta de alimentos), la homeostasis de la energía, el metabolismo de la glucosa, la secreción gástrica y el vaciado, la secreción de insulina
Motilina intestino delgado inicia la motilidad intestinal interdigestivo
Obestatina sitio principal es el estómago, síntesis de menores en el intestino derivados de la pro-grelina proteínas, actúa en oposición a la acción de la grelina sobre el apetito
Oxintomodulina enteroendocrinas células L predominantemente en el íleon y colon contiene todos los aminoácidos del glucagón (ver figura más adelante); inhibe la secreción de las comidas estimula ácido gástrico similar al GLP-1 y GLP-2 acción, induce la saciedad, disminuye la ganancia de peso, y aumenta la energía consumo, tiene afinidad débil para receptor GLP-1, así como el receptor de glucagón, pueden imitar las acciones de glucagón en el hígado y el páncreas
Péptido 1 similar al glucagón (GLP-1: siglas en Inglés) enteroendocrinas células L predominantemente en el íleon y colon potencia dependiente de la glucosa la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón, inhibe el vaciamiento gástrico
Péptido 2 similar al glucagón (GLP-2: siglas en Inglés) enteroendocrinas células L predominantemente en el íleon y colon mejora la absorción de la digestión y los alimentos, inhibe la secreción gástrica, promueve el crecimiento de la mucosa intestinal
Péptido intestinal vasoactivo (VIP: siglas en Inglés) páncreas relajación del músculo liso; estimula la secreción pancreática de bicarbonato
Péptido tirosina tirosina: PYY enteroendocrinas células L predominantemente en el íleon y colon reduce la motilidad intestinal, un retraso en el vaciamiento gástrico, y una inhibición de la contracción de la vesícula biliar; ejerce efectos sobre la saciedad a través de acciones en el hipotálamo
Polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP: siglas en Inglés), originalmente llamado polipéptido inhibidor gástrico enteroendocrinas células K del duodeno y el yeyuno proximal inhibe la secreción de ácido gástrico, mejora la secreción de insulina
Polipéptido pancreático: PP F células del páncreas, colon y recto inhibe de páncreas la secreción de bicarbonato y proteínas
Secretina duodeno, yeyuno la secreción pancreática de bicarbonato
Somatostatina D las células del intestino y el páncreas, el hipotálamo, otros sistemas de órganos inhibe la liberación y la acción de los péptidos intestinales numerosas, por ejemplo, CKK, OXM, PP, gastrina, motilina secretina, GIP, también inhibe la secreción de insulina y glucagón del páncreas
Sustancia P, un miembro de la familia que incluye taquiquininas neurocinina A (NKA) y neurocinina B (NKB del tracto gastrointestinal función del SNC en el dolor (nocicepción), involucrados en el vómito reflejo, estimula las secreciones salivales, induce antagonistas de la vasodilatación tienen propiedades anti-depresivos

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Las Hormonas del Tejido Adiposo y Citoquinas

El tejido adiposo no es sólo un órgano diseñado para almacenar el exceso de pasivo de carbono en forma de ácidos grasos esterificados con glicerol (triglicéridos). adipocitos maduros sintetizan y secretan numerosas enzimas, factores de crecimiento, citoquinas y hormonas que participan en la homeostasis de la energía en general. Muchos de los factores que influyen en la adipogénesis también están involucrados en diversos procesos en el cuerpo incluyendo la homeostasis de los lípidos y la modulación de la inflamación respuestas. Además, un número de proteínas secretadas por los adipocitos jugar un papel importante en estos mismos procesos. De hecho, la evidencia reciente ha demostrado que hay muchos factores secretados por los adipocitos son proinflamatorias mediadores y estas proteínas se han denominado adipocitoquinas o adipoquinas. Los miembros de esta clase de proteína secretada por los adipocitos incluyen TNF-α, IL-6 y la leptina. Figuran en el cuadro a continuación es sólo un subconjunto de proteínas que se sabe secretada por el tejido adiposo y la atención se centra en los efectos globales que homeostasis metabólica y modular los procesos inflamatorios. Como se desprende de la Mesa, no todas las proteínas son únicas para el tejido adiposo. Los detalles de la estructura y función de varias proteínas de la tabla siguiente.


Factor Fuente Principal Principales de Acción
Leptina predominantemente adipocitos, la glándula mamaria, intestino, músculo, placenta vea la página del Tejido Adiposo
Adiponectina
también llamados adipocitos complemento proteína del factor de 1q relacionados (ACRP30), y adipoQ
adipocitos vea la página del Tejido Adiposo
IL-6 adipocitos, hepatocitos, Th2 activados las células y las células presentadoras de antígeno (APC, siglas en Inglés) respuesta de fase aguda, B la proliferación celular, trombopoyesis, sinérgica con la IL-1 y TNF en las células T
TNFα principalmente macrófagos activados, los adipocitos induce la expresión de otros factores de crecimiento autocrinos, aumenta celulares capacidad de respuesta a los factores de crecimiento e induce las vías de señalización que conducen a la la proliferación
Resistina adipocitos, el bazo, los monocitos, macrófagos, pulmón, riñón, médula ósea, la placenta vea la página del Tejido Adiposo
vaspin visceral y tejido adiposo subcutáneo es un inhibidor de la proteasa serina, los niveles disminuyen con el empeoramiento de la diabetes, aumento de la obesidad y la sensibilidad a la insulina con discapacidad
visfatina, también llamado factor de células-mejora de pre-B (siglas en Inglés: PBEF);

informó que la versión extracelular de la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa (Nampt o eNampt), sin embargo, el documento original afirmar esto se ha retraído
tejido adiposo visceral blanco resultados contradictorios respecto al receptor de la insulina vinculante, pero el bloqueo receptor de señalización de la insulina interfiere con los efectos de eNampt; cambios en la actividad eNampt ocurrir durante el ayuno y positivamente regular la actividad de la NAD+-dependiente deacetilasa SIRT1 que conduce a alteraciones en la expresión génica
Adipsin (también llamada factor de complemento D) adipocitos, el hígado, los monocitos, los macrófagos enzima limitante en la activación del complemento
proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1, siglas en Inglés) leucocitos, los adipocitos es una quimioquina define como CCL2 (C-C motivo, ligando 2); reclutas monocitos, T las células y las células dendríticas a los sitios de infección y daño tisular
inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1, siglas en Inglés) adipocitos, los monocitos, la placenta, las plaquetas, endometrio ver la página sangre coagulación para obtener más detalles
La proteína C-reactiva (CRP, siglas en Inglés) hepatocitos, adipocitos es miembro de la familia pentraxina del ligando de calcio dependientes de unión proteínas, ayuda a complementar la interacción con las células extrañas y dañadas; aumenta la fagocitosis por los macrófagos, los niveles de expresión regulada por circulantes de IL-6, modula las funciones de las células endoteliales mediante la inducción de expresión de varias moléculas de adhesión celular, por ejemplo, ICAM-1, VCAM-1, y selectinas, induce la expresión de MCP-1 en el endotelio; atenúa la producción de NO disminuyendo la expresión de NOS, aumentar la expresión y la actividad de PAI-1

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Irisina: Inducido por el Ejercicio Hormonal del Músculo Esquelético

Irisina, llamado así por la diosa griega Iris, mensajera de los dioses del Olimpo, fue descubierto en los estudios dirigidos en la definición de los mecanismos por los que ejercen los resultados en la mejora en el estado metabólico en la obesidad y la diabetes tipo 2. El ejercicio ha demostrado que el aumento de los gastos totales de energía del cuerpo en exceso de las calorías que se requieren para el trabajo real realizado. Los estudios correspondientes en ratones demostró que la expresión músculo-específica de la transcripción co-activador PGC-1α resultados en la resistencia a la relacionada con la edad la obesidad y la diabetes. PGC-1α fue inicialmente identificado como un proliferador de peroxisoma-receptor gamma activado (PPAR) que interactúa con la proteína de tejido adiposo marrón (siglas en Inglés: BAT) que estuvo implicado en la regulación del proceso de termogénesis adaptativa en respuesta a frío. Estudios posteriores determinaron que la función primaria de PGC-1α fue estimular la biogénesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo.

El papel del ejercicio en mejorar el estado metabólico en tejidos distintos del esqueleto músculo sugerido que una proteína se secretó de ejercicio muscular y actúa sobre los tejidos tal como el tejido adiposo y el hígado. En estudios en ratones se encontró que PGC-1α expresión en el músculo estimula un aumento en la expresión de una proteína de membrana llamada FNDC5, fibronectina tipo III de dominio que contienen la proteína 5. Cuando se expresa en FNDC5 esquelético muscular, en respuesta a PGC-1α activación, que se escinde y como la hormona secretada, irisina. El gen FNDC5 está localizado en el cromosoma 1p35.1 codificación una proteína 203 aminoácidos. Cuando escindió de FNDC5, irisina contiene 110 aminoácidos. Las secuencias de aminoácidos de irisina son altamente conservadas con proteínas humanas y de ratón 100% idénticos. Esta conservación de alta aminoácido implica una función altamente conservada que es probable que sea mediada por irisina unión a un receptor de superficie celular. La identidad de un receptor de irisina es aún desconocido. Los mayores niveles basales de expresión de FNDC5 se observan en el cerebro y el corazón, con una baja expresión basal en el hígado, pulmón, músculo esquelético, y los testículos.

Irisina expresión y secreción se induce en respuesta al ejercicio y activa los cambios profundos en el tejido adiposo subcutáneo blanco (WAT), estimulando expresión de la proteína desacoplante 1 (siglas en Inglés: UCP1) y los resultados en un amplio programa de la grasa parda, como el desarrollo. Estas células BAT-como inducidas en WAT son los más comúnmente referido como células de grasa de color beige o brite. Es importante destacar que, esto provoca un aumento significativo en el gasto total de energía del cuerpo y la resistencia a relacionada con la obesidad resistencia a la insulina. Incluso un aumento moderado en los niveles séricos del resultado irisina aumentos en el gasto de energía en los ratones sin cambios en la actividad física o la ingesta de alimentos. De manera similar, irisina se induce con el ejercicio en humanos. Las acciones de irisina recapitulan muchos de los beneficios más importantes del ejercicio y la actividad muscular.

La actividad de irisina en la inducción de la termogénesis marrón WAT es muy profunda de ser capaz de dar lugar a mayores niveles de ARNm de la UCP1 que van desde 7 hasta 500 veces. En además de la inducción de la UCP1, irisina activa la expresión de varios genes de las mejores técnicas disponibles otros tales como la elongación de los mismos a largo ácidos grasos de cadena 3 (siglas en Inglés: ELOVL3), la citocromo c oxidasa polipeptídicas 7A1 (siglas en Inglés: COX7A1), y otopetrin 1 (OTOP1). A la inversa, los genes, como leptina, que son característica del desarrollo de grasa blanca, son regulados a la baja en respuesta a irisina. Además de la inducción de BAT-como células en WAT, la actividad es irisina asociado con un gran aumento en el consumo de oxígeno, mejora en la tolerancia a la glucosa, y una reducción en la insulina en ayunas. Estas actividades de irisina ilustrar que la hormona es un efector importante de aumento del gasto energético, la mejora de la insulina inducida por la dieta resistencia, y el peso corporal reducida.

El potencial terapéutico de irisina es obvia. la administración exógena de irisina puede inducir el oscurecimiento de la grasa subcutánea y la termogénesis, y es de suponer que podría ser preparada y entregada como un inyectable polipéptido. Una mayor formación de marrón o beige / brite grasa ha sido demostrado tener efectos anti-obesidad y antidiabéticas y los seres humanos adultos tienen importantes los depósitos de la UCP1 positivo grasa marrón.

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Natriurético Hormonas

Natriuresis se refiere a una mayor excreción urinaria de sodio. Esto puede ocurrir en ciertas patologías y por la acción del diurético drogas. Al menos tres hormonas natriuréticos han sido identificados. Auricular péptido natiuretic (ANP, siglas en Inglés) fue la primera hormona cardiaca natriurético identificados. Esta hormona es segregada por músculo cardíaco cuando la ingesta de cloruro de sodio se incrementa y cuando el volumen de el líquido extracelular se expande. Active ANP es un péptido de 28 aminoácidos que contiene un ácido 17-amino anillo formado por la unión intracadena disulfuro. Dos pequeñas formas de la ANP también se han aislado desde el cerebro. Un péptido natriurético cerebral (BNP, siglas en Inglés) (primer aislado de cerebro porcina) ha sido identificados y se encuentran en el corazón y la sangre humanas (pero no el cerebro humano). BNP se ha diferentes aminoácidos en su anillo de ácido de 17 aminoácidos y se codifican por un gen diferente. En los seres humanos, un péptido natriurético tercero (CNP, siglas en Inglés) está en la cerebro, pero no en el corazón.

La acción de la ANP es causar natriuesis presumiblemente por la creciente tasa de filtración glomerular (su mecanismo exacto de acción sigue siendo claro). ANP induce a la relajación de las células mesangiales de los glomérulos y por lo tanto puede aumentar la superficie de estas células por lo que la filtración es aumento. Por otra parte, la ANP podría actuar sobre las células del túbulo para aumentar de sodio excreción. Otros efectos de la ANP incluyen la reducción de la presión arterial, la disminución de la capacidad de respuesta de las células glomerulosa adrenal a los estímulos de modo que en aldostreone producción y secreción, inhiben la secreción de vasopresina y disminución de las respuestas vasculares de células musculares lisas a agentes vasoconstrictores. Estas últimas acciones de la ANP están en contra de los efectos de la angiotensina II. En De hecho, la ANP también reduce la secreción de renina por los riñones, reduciendo así circulación los niveles de angiotensina II.

Tres diferentes receptores de la ANP han sido identificados: ANPR-A, ANPR-B y ANPR-C. Cuando ANP, BNP o CNP se unen al receptor, un aumento en la guanilato ciclasa resultados de las actividades que lleva a la producción de GMP cíclico (cGMP). Ambos ANPR-A y proteínas ANPR-B atraviesan la membrana plasmática y su dominios intracelulares poseen actividad intrínseca guanilato ciclasa. La hora exacta función de la proteína C-ANPR está claro que este receptor no contiene una dominio intracelular con actividad intrínseca ciclasa guanylylate. Es la hipótesis de que puede actuar a través de un Gq-proteína que activa PLCβ e inhibe la adenilato ciclasa o que actúa simplemente como un receptor de aclaramiento de la eliminación de los péptidos natriuréticos de la sangre.

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El Sistema Renina-Angiotensina

El sistema renina-angiotensina es responsable de regulación de la presión arterial. El sistema de barorreceptores intrarrenales es la clave mecanismo de regulación de la secreción de renina. Una caída en los resultados de la presión en el liberación de renina desde las células yuxtaglomerulares del riñón. La secreción de renina también está regulado por la tasa de Na+ y Cl- de transporte a través de la mácula densa. Cuanto mayor sea la tasa de transporte de estos iones reducir la tasa de secreción de renina. La única función de la renina se unirá a un De 10 aminoácidos del péptido de el extremo N-terminal de angiotensinógeno. Esto se llama decapéptido angiotensina I. La angiotensina es entonces escindido por la acción de la conversora de la angiotensina enzima (ACE, siglas en Inglés) la generación de la hormona bioactivos, la angiotensina II. ACE elimina dos aminoácidos del extremo C-terminal de la angiotensina I.

La angiotensina II se refiere también a como hipertensina y angiotonin. Es una de los vasoconstrictores más potentes en la naturaleza. Los vasoconstrictores acción de la angiotensina II se ejerce principalmente en las arteriolas y conduce a una aumento de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. Esta es la acción de angiotensina II sobre la presión arterial que llevó al desarrollo de una clase de medicamentos llamada inhibidores de la ACE para su uso como drogas contra la hipertensión. Como su nombre implica, inhibidores de la ACE prevenir ACE de conversión de angiotensina I en angiotensina II.

En los individuos que son redujo el sodio o que tiene una enfermedad hepática (cirrosis, por ejemplo), el presivo de la angiotensina II se reducen considerablemente. Estas condiciones llevan a aumento de los niveles circulantes de angiotensina II, que a su vez conduce a una regulación a la baja en el número de receptores de la angiotensina II sobre el músculo liso células. Como consecuencia, la administración exógena de la angiotensina II a estos las personas tiene poco efecto. Otros respuestas fisiológicas a la angiotensina II incluyen la inducción de la corteza suprarrenal síntesis y secreción de aldosterona. La angiotensina II también actúa sobre el cerebro que conduce a una mayor presión arterial, la vasopresina y la secreción de ACTH y aumento de la ingesta de agua. La angiotensina II afecta a la contractilidad de la las células mesangiales del riñón que conduce a disminución de la tasa de filtración glomerular. Un efecto adicional de la angiotensina II es una potenciación de la liberación de norepinefrina.

Dos tipos distintos de receptores de la angiotensina II se han han identificado, AT1 y AT2. El AT1 receptores son clásicos serpentina (7 transmembrana que abarca) receptores. El AT1 receptores están acoplados a un Gq-proteína que conduce a la activación de PLCβ. Aunque el AT2 receptores son también serpentina, que no parecen estar acoplados a la activación de proteínas G.

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La Hormona Paratiroidea (PTH)

La hormona paratiroidea (PTH, siglas en Inglés) es sintetizada y secretada por las células principales de las glándulas paratiroides en respuesta a la sistémica Ca2+ niveles. No son cuatro glándulas paratiroides que se encuentran adyacentes a la glándula tiroides y consisten de dos glándulas superiores y dos inferiores glándulas. El gen de la PTH se encuentra en cromosoma 11p15.3–p15.1 y consiste en 3 exones de codificación de un preproprotein 115 aminoácidos. En el ARNm de la PTH exón 1 es sin traducir, el exón 2 codifica un péptido señal de ácido amino-25 y parte de la prohormona, y el exón 3 codifica el resto de la prohormona (6 aminoácidos) y el toda actividad biológica 84 aminoácidos (peso molecular de 9.300 daltons) PTH proteínas. Como PTH se sintetiza se procesa a través de la sala de emergencias y de Golgi aparato donde primero el péptido señal es eliminado y entonces el propéptido con la molécula de PTH activa almacenada en los gránulos densos de tipo neuroendocrino. Existe una proteína relacionada identificada como la proteína relacionada con PTH (PTHrP, siglas en Inglés). PTHrP se identificó originalmente como una proteína causante de la hipercalcemia en pacientes graves con feocromocitoma (PCC, siglas en Inglés), que es una neoplasia poco frecuente de las células cromafines de la médula suprarrenal. Las funciones normales de PTHrP incluyen papeles en el feto desarrollo del hueso donde se suprime la maduración de los condrocitos para que el inicio de la diferenciación hipertrófica durante el crecimiento del hueso endocondral es retraso. Además de exposiciones PTHrP efectos antiproliferativos en adultos por regulación de la epidermis y el pelo del folículo de crecimiento celular, así como la inhibición angiogénesis.

El Ca2+ receptores de la glándula paratiroides responde a Ca2+ por el aumento los niveles intracelulares de la PKC, Ca2+ y IP3, esta etapa es seguido, tras un período de síntesis de proteínas, por la secreción de PTH. La síntesis y la secreción de PTH por las células principales es constitutiva, pero Ca2+ regula el nivel de PTH en las células principales (y por tanto su secreción) por aumentar la tasa de PTH proteólisis cuando el plasma Ca2+ niveles se elevan y por la disminución de la proteólisis de la PTH cuando Ca2+ niveles de caída. La papel de la PTH es regular Ca2+ concentración extracelular líquidos. El circuito de retroalimentación que regula la secreción de PTH por lo tanto implica la paratiroides, Ca2+, y en los tejidos diana se describen a continuación.

La PTH actúa mediante su unión a cAMP y PLCβ activador de la membrana plasmática receptores, iniciando una cascada de reacciones que culmina con la biológica respuesta. Hay dos receptores que reconocen PTH identificado como el PTH-1 y PTH-2 receptores (PTH1R y PTH2R). El gen PTH1R está localizado en el cromosoma 3p22–p21.1 32kbp que abarca y compuesto por 15 exones que codifican un ácido amino 585 proteínas. El gen PTH2R se encuentra en el cromosoma 2q33. Estos receptores están acoplados a Gs-proteínas que activan la adenilato ciclasa que resulta en aumento de cAMP y la consiguiente activación de la PKA, así como Gq-proteínas que activan PLCβ resultando en la hidrólisis de la membrana PIP2 la liberación de IP3 y DAG. El IP3 estimula la liberación de Ca2+ intracelular tiendas y DAG activa la PKC. La PTH-1 receptor es activado por tanto PTH y PTHrP, mientras que la PTH-2 del receptor se activa sólo por la PTH. Ambos receptores están relacionados a un pequeño sub-familia de receptores de hormonas peptídicas que incluye los receptores de ACTH, calcitonina, péptido intestinal vasoactivo (VIP, siglas en Inglés), y la secretina. La PTH-1 del receptor se encuentra predominantemente en el hueso y el riñón. La respuesta del cuerpo a la PTH es compleja, pero va dirigido a todos los tejidos aumento de Ca2+ niveles en los fluidos extracelulares. PTH induce la disolución de hueso mediante la actividad de los osteoclastos estimula, lo que conduce a la elevación de plasma Ca2+ y el fosfato. En el riñón, la PTH reduce renal de Ca2+ liquidación mediante la estimulación de su reabsorción; al mismo tiempo, la PTH reduce la la reabsorción de fosfato y en consecuencia, su liquidación. Por último, la PTH actúa sobre el hígado, el riñón y el intestino para estimular la producción de la hormona esteroide 1,25-dihidroxicolecalciferol (Calcitriol), que es responsable de la absorción de Ca2+ en el intestino.

Aunque la función principal de la PTH es responder a la reducción de circulante Ca2+ los niveles y una parte de los resultados de su acción en la reabsorción de hueso Ca2+, el uso de hormona paratiroidea recombinante ha demostrado ser beneficioso en el tratamiento de la osteoporosis. La PTH aumenta el recambio del hueso (reabsorción), pero también aumenta la formación de hueso nuevo y el último efecto sobre el hueso es más pronunciada que la resorción. Infusión intermitente de PTH recombinante (Forteo®) resultados en la formación de hueso nuevo y ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la pérdida de masa ósea asociadas a la osteoporosis. Este fenómeno inducido por la PTH se produce como consecuencia de la fijación de la proteína de la matriz y la mineralización que se produce no sólo en la matriz existente anterior, pero en la nueva matriz que se forma. Los pacientes que reciben Forteo demuestran un aumento en la densidad ósea medido en el centro de la osteoporosis, así como una disminución en las fracturas en comparación con otras formas de tratamiento. Considerando que, la elevación continua de los niveles de PTH, como ocurre en los seres humanos debido a la secreción anormal de los resultados de las glándulas paratiroides en la pérdida de masa ósea que conduce a la osteoporosis, elevación intermitente de PTH que ocurre con las inyecciones diarias de Forteo tiene el efecto contrario de la construcción ósea.

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La Calcitonina

La calcitonina es un péptido de ácido 32-amino secretada por las células C de la glándula tiroides. La calcitonina es un péptido que hipocalcémico ejerce sus efectos en numerosas especies de antagonizar los efectos de la PTH. en seres humanos, sin embargo, el papel de la calcitonina en la homeostasis del calcio es de limitado importancia fisiológica. Los niveles circulantes de calcitonina son bajos y variaciones extremas en estos niveles no se han asociado con trastornos en calcio u homeostasis de fosfato en los seres humanos. Hay dos genes calcitonina identificado como α y β. El gen de la α (símbolo = CALCA) se encuentra en el cromosoma 11p15.2–p15.1 que abarca 6.5kbp y compuesto por 6 exones. El gen de la β (símbolo = CALCB) está situado en la localización cromosómica mismo que el gen CALCA. La transcripción del gen CALCA produce dos ARNm diferentes, como resultado de splicing alternativo. Los dos ARNm se traduce en dos claramente diferente proteínas con actividades biológicas diferentes. Estas dos proteínas son calcitonina y la calcitonina neuropéptido relacionado con el gen de proteína (CGRP, también identificado como α-CGRP). El exón 1 del gen CALCA es un exón no codificante y exones 2–4 codifican calcitonina. El ARNm CGRP se compone de los exones 1–3, 5 y 6. El gen codifica CALCB β-CGRP (también identificado como el CGRP-2) mRNA que es traducido en CGRP en el sistema nervioso central. El CGRP producido a partir el gen CALCB exhibe efectos cardiovasculares, funciones y neurotransmisores puede tener un papel en el desarrollo temprano.

La calcitonina ejerce sus efectos hipocalcémicos principalmente a través de la inhibición de la mediada por los osteoclastos la resorción ósea. La calcitonina se ha demostrado que reduce el síntesis de osteopontina (OPN, también referido como secretada fosfoproteína 1, SPP1), una proteína producida por los osteoclastos y los responsables de la adjuntando los osteoclastos en el hueso. En segundo lugar, la calcitonina sérica afecta Ca2+ los niveles por la estimulación de la función renal de Ca2+ de liquidación. Estos efectos de la calcitonina son el como resultado de la interacción de la hormona con un receptor específico (identificado como el CTR). El CTR está estrechamente relacionada con la PTH y los receptores de secretina que juntos, como se ha descrito anteriormente para la PTH, forman una subfamilia distinta de GPCRs. la CTR gen (símbolo = CALCR) se encuentra en el cromosoma 7q21.3.

En los seres humanos las principales ventajas de la calcitonina son su uso en el tratamiento de osteoporosis y para suprimir la resorción ósea en la enfermedad de Paget. Enfermedad de Paget (osteítis deformante) es un trastorno de la remodelación ósea que da lugar a tasas aceleradas de recambio óseo y la alteración de la arquitectura normal del hueso. La forma natural calcitoninas que ocurren varían en secuencia de aminoácidos entre las especies. El salmón calcitonina es 10–100 veces más potente que las especies de mamíferos en la reducción de suero los niveles de calcio y debido a esta actividad se utiliza terapéuticamente tales como en el tratamiento de la enfermedad de Paget. La otro hecho de importancia médica relacionado con la calcitonina es su uso como un marcador biológico de las formas esporádicas y heredada de cáncer medular.

Además de la calcitonina y CGRP, la familia de péptidos calcitonina incluye amilina, adrenomedulina (AM) y adrenomedulina 2 (AM2, también conocido como intermedin). Estos péptidos interactúan con receptores complejos que contienen el receptor de calcitonina en sus núcleos. Los dos acoplados a proteínas G-receptores (GPCR) que son receptores de estos péptidos son el receptor de la calcitonina (siglas en Inglés: CTR; gen símbolo = CALCR) y el receptor de la calcitonina-like receptor (siglas en Inglés: CLR, también conocido como CRLR). Estos pertenecen a la subfamilia de los GPCRs conocida como la secretina-como o clase B de la familia de GPCRs (véase el Transducción de Señales para más información en las clases de GPCR). El CTR y el CLR se pueden formar complejos con los miembros de la familia de proteínas de membrana llamada receptor actividad modificadores proteínas (siglas en Inglés: RAMP), que consiste en RAMP1, RAMP2 y RAMP3 en los seres humanos. Rampas son tipo I proteínas transmembrana compuestas de un gran N-terminal dominio extracelular, un único α-helicoidal dominio transmembrana y un corto dominio intracelular. Estas proteínas regulan receptor de farmacología, el receptor señalización y el tráfico de receptores. RAMPA asociación con CTR o con CLR genera múltiples subtipos de receptores distintos con diferentes especificidades para el péptido de calcitonina familia. CLR junto con formas RAMP1 el receptor de CGRP. En Por el contrario, dos receptores de AM se forman por CLR y RAMP2 o RAMP3, respectivamente. La interacción de cada una de las tres rampas con forma de CTR amilina receptores se describe a continuación.

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Insulina, Glucagón y Somatostatina

La función principal de las hormonas pancreáticas es la regulación del metabolismo de energía de todo el cuerpo, principalmente al regular la concentración y actividad de varias enzimas involucradas en el catabolismo y anabolismo de las principales fuentes de energía en las células.

La hormona que primero fue reconocida es la insulina, cuya función principal es oponerse a la acción de varias hormonas generadoras de hiperglicemia y mantener bajos los niveles de glucosa en la sangre. Debido a que existen varias hormonas hiperglicémicas, desórdenes no tratados asociados con la insulina generalmente llevan a una hiperglicemia severa y una esperanza de vida más corta. La insulina es un miembro de la familia de moléculas similares estructural y funcionalmente que incluyen los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1 y IGF-2), y relaxina. La estructura terciaria de todas estas 4 moléculas es similar y todas tiene actividades que promueven el crecimiento, pero mientras que el papel dominante de la insulina es metabólico los papeles principales de las IGFs y relaxina son la regulación del crecimiento celular y su diferenciación. Para una discusión más extensiva de las acciones de la insulina ver la página de la Acción de la Insulina.

La insulina es sintetizada como una preprohormona en las células β de los islotes de Langerhans del páncreas. Su péptido de señalización es removido en las cisternas del retículo endoplasmático y es luego empaquetada en vesículas secretoras en el aparato de Golgi, doblada a su estructura nativa y mantenida en esta conformación mediante la formación de 2 uniones disulfuro. La actividad de las proteasas específicas rompen el tercio central de la molécula, el cual se disocia como un péptido C, dejando al N-terminal del péptido B unido por puentes disulfuro al C-terminal del péptido A.

La secreción de insulina de las células β está regulado principalmente por los niveles de glucosa en plasma y se refiere como la glucosa estimulada por la secreción de insulina (siglas en Inglés: GSIS). El aumento de la captación de glucosa por las células β de páncreas conduce a un aumento concomitante en metabolismo. El aumento en el metabolismo conduce a una elevación en el ATP / ADP relación. Esto a su vez conduce a una inhibición de una K+ sensibles a ATP canal. El resultado neto es una despolarización de la célula que conduce a Ca+ afluencia y la secreción de insulina.

Un aumento crónico en varias de las hormonas hiperglicemiantes (incluyendo GH, hPL, estrógenos y progestinas), aumenta la secreción de insulina, probablemente al incrementar el mRNA de la preproinsulina y las enzimas involucradas en el procesamiento del incremento de la preprohormona. Por otro lado, la epinefrina disminuye la secreción de insulina por una vía regulatoria asociada al cAMP. Adicionalmente, la epinefrina se opone al efecto de la insulina en el hígado y el tejido periférico, donde se une a receptores β-adrenérgicos, induce la actividad de la adenilatociclasa, incrementa el cAMP y activa a la PKA. Estos últimos eventos inducen la glucogenolisis y la gluconeogénesis, los cuales son procesos hiperglicémicos y por ende se oponen a los efectos de la insulina sobre los niveles de glucosa en la sangre.

La insulina secretada por el páncreas es directamente transportada a través de la vena porta hacia el hígado, en donde ejerce sus profundos efectos metabólicos. En la mayoría de los otros tejidos la insulina incrementa el número de transportadores de glucosa en la membrana plasmática, pero en el hígado el ingreso de glucosa aumenta dramáticamente debido a una mayor actividad de las enzimas glucocinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK-1) y piruvato cinasa (PK), las enzimas reguladoras principales de la glicólisis. Estos últimos efectos son inducidos por una activación insulino-dependiente de la fosfodiesterasa, con una disminución en la actividad de la PKA y una fosforilación disminuída de las enzimas glicolíticas reguladoras. Adicionalmente, las fosfatasas específicas para las formas fosforiladas de las enzimas glicolíticas aumentan su actividad bajo la influencia de la insulina. Todos estos eventos llevan a la conversión de las enzimas glicolíticas a sus formas activas y consecuentemente un aumento significativo de la glicólisis. Igualmente, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa esta disminuida. El efecto neto es un incremento en el contenido de glucosa en los hepatocitos y sus derivados fosforilados, con una disminución en la glucosa sanguínea.

Además de estos últimos eventos, una disminución del cAMP y una elevada actividad de la fosfatasa trabajan juntas para convertir a la fosforilasa de glucógeno a su forma inactiva y a la glucógeno sintasa a su forma activa, con el resultado de que no sólo la glucosa es convertida a productos glicolíticos pero el contenido del glucógeno también es incrementado.

La insulina genera sus efectos intracelulares al unirse a un receptor en la membrana plasmática, el cual es el mismo en todas las células. El receptor es un una glicoproteína con uniones disulfuro. Una función de la insulina (aparte de su papel en la transducción de la señalización) es incrementar el transporte de glucosa en tejidos extrahepáticos al incrementar el número de moléculas transportadoras de glucosa en la membrana plasmática. Los transportadores de glucosa están en un continuo estado de recambio. Un incremento en el contenido de transportadores en la membrana plasmática es el resultado de un incremento en la tasa de reclutamiento de nuevos transportadores a la membrana plasmática, los cuales se derivan de una fuente especial de transportadores preformados que se localiza en el citoplasma.

Además de su papel en la regulación del metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipogénesis, disminuye la lipólisis e incrementa el transporte de aminoácidos dentro de la célula. La insulina también modula la transcripción alterando así el contenido celular de varios mRNAs. La insulina estimula el crecimiento, la síntesis de DNA y la replicación celular, todos estos efectos los comparte con las IGFs y la relaxina.

El glucagón es una hormona de 29 amino ácidos sintetizada por las células α de los islotes de Langerhans del páncreas primeramente como una molécula de mayor tamaño, proglucagón. Como la insulina, el glucagón carece de una proteína transportadora plasmática y como la insulina, su vida media circulante es también aproximadamente 5 minutos. Como una consecuencia de este último dato, el efecto principal del glucagón yace en el hígado, el cual es el primer tejido bañado por sangre que contiene secreciones pancreáticas. El papel del glucagón está bien establecido. El glucagón se une a receptores en la membrana plasmática que están asociados a través de proteínas G a una adenilatociclasa. Como resultado, hay un incremento en el cAMP y PKA que deshacen todos los efectos, previamente descritos, de la insulina sobre el hígado. Este incremento también lleva a una elevación significativa de la glucosa circulante la cual ha sido derivada en el hígado por los fenómenos de gluconeogénesis y glucogenólisis.

La somatostatina es secretada por las células D enteroendocrinas del estómago y del duodeno, δ-células del páncreas y también es secretada por el hipotálamo. Hay dos formas de la somatostatina identificado como SS-28 y SS-14. Ambas formas tienen idéntico C-terminal secuencias. El SS-28 formis la forma predominante en el intestino. En el tejido neural somatostatina inhibe la secreción de GH y por lo tanto tiene efectos sistémicos. en la páncreas, actúa como un inhibidor de la somatostatina paracrina de otras hormonas pancreáticas y por lo tanto también tiene efectos sistémicos. Se ha especulado que la somatostatina secreción responde principalmente a los niveles de glucosa en la sangre, lo que aumenta la sangre aumento de los niveles de glucosa y por lo tanto conduce a la baja regulación de la secreción de glucagón. En el intestino, somatostatina está implicado en la inhibición de la secreción de ácido gástrico. La somatostatina se une a los un GPCR denominado el receptor de somatostatina 1 (codificada por el gen SSTR1) que está acoplado a un Gi de tipo G-proteína que inhibe la adenilato ciclasa. El efecto de la somatostatina la unión a SSTR1 es un antagonismo de los efectos secretores de ácido gástrico de la histamina. La somatostatina también puede interferir con los efectos gástricos de la histamina por bloqueo de la histamina liberación de células similares a enterocromafines (siglas en Inglés: ECL) en la mucosa gástrica.

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Amilina

La amilina es un péptido de ácido 37 amino que es secretada por las células beta del páncreas simultáneamente con insulina en respuesta a la ingesta de nutrientes. La amilina también ha sido llamado amiloide polipéptido (IAPP). La amilina se identificaron originalmente como un componente principal de asociadas a la diabetes los islotes depósitos de amiloide, de ahí su nombre original IAPP. la forma estructuralmente activa de amilina existe con un enlace disulfuro intracadena y un amidado C-terminal. Cuando ensayó mediante inmunohistoquímica aproximadamente 60% de péptido presente amilina en el plasma está glicosilada. El funcional importancia de la glicosilación es actualmente desconocido y cuando se ensayó en in vitro del péptido glicosilada es biológicamente inactivo. El principal acciones atribuibles a la secreción de amilina son la reducción en la tasa de gástrico el vaciado, la supresión de la ingesta de alimentos, y la supresión del glucagón después de las comidas secreción. En conjunto, estas tres acciones se complementan de la glucosa en plasma concentración regular las acciones de la insulina. Las acciones de la amilina anorexígenos están muy probablemente mediada dentro del SNC a través de las neuronas en el área postrema como evidenciado por el hecho de que la administración periférica de la amilina a los animales resultados en la activación neuronal en esta región del cerebro. El plasma vida media de la amilina es bastante corto ser inferior a 15 minutos. El aclaramiento de amilina en el plasma se produce a través de los riñones, tanto a través de la excreción renal y peptidasas renales asociados con el suministro vascular. Un análogo estable de amilina llama pramlintida (Symlin ®) se utiliza como un complemento al tratamiento con insulina para la diabetes tipo 1 y tipo 2. Los pacientes que usan pramlintida muestran una modesta grado de pérdida de peso. Los ensayos actuales están llevando a cabo para establecer la eficacia de pramlintide en el tratamiento de la obesidad en pacientes sin la diabetes.

La amilina ejerce su efecto a través de la interacción con los complejos de GPCR de la secretina-como familia de receptores (GPCR los receptores de la clase B). Hay tres complejos receptores distintos que se unen amilina. Estos complejos contienen el receptor de calcitonina (siglas en Inglés: CTR) como una proteína de núcleo y, o bien uno de los tres receptores de modificación de la actividad de las proteínas (siglas en Inglés: RAMP), RAMP1 y RAMP2 o RAMP3. La amilina receptores específicos resultado de la dimerización de diversas variantes de empalme de la calcitonina receptor (CTRA o CTRB), ya sea con RAMP1, RAMP2 y RAMP3. Estos receptores son comúnmente a que se refiere como AMY1, AMY2 y AMY3, ya sea con una A o B en el subíndice designando que variante CTR empalme del receptor de calcitonina se encuentra en el complejo. Receptores de amilina expresó en el núcleo accumbens, el dorsal del rafe y el área postrema en la trasera cerebro. Los estudios en ratas han demostrado que AMY2a y AMY3a son la amilina subtipos de receptores localizados en el área postrema que indica que el efectos inductores de saciedad de amilina son el resultado de la activación de estos dos subtipos de receptores. Dentro del área postrema, la segunda clave sistema de mensajería asociado con los receptores de amilina parece ser cGMP. La calcitonina del receptor-like receptor (siglas en Inglés: CRLR) y ambos RAMP1 RAMP2 y se expresan en el órgano subfornical y es probable responsable de la la participación de la amilina en las conductas de consumo. RAMP1 y RAMP2 pero no RAMP3 Se ha demostrado que se expresa en accumbens de rata núcleo lo que sugiere que el receptor de amilina en el núcleo accumbens es o bien AMY1 o AMY2. El papel exacto de estos receptores de amilina en el refugio del núcleo accumbens no ha sido bien establecida, pero se ha propuesto que puedan vincular el comportamiento de la ingesta de alimentos y la actividad motora de la función amilina. Inyección periférica de la amilina demuestra que el péptido cruza la barrera sangre-cerebro barrera resultante en el acceso a un número de regiones del cerebro como el cerebelo, mesencéfalo, la corteza frontal, la corteza parietal y la corteza occipital.

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Última modificación: 28 de junio de 2016