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Introducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La vía de la pentosa fosfato (siglas en Inglés: PPP) es principalmente una vía anabólica que utiliza 6 carbonos de glucosa para generar azucares de 5 carbonos y equivalentes reducidos. Sin embargo, esta vía sí oxida la glucosa y bajo ciertas condiciones puede oxidar a la glucosa completamente a CO2 y agua. Las funciones más importantes de esta vía metabólica son:

1. Generar equivalentes reducidos, en la forma de NADPH, para reacciones de biosíntesis de reducción en las células.

2. Proveer a la célula con ribosa-5-fosfato (R5F) para la síntesis de Nucleósidos y ácidos nucleicos.

3. Aunque no es una función significativa de la PPP, esta puede operar para metabolizar azucares de pentosa de la dieta que se derivan de la digestión de los ácidos nucleicos así como también para arreglar los esqueletos de carbonos de carbohidratos de la dieta en intermediarios glucolíticos/gluconeogénicos.

Enzimas, que funcionan principalmente en el reductor la dirección de utilizar el NADP+/NADPH par cofactor como co-factores como frente a las enzimas oxidativas que utilizan el NAD+/NADH cofactor par. Las reacciones de la biosíntesis de ácidos grasos y la biosíntesis de esteroides utilizar de grandes cantidades de NADPH. Como consecuencia, las células del hígado, el tejido adiposo, suprarrenales corteza, testículos y glándula mamaria en lactancia tienen altos los niveles de las enzimas de PPP. De hecho, el 30% de la oxidación de la glucosa en el hígado se produce a través de la PPP. Además, los eritrocitos utilizar las reacciones de la PPP para generar grandes cantidades de NADPH utilizado en la reducción de glutatión (véase más abajo). La conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos (a través de la la acción de la ribonucleótido reductasa) requiere NADPH como la fuente de electrones, Por lo tanto, cualquier célula necesita de rápida proliferación de grandes cantidades de NADPH.

Aunque el PPP opera en todas las células, con altos niveles de expresión en el por encima de los tejidos indicados, los más altos niveles de enzimas PPP (en particular, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa) se encuentran en los neutrófilos y macrófagos. Estos leucocitos son las células fagocíticas del sistema inmunológico y que utilizan NADPH para generar radicales superóxido de oxígeno molecular en una reacción de catalizada por la NADPH oxidasa. El anión superóxido, a su vez, sirve para generar otros especies reactivas de oxígeno (ROS), el matar a los microorganismos fagocitados. Tras la exposición a bacterias y otros extranjeros sustancias hay un incremento dramático en O2 consumo por los fagocitos. Esto fenómeno se conoce como la ráfaga de oxígeno.

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Reacciones de la vía de la Pentosa Fosfato

Coloque el cursor sobre los intermediarios del ciclo para ver sus estructuras.

Reacciones no oxidativas de la vía pentosa fosfato

Las reacciones de la PPP operan exclusivamente en el citoplasma. Desde esta perspectiva, es comprensible que la síntesis de ácidos grasos (como contraposición a la oxidación) tiene lugar en el citoplasma. El fosfato de pentosa vía tiene tanto un oxidante y un no oxidativo brazo. Las etapas de oxidación, la utilización de la glucosa-6-fosfato (G6P) como el sustrato, se producen al comienzo de la vía y son las reacciones que generan NADPH. Las reacciones catalizadas por la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) y 6-fosfogluconato deshidrogenasa (PGD) generan cada uno un mol de NADPH cada uno por cada mol de la glucosa-6-fosfato (G6P) que entra en el PPP. El rendimiento neto de ambos estas reacciones oxidativas es 2 moles de NADPH por mol de G6P. La conversión de 6-fosfogluconolactona a 6-fosfogluconato es catalizada por 6-fosfogluconolactonasa (PGLS). RPE: ribulosa-5-fosfato de 3-epimerasa. RPIA: ribosa-5-fosfato isomerasa.

Las reacciones no oxidativas de la PPP están principalmente diseñadas para generar R5P. Igual de importantes son reacciones de la PPP para convertir azucares de 5 carbonos de la dieta en azucares tanto de 6 (fructosa-6-fosfato) y de 3 (gliceraldehido-3-fosfato) carbonos que pueden ser utilizados en las vías de la glucólisis. Las principales enzimas involucradas en los pasos no oxidativos de la PPP son la transaldolasa y la transcetolasa:

La transcetolasa transfiere grupos de 2 carbonos desde los sustratos de la PPP, así se re-arregla los átomos de carbono que entran en esta vía. Como otras enzimas que transfieren grupos de 2 carbonos, la transcetolasa requiere pirofosfato de tiamina (PPT) como co-factor en la reacción de transferencia.

ransaldolasa transfiere 3 grupos de carbón y así también está implicada en un cambio de los esqueletos de carbón de los substratos de la PPP. La reacción de la transaldolasa implica la formación de bases Schiff entre el substrato y un residuo de la lisina en la enzima.

El beneficio neto de la PPP, si no se usa solamente para la producción de R5P, es la oxidación de la G6P, un azúcar de 6 carbones, en un azúcar de 5 carbones. A su vez, 3 moles de azúcar de 5 carbones se convierten, vía las enzimas de la PPP, nuevamente a dos moles de azúcares de 6 carbonos y de un mol de azúcar de 3 carbonos. Los azúcares de 6 carbonos se pueden reciclar en la vía bajo la forma de G6P, generando más NADPH. El azúcar de 3 carbonos generado es el gliceraldehído-3-fosfato que se puede desviar a la glicólisis y ser oxidado a piruvato. Alternativamente, puede ser utilizado por las enzimas de la gluconeogénesis para generar más azúcares de 6 carbonos (fructosa-6-fosfato o glucosa-6- fosfato).

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Trastornos Metabólicos Asociados con el PPP

El estrés oxidativo dentro de las células es controlado principalmente por acción del péptido, glutatión, GSH. Ver los productos especializados de los aminoácidos para la síntesis de GSH. El GSH es un tripéptido integrado por el γ-glutamato, la cisteína y la glicina. Las cadenas laterales sulfidrilo de los residuos de la cisteína de dos moléculas del glutatión forman un enlace disulfuro (GSSG) durante el curso de ser oxidados en reacciones con varios óxidos y peróxidos en las células. La reducción de GSSG a dos moles de GSH es la función de la reductasa del glutatión, una enzima que requiera la oxidación conjunta de NADPH.

Estructura del glutatión oxidado (GSSG)

El tiol de cisteína de GSH juega un papel en la reducción de oxidación tioles en otras proteínas. De oxidación de 2 tioles cisteína forma un disulfuro de bonos. Aunque este vínculo juega un papel muy importante en la estructura de la proteína y la función, disulfuros introducido incorrectamente puede ser perjudicial. Glutatión puede reducir disulfuros nonenzymatically. El estrés oxidativo también genera peróxidos que a su vez puede ser reducido por el glutatión para generar agua y un el alcohol, o de 2 aguas, si el peróxido se peróxido de hidrógeno. Regeneración de glutatión reducido se lleva a cabo por la enzima glutatión reductasa. Esta enzima requiere la co-factor de NADPH cuando se opera en la dirección de la reducción del glutatión, que es la dirección termodinámicamente favorable de la reacción.

Hay al menos tres errores innatos en la vía pentosa fosfato que han sido identificados. La más común es el resultado de mutaciones en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH). Muy raros casos de ribosa-5-fosfato isomerasa y la transaldolasa La deficiencia también se han documentado. En la deficiencia de la transaldolasa individuos problemas de hígado fueron el síntoma principal en los recién nacidos. Debe quedar claro que cualquier interrupción en el nivel de de NADPH puede tener un profundo efecto sobre una capacidad de las células para hacer frente a oxidativo estrés. Ninguna otra célula que el eritrocito es expuesto a una mayor oxidación condiciones. Después de todo, es el portador de oxígeno en el cuerpo.

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Enfermedad Granulomatosa Crónica

Debido a la necesidad de NADPH en las células fagocíticas, por la NADPH oxidasa sistema, cualquier defecto de las enzimas en este proceso puede resultar en la muerte de alteración de organismos infecciosos. Enfermedad granulomatosa crónica (siglas en Inglés: CGD) es un síndrome que resulta en individuos albergan defectos en el sistema NADPH oxidasa. Hay varias formas de participación de CGD defectos en los diversos componentes del sistema NADPH oxidasa. Los individuos con CGD tienen un mayor riesgo específicas para las infecciones recurrentes. Los más comunes son la neumonía, abscesos de la piel, los tejidos y órganos, artritis supurada (la invasión de las articulaciones por agente infeccioso que conduce a la generación de pus), y osteomielitis (infección de el hueso). La mayoría de los pacientes con mutaciones en el puerto de CGD un gen del cromosoma X. que codifica un componente del sistema NADPH oxidasa. La proteína codificada es el β-subunidad del citocromo b245 (gen símbolo CYBB), también llamado p91-PHOX o NOX2. Esta forma del trastorno se conoce como citocromo b-negativo ligado al cromosoma X CGD. Hay un citocromo autosómica recesiva de forma b-negativa debido a la CGD defectos en la α-subunidad del citocromo b245 (gen símbolo CYBA), también llamado p22-PHOX o NOX1. También hay dos citocromo autosómica recesiva formas b-positivas de CGD identificado como citocromo b-positivos tipo I CGD y el tipo II. El tipo I de formulario es causada por una mutación en el factor de neutrófilos citosólica 1 (NCF1) gen, que codifica la p47-PHOX (fagocito oxidasa) de proteínas. El tipo II de formulario es causada por una mutación en el gen que codifica la NCF2 p67-PHOX (fagocito oxidasa) de proteínas.

Dado el papel de NADPH en el proceso de fagocitosis muerte debe ser claro que los individuos con menores capacidad de producir NADPH (tales como aquellos con G6PDH deficiencias) también puede manifestarse con síntomas de la enfermedad granulomatosa crónica.

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Los Eritrocitos y la vía de la Pentosa Fosfato

Las vías predominantes del metabolismo de los carbohidratos en el glóbulo rojo (RBC) son la glicólisis, la PPP y el metabolismo de 2.3 bifosfoglicerato (2,3-BPG) (referirse a la discusión de la hemoglobina para la revisión del papel y la síntesis del 2,3-BPG). La glicólisis proporciona el ATP para las bombas de iones de la membrana y el NADH para la reoxidación de la metahemoglobina. El PPP suministra a los RBC NADPH para mantener el estado reducido del glutatión. La inhabilidad de mantener el glutatión reducido en RBCs lleva a la acumulación creciente de los peróxidos, predominantemente H2O2, que a su vez da lugar a un debilitamiento de la pared celular y de la hemólisis concomitante. La acumulación de H2O2 también lleva a los índices crecientes de oxidación de hemoglobina a metahemoglobina que también debilita la pared celular. El glutatión quita los peróxidos por acción de la peroxidasa del glutatión. La PPP en los eritrocitos es esencialmente la única vía para que estas células produzcan NADPH. Cualquier defecto en la producción de NADPH podría, por lo tanto, tener efectos profundos en la supervivencia del eritrocito.

Varias deficiencias en el nivel de actividad (no función) de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se han observado que están asociadas a la resistencia al parásito del paludismo, Plasmodium falciparum, entre individuos del mediterráneo y de ascendencia africana. La base para esta resistencia es el debilitamiento de la membrana de la celular roja (el eritrocito es la célula huésped para el parásito) de tal forma que no puede sostener el ciclo vital del parásito el tiempo suficiente para el crecimiento productivo de este.

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Última modificación: 6 de abril de 2015