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Introducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La mayoría, si no todas, las células cancerosas tienen daño genético que aparece ser responsable de la génesis del tumor. El daño genético presente en una célula parental tumorigenica se mantiene (es decir no puede corregirse) de tal forma que es un rasgo hereditario de todas las células de generaciones subsecuentes. El daño genético encontrado en células cancerosas es de dos tipos:

1. Dominante y los genes se han llamado los proto-oncogenes. La distinción entre los términos proto-oncogen y oncogen se relaciona con la actividad de la proteína producto del gen. Un proto-oncogen es un gen cuya proteína tiene la capacidad de inducir transformación celular dado que tiene un daño genético. Un oncogén es un gene que ha tenido algún daño genético y, por lo tanto, produce una proteína capaz de provocar transformación celular.

El proceso de activación de proto-oncogen a encogen puede incluir transducción por retrovirus o integración retroviral (ver más abajo), mutaciones puntuales, mutaciones de inserción, amplificación de genes, translocación de cromosomas y /o interacciones proteína-proteína.

Los Proto-oncogenes se pueden clasificar en muchos grupos diferentes basados en su función normal dentro de las células o basados sobre la homología de secuencias con otras proteínas conocidas. Según lo predicho, los proto-oncogenes se han identificado en todos los niveles de las varias vías de transducción de señal que controlan crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. La lista de proto-oncogenes identificados hasta la fecha es demasiado larga para incluirla aquí, por lo tanto, sólo se describen los genes que han sido bien caracterizados. Los proto-oncogenes que fueron identificados originalmente como residentes retrovirus de transformación se designaron inicialmente como c- indicativa del origen celular en comparación con v- para significar la identificación original en retrovirus.

2. Recesivos y los genes denominados supresores de tumores, supresores de crecimiento, oncogenes recesivos o anti-oncogenes

Dado la complejidad de inducir y de regular el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares, se sospechó durante muchos años que el daño genético de los genes que codifican factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y/o las proteínas de las varias vías de transducción de señales llevaría a la transformación celular. Esta sospecha ha si probada como verdad con la identificación de numerosos genes, cuyos productos funcionan en la señalización celular, que están implicados de cierta manera en la génesis del estado tumoral. La mayoría de estos proto-oncogenes se identificaron por uno de los siguientes métodos: como los genes de transformación (oncogenes) de retrovirus de transformación o por medio de la transfección de ADN de líneas celulares tumorales en líneas célulares no transformadas y la detección de la tumorigénesis resultante.

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Virus y Cáncer

Las células del tumor también pueden presentarse por medios no genéticos por acciones de virus específicos tumorales. Los virus de tumor son de dos tipos distintos. Existen virus con genomas de ADN (e.g. papiloma y los adenovirus) y aquellos con genomas del ARN (llamados los retrovirus).

Los virus de tumor de ARN son comunes en pollos, ratones y gatos pero raros en seres humanos. Los únicos retrovirus humanos actualmente conocidos son los virus de la leucemia de células- T humanos (HTLVs) y el retrovirus relacionado, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Los retrovirus pueden inducir el estado de transformación dentro de las células que infectan por dos mecanismos. Ambos mecanismos se relacionan con el ciclo de vida de estos virus. Cuando un retrovirus infecta a una célula su genoma de ARN es convertido a ADN por la polimerasa codificada en el genoma viral la polimerasa de ADN dependiente de ARN (transcriptasa reversa). El ADN entonces se integra en el genoma de la célula del huésped donde puede seguir siendo copiado mientras el genoma del huésped se duplica durante el proceso de la división celular. Contenidas en las secuencias de los extremos del genoma retroviral se encuentran secuencias promotoras poderosas de transcripción del ADN del virus llamadas repeticiones terminales largas (LTRs). Los LTRs promueven la transcripción del ADN viral que lleva a la producción de nuevas partículas del virus.

Con una cierta frecuencia el proceso de integración lleva a un re-arreglo del genoma viral y a la incorporación consiguiente de una porción del genoma del huésped en el genoma viral. Este proceso se llama transducción. Ocasionalmente, este proceso de la transducción lleva de vez en cuando a que el virus adquiera un gen del huésped que normalmente está implicado en control del crecimiento celular. Debido a la alteración del gene del huésped durante el proceso de transducción así como también por la proporción de transcripción más alta debido a su asociación con los LTRs retrovirales, el gen traducido confiere una ventaja de crecimiento a la célula infectada. El resultado final de este proceso es proliferación celular sin restricción lo que lleva a la generación de tumores. Los genes transducidos se llaman oncogenes. El gene celular normal en su forma no modificada, no-transducida se llama un proto-oncogen puesto que tiene la capacidad de transformar células si se altera de cierta manera o si se expresa de una manera incontrolada. Se han descubierto varios oncogenes en los genomas de retrovirus de transformación.

El segundo mecanismo por el cual los retrovirus pueden transformar las células se relaciona con el poderoso efecto de transcripción de los LTRs. Cuando un genoma de un retrovirus se integra en el genoma del huésped lo hace aleatoriamente. Con una cierta frecuencia este proceso de integración lleva a la colocación de los LTRs cerca del gene que codifica una proteína de regulación del crecimiento. Si la proteína se expresa en un nivel anormalmente elevado puede dar lugar a la transformación celular. Esto se llama transformación inducida por integración retroviral. Se ha demostrado recientemente que el VIH induce ciertas formas de cáncer en individuos infectados por este proceso de transformación inducida por integración retroviral.

La transformación celular por los virus tumorales de ADN, en la mayoría de los casos, se ha demostrado ser el resultado de las interacciones proteína-proteína. Las proteínas codificadas por los virus tumorales de ADN, llamadas antígenos tumorales o antígenos T, pueden interactuar con las proteínas celulares. Esta interacción secuestra con eficacia a las proteínas celulares lejos de sus lugares funcionales normales dentro de la célula. Los tipos predominantes de proteínas que son secuestradas por los antígenos T virales se ha demostrado que son del tipo supresor de tumores. Es la pérdida de sus funciones normales de supresión que resulta en la transformación celular.

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Clasificaciones de los Proto-Oncogenes

Aunque haya ejemplos numerosos de cada clasificación de los proto-oncogenes, las listas que se presenta aquí de ninguna manera son exhaustivas. Continuamente se están aislando nuevos genes con capacidad de causar tumores. Detalles adicionales sobre los genes y sus funciones para las varias categorías que se indican abajo se pueden encontrar en la página de la Transducción de la Señales

Factores de Crecimiento

El gen SIS (el gen v-SIS es el oncogen en el virus de sarcoma de simios) codifica la cadena B del PDGF. El gen v-SIS fue el primer oncogen identificado como el gen con homología a un gen celular conocido. El gen int-2 (llamado así por el hecho de que es un sitio común de integración del virus de tumor mamario del ratón) codifica un factor de crecimiento relacionado al FGF. El gen de KGF (también llamado HST) también codifica un factor de crecimiento relacionado con el FGF y fue identificado en el carcinoma gástrico y en las células del sarcoma de Kaposi.

Recetores Tirosincinasas

El gen FMS ("fims") codifica al receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) y fue primero identificado como un onco-gen retroviral. El gen FLG ("flag ") (nombrado porque tiene homología al gene FMS, por lo tanto FLG) codifica una forma del receptor del FGF. El gene NEU ("new") fue identificado como un gen relacionado con el receptor de EGF en un neuroblastoma inducido por etilnitrosourea. La conversión de proto-oncogénico a oncogénico Neu requiere solamente un solo cambio de aminoácido en el dominio transmembrana. Los genes TRK ("track") codifican proteínas similares al receptor NGF. El primer gen TRK se encontró en un cáncer pancreático. Posteriormente, fueron identificados dos genes adicionales relacionados con TRK. Estos tres ahora se identifican como TRKA, TRKB y TRKC. El gen MET codifica el receptor del factor de crecimiento del hepatocito (HGF) /factor scatter (SF). El gen KIT codifica el receptor del factor de crecimiento de los mastocitos.

Tirosincinasas que no son Receptores Asociadas a la Membrana

El gen SRC fue el primer oncogen identificado. El gene SRC es el arquetipo de las proteínas tirosincinasa.

El gene LCK fue aislado de una línea celular de tumores de células T (LYSTRA cell kinase) y se ha demostrado que esta asociado a los antígenos CD4 y CD8 de las células T.

El cromosoma (cromosoma 9) que contiene el proto-oncogen ABL (identificado por primera vez en el virus de la leucemia murina Abelson) es frecuentemente reordenará de leucemia mielógena crónica (CML). La mayoría de los reordenamientos implican una traslocación recíproca entre el cromosoma de ABL y el cromosoma 22, cerca de un lugar llamado la ruptura región de racimo punto (BCR). El resultado es un constitutivamente activa Abl tirosina quinasa de dominio fusionado a la región codificante BCR formando lo que se conoce como la proteína de fusión BCR-ABL. Este desplazamiento se llama el cromosoma Filadelfia (Ph+). El medicamento contra el cáncer Gleevec ® objetivos de la actividad tirosina quinasa de la proteína BCR-ABL en la CML

Receptores Acoplados a Proteínas-G

El gen MAS se identifico en un carcinoma mamario y se ha demostrado que es el receptor del angiotensinógeno.

Proteínas-G Asociadas a Membrana

Existe tres homólogos diferentes del gen RAS, cada uno de los cuales se identifico en un tipo diferente de células tumorales. El gen RAS es uno de los genes más comúnmente dañados en los carcinomas colorectales.

Cinasas Serina/Treonina

El gen RAF esta involucrado en la vía de señalización de la mayoría de RTKs. Probablemente es responsable de la fosforilación de treoninas de la MAP cinasa luego de la activación del receptor.

Factores de Trascripción/ligandos del ADN nuclear

El gene de MYC fue identificado originalmente en el virus aviar mielocitomatosis. Un gene MYC humano alterado se ha encontrado que esta implicado en numerosas neoplasias hematopoyéticas. Se ha demostrado que la interrupción de MYC es el resultado de la integración y de la transducción retroviral así como también de re-arreglos cromosómicos. El gen FOS fue identificado por el Dr. Tom Curran como el gen de la transformación en el Finkel-Biskis-Jinkins (FBJ) sarcoma osteogénico murino virus. La proteína interactúa con una segunda proteína proto-oncogénica, JUN para formar un complejo regulador de transcripción. El gene p53 fue identificado originalmente como un antígeno nuclear importante en células transformadas. El gene p53 es la proteína mutante más identificada en tumores humanos. Las formas mutantes de la proteína p53 interfieren con efectos supresores de crecimiento celular del tipo - salvaje p53 lo que indica que el producto del gen p53 es realmente un supresor de tumores.

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De Mama y de Ovario Genes de Susceptibilidad al Cáncer

No todos los cánceres de mama y de ovario son causados por mutaciones heredadas en específico genes. Sin embargo, varios loci genéticos se ha demostrado que predisponen a un individuo a estos tipos de cáncer. Hasta el momento siete loci se han identificado que, cuando mutado predisponer al individuo a cáncer de mama y de ovario. Estos loci se BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, BRIP1, PALB2 y RAD51C. De importancia es que todos los de estos genes de susceptibilidad al cáncer de mama codifican las proteínas que funcionan en algún aspecto de la reparación de daños en el ADN. Además, varios de estos genes (BRCA2, PALB2 y BRIP1) están asociados con la herencia de la anemia de Fanconi (FA). FA es un trastorno infantil poco común caracterizado por la inestabilidad cromosómica anormalidades del desarrollo, fallo de médula ósea, y una predisposición a leucemias y otros cánceres. Algunos de estos genes están incluidos en el Cáncer Hereditario Síndromes tabla a continuación.

ATM: Este gen se denomina ataxia telangiectasia mutado. Es el primer gen identificado como causante de la ataxia telangiectasia.

BRCA1: Este gen se denomina cáncer de mama 1, de inicio temprano. Junto con BRCA2 éstos eran los primeros genes identificados como mutado en formas hereditarias de cáncer de mama y de ovario.

BRCA2: Este gen se denomina cáncer de mama 2, de inicio temprano. Este lugar también es conocido como el grupo de complementación anemia de Fanconi D1 (FANCD1) de genes. De los tres loci FA demostrado tener una asociación con la susceptibilidad de cáncer de mama sólo el gen BRCA2 juega un papel importante en la predisposición de cáncer de mama de alto riesgo.

BRIP1: Este gen se denomina proteína BRCA1 interactúa C-terminal helicasa 1. BRIP1 es miembro de la familia RecQ DEAH de helicasas de RNA. Las funciones de la proteína en la reparación del ADN de cadena doble ruptura de común acuerdo con BRCA1. Los mapas de genes en el cromosoma 17q22–q24. Este lugar también es conocido como la anemia de Fanconi grupo de complementación J (FANCJ) de genes.

CHEK2: Este gen se denomina punto de control del ciclo celular cinasa 2. CHEK2 es una quinasa serina treonina que se activa por la proteína ATM en respuesta a roturas en el ADN de doble cadena. CHEK2 no sólo regula la función de los genes BRCA1 proteína en la reparación del ADN, pero también ejerce una serie de papeles críticos en el control del ciclo celular y la apoptosis. El gen CHEK2 se encuentra en el cromosoma 22q11–q12.1.

PALB2: Este gen se denomina localizador de socios y BRCA2 y codifica una proteína que interactúa con la proteína BRCA2 en el núcleo. PALB2 se une directamente a los genes BRCA1 y sirve de andamiaje molecular en la formación del complejo BRCA1-PALB2-BRCA2. Los mapas de genes en el cromosoma 16p12.2. Este lugar también es conocido como la anemia de Fanconi grupo de complementación N (FANCN) de genes.

RAD51C: Este gen es miembro de la familia de genes relacionados con RAD51 que codifican proteínas implicadas en la reparación y la recombinación del ADN por recombinación meiótica. El gen RAD51C es esencial para la reparación de recombinación homóloga de ADN. El gen se localiza en el cromosoma 17q22–q23.

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Síndromes Cancerígenos Hereditarios

Síndrome Gen Clonado Función Localización en Cromosoma Tipos de Tumor
Síndrome Li-Fraumeni P53 = supresor de tumores regulación del ciclo celular, apoptosis 17p13 tumores cerebrales, sarcomas, leucemias, cáncer de seno
Retinoblastoma Familiar RB1 = supresor de tumores regulación del ciclo celular 13q14 retinoblastoma, sarcoma osteogénico
Wilms Tumor WT1 = supresor de tumores regulación de transcripción 11p13 cáncer pediátrico de riñón
Neurofibromatosis Tipop 1 NF1 = supresor de tumores
proteína = neurofibromin 1
catálisis de inactivación de RAS 17q11.2 neurofibromas, sarcomas, gliomas
Neurofibromatosis Tipo 2
NF2 = supresor de tumores
proteína = merlina, también llamada neurofibromina 2
une la membrana celular al citoesqueleto 22q12.2 tumores de células de Schwann, astrocitomas, meningiomas, ependimomas
Poliposis Adenomatosa Familiar APC = supresor de tumores señalización a través de moléculas de adhesión al núcleo 5q21 cáncer de colon
Esclerosis Tuberosa 1
TSC1= supresor de tumores
proteína = hamartina
forma complejos con la proteína TSC2, inhibe la señalización de efectores luego de mTOR 9q34 convulsiones, retardo mental, angiofibromas faciales
Esclerosis Tuberosa 2
TSC2 = supresor de tumores
proteína = tuberin
ver TSC1 arriba 16p13.3 crecimientos benignos (hamartomas) en muchos tejidos, astrocitomas, rabdomiosarcomas
Ausente en Carcinoma Pancreático 4
DPC4 = supresor de tumores
también llamado SMAD4
regulación de la señal de transducción TGF-β/BMP 18q21.1 carcinoma pancreático, cáncer de colon
Ausente en Carcinoma Colorectal DCC = supresor de tumores receptor transmembrana que participan en la orientación axonal a través de netrins 18q21.3 cáncer de colorrectal
cáncer de seno Familiar

BRCA1 = supresor de tumores funciones en la transcripción, unión a ADN, la transcripción junto reparación del ADN, la recombinación homóloga, la estabilidad cromosómica, ubiquitinación de proteínas y la replicación del centrosoma 17q21 cáncer de seno y ovario
cáncer de seno Familiar

BRCA2 = supresor de tumores: igual que el FANCD1 locus (véase más adelante) regulación transcripcional de genes implicados en la reparación del ADN y la recombinación homóloga 13q12.3 cáncer de seno y ovario
Síndrome Peutz-Jeghers

STK11 = supresor de tumores
proteína = cinasa serina/treonina 11
fosforila y activa la cinasa activada por AMP (AMPK), la AMPK que participan en las respuestas al estrés, los lípidos y la glucosa meatabolism 19p13.3 hiperpigmentación, polipos hamartomatosos múltiples, cánceres de seno, ovarios, colorrectal
Cáncer Colorectal Hereditario No-poliposo tipo 1: HNPCC1

MSH2 = supresor de tumores reparación de ADN mal pareado 2p22-p21 cáncer de colorrectal
Cáncer Colorectal Hereditario No-poliposo tipo 2: HNPCC2

MLH1 = supresor de tumores reparación de ADN mal pareado 3p21.3 cáncer de colorrectal
Síndrome von Hippel-Lindau VHL = supresor de tumores regulación de la elongación de transcripción 3p26-p25 cáncer renal, hemangioblastomas, feocromocitoma
Familial Melanoma

CDKN2A = supresores de tumores: la proteína ciclina = inhibidor de la cinasa dependiente de 2A gen produce proteínas 2: p16INK4 y p14ARF p16INK4 inhibe quinasas del ciclo celular CDK4 y CDK6; p14ARF une a la p53 proteína estabilizante MDM2 9p21 melanoma, cáncer de páncreas, otros
Síndrome de Gorlin: Síndrome de carcinoma de células basales nevoides (NBCCS)

PTCH = supresor de tumores
proteína = patched
receptor transmembrana para la proteína de señalización hedgehog 9q22.3 cáncer de piel células basales
Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1

MEN1 = supresor de tumores reparación de uniones en la hebra del ADN 11q13 adenomas paratifoideos y pituitarios, tumores de células de islotes, carcinoides
Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2

MEN2, también conocida como RET (es decir, volver "rearranged" durante transfection) receptor transmembrana tirosincinasa para el factor neurotrofico derivado-glial (GDNF) 10q11.2 cáncer de medula tiroidea, feocromocitoma tipo 2A, hartota de mucosa
Síndrome Beckwith-Wiedemann (BWS)

BWS causadas por cambios en un 1 megabase región que abarca al menos 15 genes:
CDKN1C (también llamado p57KIP2) es probable responsable de los cánceres
inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, regulador del ciclo celular 11p15.5 alteraciones en el "imprinting" geonómico en tumores Wilms, cáncer adrenocortical, hepatoblastoma
cáncer hereditario papilar renal (HPRC)

MET receptor transmembrana para factor de crecimiento del hepatocito (HGF) 7q31 cáncer papilar renal
Síndrome de Cowden

PTEN = homólogo de la fosfatasa y tensina (phosphatase and tensin), supresor de tumores fosfoinositol 3-fosfatasa,
fosfatasa proteinatirosina
10q23.3 cáncer de seno, cáncer de tiroides, carcinoma escamoso de cabeza y cuello
cáncer de próstata hereditario, numerosos locus: HPC1(PRCA1), HPCX, MXI1, KAI1, PCAP
HPC1 y PRCA1 tienen la misma designación, la ribonucleasa L (RNaseL) se encuentra en este locus RNaseL, involucrada en degradación del mRNA 1q24-q25 cáncer de próstata
Ataxia telangiectasia (AT) ATM: 4 grupos complementarios: ATA, ATC, ATD, ATE, están asociados con mutaciones en el gen ATM gen codifica un producto quinasa, es un sustrato de p53 11q22.3 linfoma, ataxia cerebelar, inmunodeficiencia
Síndrome de Bloom

BLM helicasa de ADN RecQ similar a la proteína-3 15q26.1 tumores sólidos, inmunodeficiencia
Xeroderma pigmentosum (XP), 8 grupos complementarios
XPA, B, C, D, E, F, G, y variante de XP (XPV) helicasas de reparación de ADN, reparación de escisión de nucleotidos XPA = 9q22.3
XPC = 3p25
XPD=19q13.2-q13.3
XPE=11p12-p11
XPF=16p13.3-p13.13
cáncer de piel
Anemia de Fanconi, 13 grupos de complementación FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N

FANCA, C, E, F, G, y L forma multiproteicos complejo nuclear

FANCD1 = BRCA2
FANCN = PALB2 que es un socio de enlace nuclear de BRCA2
componentes de la maquinaria de reparación del ADN FANCA=16q24.3
FANCC = 9q22.3
FANCD2=3p25.3
FANCE=11p15
leucemia mieloide aguda (AML), pancitopenia, inestabilidad de cromosomas

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Michael W King PhD | © 1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 6 de abril de 2015