Obesidad: Consecuencias Clínicas y Metabólicas



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Introducción: ¿Qué es la Obesidad?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La obesidad se define como una condición física en que una persona tiene un cuerpo El índice de masa corporal (IMC; siglas en Inglés: BMI) ≥30 kg / m2. El IMC es una medida de la relación entre un individuos de peso y altura. El IMC se calcula dividiendo el peso de una persona en kilogramos por el cuadrado de su altura en metros. La utilidad médica para determinar un índice de masa corporal personas es que esta medida describe el peso corporal en relación con la altura y por lo tanto, se correlaciona fuertemente con el contenido total de grasa corporal en los adultos. Es importante señalar que en ciertos individuos, como los constructores del cuerpo que tienen gran masa muscular, un índice de masa corporal alto no se correlaciona con alto contenido de grasa. Dado que la mayoría de los estadounidenses miden su peso en libras y su altura en pulgadas de la tabla siguiente se puede utilizar para los de peso aproximado de su índice de masa corporal y su altura en pulgadas o en el IMC de su peso aproximado y sus la altura en pulgadas.

IMC
(kg/m2)
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 35 40
Altura
(in)
Peso (lb)
58 91 96 100 105 110 115 119 124 129 134 138 143 167 191
59 94 99 104 109 114 119 124 128 133 138 143 148 173 198
60 97 102 107 112 118 123 128 133 138 143 148 153 179 204
61 100 106 111 116 122 127 132 137 143 148 153 158 185 211
62 104 109 115 120 126 131 136 142 147 153 158 164 191 218
63 107 113 118 124 130 135 141 146 152 158 163 169 197 225
64 110 116 122 128 134 140 145 151 157 163 169 174 204 232
65 114 120 126 132 138 144 150 156 162 168 174 180 210 240
66 118 124 130 136 142 148 155 161 167 173 179 186 216 247
67 121 127 134 140 146 153 159 166 172 178 185 191 223 255
68 125 131 138 144 151 158 164 171 177 184 190 197 230 262
69 128 135 142 149 155 162 169 176 182 189 196 203 236 270
70 132 139 146 153 160 167 174 181 188 195 202 207 243 278
71 136 143 150 157 165 172 179 186 193 200 208 215 250 286
72 140 147 154 162 169 177 184 191 199 206 213 221 258 294
73 144 151 159 166 174 182 189 197 204 212 219 227 265 302
74 148 155 163 171 179 186 194 202 210 218 225 233 272 311
75 152 160 168 176 184 192 200 208 216 224 232 240 279 319
76 156 164 172 180 189 197 205 213 221 230 238 246 287 328

La obesidad se está acercando a proporciones epidémicas en los Estados Unidos y muchos otros los países industrializados. En Estados Unidos la prevalencia de obesidad supera el 30% de la población y representa la tasa más alta de todo el mundo la obesidad. Desde el año 1980 la prevalencia de obesidad en adultos en los Estados Unidos se ha incrementado dos veces. Sin embargo, mucho más preocupante es el hecho de que en este mismo período la tasa de obesidad infantil y adolescente aumentó 3 veces. La siguiente tabla asocia un dado rango de IMC con el riesgo de enfermedad cardiovascular y aterosclerosis.


IMC Categoría Cintura inferior o igual a 40 pulgadas (hombres) o 35 pulgadas (mujeres) Cintura de más de 40 pulgadas (hombres) o 35 pulgadas (mujeres)
18.5 o menos bajo peso no aplicable no aplicable
18.5 - 24.9 normal no aplicable no aplicable
25.0 - 29.9 sobrepeso aumento en el riesgo de alto riesgo
30.0 - 34.9 obesos de alto riesgo riesgo muy alto
35.0 - 39.9 obesos riesgo muy alto riesgo muy alto
40 o más extremadamente obesos muy alto riesgo muy alto riesgo

La obesidad está asociada con varios graves y potencialmente mortales complicaciones derivadas de un aumento significativo de la morbilidad y la mortalidad en relación con las personas delgadas. Estas complicaciones incluyen la resistencia a la insulina (siglas en Inglés: IR), la diabetes tipo 2, sin alcohol, enfermedad del hígado graso (siglas en Inglés: NAFLD), ateroesclerosis, trastornos degenerativos como la demencia, y también en muchos casos de cáncer. La combinación de obesidad abdominal, dislipemia, IR, pro-inflamatorias estado, y la hipertensión arterial es clínicamente conocido como el El síndrome metabólico. Muchas de estas condiciones se describen en esta página y otra parte de este sitio.

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La Obesidad y el Síndrome Metabólico

Un poco más de 20 años el Dr. Gerald M. Reaven poner adelante el concepto de que el síndrome de resistencia a la insulina es la causa fundamental de la intolerancia a la glucosa, LDL elevado junto con HDL reducido, y la hipertensión. Este concepto de clínica se ha convertido en lo que ahora se conoce como el síndrome metabólico. El síndrome metabólico, síndrome metabólico (también alguna vez conocido como síndrome X), es un trastorno que define una combinación de riesgo metabólico y cardiovascular determinantes. Estos factores de riesgo incluyen la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, obesidad central (obesidad asociada con exceso de depósitos de grasa en la cintura), dislipemia, intolerancia a la glucosa, la hipertensión, el estado pro-inflamatorio, y microalbuminemia. La característica distintiva de los Mets es de hecho resistencia a la insulina. Varias anormalidades clínicas otras han sido recientemente asociada con síndrome metabólico como de causa no alcohólica del hígado graso (NAFLD), aterosclerosis, el estrés oxidativo, y el síndrome de ovario poliquístico (SOP; siglas en Inglés: PCOS). Aunque la obesidad, la acumulación de grasa ectópico, y un estado inflamatorio se central en la patología de los Mets, no todos los individuos obesos desarrollan síndrome metabólico y no todos los individuos con síndrome metabólico son obesos. Estas observaciones indican que los Mets tiene un etiología multifactorial que involucra una serie de complejas interacciones entre algunos individuos en particular los hábitos alimenticios, el estado hormonal y genético de fondo. Aumento de la evidencia indica que el riesgo de síndrome metabólico puede ser el desarrollo inducido. Los estudios epidemiológicos en humanos y modelos animales de síndrome metabólico demostrar una asociación entre la mala nutrición durante el desarrollo fetal y el aumento de un riesgo de enfermedad cardiovascular para adultos.

Dada la complejidad de los factores que contribuyen al síndrome metabólico numerosos grupos de salud en varios países han definido con el trastorno criterios ligeramente diferentes. Algunas organizaciones de salud creen que la insulina la resistencia es la señal más importante predictor para el desarrollo futuro del diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares que el trastorno se define como la síndrome de resistencia a la insulina. Además, existen diferencias significativas en predisposición étnica a los efectos de las disfunciones del metabolismo síndrome que algunos de los criterios debe evaluarse teniendo esto en cuenta. de particulares tener en cuenta es el uso de la circunferencia de la cintura como indicador de la obesidad. Los siguientes Tabla se enumeran los criterios establecidos por la Asociación Americana del Corazón y Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre como la definición del síndrome metabólico.


Los Criterios que Definen Parámetros de los Criterios
niveles elevados de glucosa en sangre en ayunas ≥ 100 mg/dL (≥ 5.6mmol/L)
circunferencia de cintura elevada ≥ 102 cm (≥ 40 pulgadas) en los hombres
≥ 88cm (≥ 35 pulgadas) en las mujeres
niveles elevados de triglicéridos ≥ 150mg/dL (≥ 1.7mmol/L)
redujo el colesterol HDL (HDLc) < 40mg/dL (< 1.03mmol/L) en los hombres
< 50mg/dL (< 1.3mmol/L) en las mujeres
presión arterial elevada ≥ 130mm Hg sistólica
or
≥ 85mm Hg diastólica

Aunque el síndrome metabólico no es exclusivamente asociados con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, la creciente prevalencia de la obesidad y el desarrollo asociado de diabetes tipo 2 lugares resistencia a la insulina como un importante contribuyente al síndrome. el metabolismo El síndrome se define como una agrupación de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica factores de riesgo que incluyen la adiposidad visceral (obesidad), resistencia a la insulina, baja los niveles de HDL y un estado proinflamatorio sistémico. No son los componentes clave con el síndrome metabólico, que incluyen, además de resistencia a la insulina (la rasgo distintivo del síndrome), la hipertensión, la dislipidemia, la inflamación crónica, la fibrinolisis alterada, procoagulante y más elocuente la obesidad central.

El papel del tejido adiposo (grasa) se deriva del hecho de que el órgano está activo en la secreción de citocinas, denomina adipocitoquinas. Estos incluyen factor de necrosis tumoral α (TNFα), interleukina-6 (IL-6), la leptina, adiponectina y la resistina. La leptina ha recibido particular atención en los últimos tiempos debido de su papel en la obesidad, además de el hecho de que los datos recientes indican que los niveles plasmáticos de leptina se encuentran para ser predictivo de la posibilidad de patología cardiovascular.

Muchos médicos e investigadores creen que la resistencia a la insulina la base de la patología cardiovascular de la síndrome metabólico. Una razón principal de esto es el papel de la insulina en la grasa homeostasis. Como se indicó anteriormente, el importante papel de la insulina es inducir a los almacenamiento de combustible. Esto puede ser en forma de grasa (triglicéridos, TG) en el tejido adiposo o en forma de carbohidratos en forma de glucógeno en el hígado y el músculo esquelético. la efecto de la resistencia a la insulina a nivel de la homeostasis de la grasa es un aumento de la TG circulantes, conocida como la dislipidemia. Debido a la resistencia a la insulina no es un aumento en la entrega de periféricos ácidos grasos al hígado, que en a su vez la síntesis hepática de TG unidades. Estos grupos temáticos se envasan en lipoproteína de partículas VLDL llama (muy bajo lipoproteínas de baja densidad) que se devuelven a la circulación.

Una función adicional de resistencia a la insulina en el conjunto de patología cardiaca asociados con el síndrome metabólico se relaciona con la función normal de la insulina en la función plaquetaria. En las plaquetas, la insulina la acción conduce a un aumento en endotelial sintasa de óxido nítrico (eNOS) actividad que se debe a su fosforilación por AMPK. La activación de la producción de NO en las plaquetas conlleva a una disminución de la agregación inducida por trombina, por lo tanto, limitar los efectos pro-coagulantes de activación de las plaquetas. Esta respuesta de las plaquetas a la función de insulina claramente indica la razón por la interrupción en la acción de la insulina es un factor importante que contribuye a el desarrollo del síndrome metabólico.

En conjunto, la resistencia a la insulina y sus efectos negativos asociados sobre el metabolismo, el aumento de los niveles de TG circulantes, los niveles reducidos de colesterol HDL e hipertensión, contribuyen a la progresión de la aterosclerosis. Con la coagulación asociados y patologías fibrinólisis, los eventos cardiovasculares del síndrome metabólico pueden ser devastadores.

Aunque, como se indicó anteriormente, hay muchos ejemplos de personas que están obesos, pero no los Mets manifiestan todavía hay una fuerte correlación entre la obesidad y un mayor riesgo para el desarrollo del síndrome metabólico. Además, la incidencia del síndrome metabólico aumenta con la severidad de la obesidad. Se ha observado que más del 50% de los adolescentes obesos llegan a desarrollar síndrome metabólico. Además, dada la alta correlación entre síndrome metabólico y resistencia a la insulina no es de extrañar que haya un fuerte vínculo entre la obesidad y síndrome metabólico. Resistencia a la insulina (identificado como de tipo 2 diabetes) es de 5 a 6 veces más común en individuos con un índice de masa corporal (IMC) >30 kg / m2 que en los individuos de peso normal.

Aunque los mecanismos precisos por los que la obesidad conduce al desarrollo del síndrome metabólico no se entiende completamente, hay muchas vías de la superposición de metabolismo que se ven perturbadas por la obesidad que puede ser identificada como importante en la progresión a síndrome metabólico. No es la menor de las cuales es el papel que la obesidad, en obesidad visceral particular, desempeña en la progresión de la resistencia a la insulina. Hay que recordar que como se mencionó anteriormente, resistencia a la insulina es la manifestación sello del síndrome metabólico.

Dado que muchas de estas patologías se puede revertir con una dieta adecuada y ejercicio, es en el mejor interés de las personas asuman la responsabilidad de la función de sus opciones de estilo de vida en el desarrollo del síndrome metabólico.

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La Epigenética y la Obesidad

Numerosos estudios epidemiológicos han implicado a los orígenes del desarrollo en la progresión del síndrome metabólico. Parece que hay una clara correlación entre el estado nutricional de la madre durante el feto el desarrollo y el potencial de un mayor riesgo de síndrome metabólico a su hijo en la tarde vida. Estas correlaciones se han observado también en estudios con animales, donde dieta prenatal en las madres afecta a su descendencia. La sobrealimentación durante la madre durante el desarrollo fetal, así como el consumo excesivo de nutrición de la madre durante el período pre-destete de los resultados en el desarrollo postnatal aumento de la obesidad, la hipertrofia del adipocito, actividad reducida, resistencia a la insulina, presión arterial elevada, disfunción de las células endoteliales, y la alteración la función cardiovascular y renal en los hijos. Cuando las madres son obesos y alimentados dietas altas en grasas durante el desarrollo fetal presentan sus hijos adultos con discapacidad tolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipemia, hipertensión arterial, resistencia a la las acciones anoréxica de la leptina en el hipotálamo, y el desarrollo de hígado graso no alcohólico. Evidencia adicional indica que la manipulación de acceso a la proteína del feto lleva a los islotes pancreáticos modificado expansión de células resultantes de la masa reducida de β-células de páncreas y los persistentes déficit de homeostasis de la glucosa.

En la actualidad existe una clara relación entre la dieta materna estado y el futuro desarrollo de síndrome metabólico en los hijos adultos. Del mismo modo, porque los riesgos de las enfermedades metabólicas síndrome en la población general, debido a identificar polimorfismos heredado es relativamente pequeño, el enorme aumento en el número de personas con el Este trastorno es más probable debido a los cambios epigenéticos que se producen en los primeros meses del feto el desarrollo. El papel de la epigenética en la manifestación de la enfermedad transgeneracional ha sido descrito en varios estudios sobre los resultados de los niños nacidos de padres que experimentaron hambre durante el embarazo. Estos niños son mucho más propensos a desarrollar la diabetes, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares que los niños de padres de antecedentes similares que no fueron privados nutricional. De huelga importancia es que los niños de segunda generación (nietos de los madres de hambre) eran más propensos a nacer con bajo peso al nacer, independientemente de el estado nutricional de sus madres. El potencial de la dieta y la nutrición de los cambios epigenéticos en efecto descendientes de varias generaciones ha sido demostrado de manera concluyente en modelos animales. En ratones, la falta de adecuada del feto resultados de la nutrición en una reducción en el estado de metilación del promotor regiones de varios reguladores transcripcionales. Hipometilación de genes es más menudo se asocia con aumento de la activación transcripcional. Un regulador de la transcripción de importancia clave del metabolismo cuyo promotor ha sido encontrado para ser hipometilado en hijos de madres nutricionalmente privados es PPARα. PPARα es altamente expresado en el hígado, esqueleto los músculos, el corazón y los riñones. Su función en el hígado es inducir hepática peroxisomal la oxidación de ácidos grasos durante los períodos de ayuno. Expresión de PPARα también se observa en células espumosas, macrófagos y el endotelio vascular. Su papel en la estas células se piensa que es la activación del anti-inflamatorio y anti-aterogénicas los efectos. Para una discusión detallada de los PPAR familia de reguladores transcripcionales visitar la página PPAR.

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Control Hipotalámico de la Conducta Alimentaria

El hipotálamo está situado debajo del tálamo y justo por encima del tronco encefálico y se compone de varios dominios (núcleos) que realizan una variedad de funciones. El hipotálamo forma la porción ventral de la región del cerebro llamada el diencéfalo. Anatómicamente el hipotálamo se divide en tres grandes dominios denomina las regiones posteriores, tuberal y anterior. Cada una de estas tres regiones se subdivide en las áreas medial y lateral. Los distintos núcleos de la hipotálamo constituyen los dominios funcionales del hipotálamo varias áreas. Los núcleos principales del hipotálamo que están implicados en la alimentación los comportamientos y la saciedad (la sensación de estar lleno) son el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC, también abreviado ARH), el núcleo del hipotálamo dorsomedial (siglas en Inglés: DMH o DMN), y el núcleo ventromedial del hipotálamo (siglas en Inglés: VMH o VMN) todos los cuales están ubicados en la zona medial tuberal. El ARC participa en el control de la conducta alimenticia, así como la secreción de varias hormonas de la pituitaria la liberación, el DMH participa en la estimulación la actividad gastrointestinal, y el VMH está involucrado en la saciedad. Los primeros experimentos lesiones que afectan en el hipotálamo demostrado que el hipotálamo lateral área (siglas en Inglés: LHA) es responsable de la transmisión de señales orexigénicos (deseo por la comida consumo) y la pérdida de esta región los resultados de la inanición. El hipotálamo medial núcleos (VMH y en menor medida, la DMH) son los responsables de las sensaciones de saciedad y las lesiones en estas regiones del hipotálamo en el resultado hiperfagia (hambre en exceso) y la obesidad.

El apetito es un proceso complejo que resulta de la integración de varias señales en el hipotálamo. El hipotálamo recibe señales de los nervios, las señales hormonales como la leptina, colecistoquinina (siglas en Inglés: CCK) y la grelina y las señales de nutrientes como la glucosa, ácidos grasos, aminoácidos y ácidos grasos volátiles. Este efecto es procesada por una secuencia específica de los neurotransmisores en el inicio ARC y orexigénicos las células que contienen el neuropéptido Y (NPY) y Agouti relacionados péptido (AgRP) neuronas sensibles y anorexígenos las células que contienen proopiomelanocortina, POMC (rendimiento del neurotransmisor α-MSH) y la cocaína y la anfetamina regulado transcripción (siglas en Inglés: CART) neuronas sensibles. Estas llamadas neuronas de primer orden actuar en segundo orden de las neuronas orexigénicos (que contienen melanina, la hormona de concentración, MCH y orexina) o un acto sobre las neuronas de anorexígenos (que expresa la hormona liberadora de corticotropina, siglas en Inglés: CRH) para alterar la ingesta de alimento. Además, las señales de saciedad en el hígado y el tracto gastrointestinal a través de la señal del nervio vago nerviosas en el núcleo del tracto solitario (NTS, Latin por el término núcleo tracto solitarii) para hacer que cese la comida, y en combinación con el hipotálamo, integrar las distintas señales para determinar la respuesta de alimentación. Las actividades de estas neuronas las vías también son influenciados por numerosos factores, tales como los nutrientes, el ayuno y la enfermedad de modificar el apetito y por lo tanto impacto en el crecimiento y la reproducción.

Circuitos del hipotálamo en el control del apetito

Circuitos hormonales en el intestino (estómago, intestino delgado, y páncreas) y grasa (tejido adiposo) que influyen en la sensación de hambre y la saciedad que se ejercen a través de las vías hipotalámicas neuroendocrinas. grelina desde el estómago, la leptina del tejido adiposo, la insulina del páncreas, y péptido tirosina tirosina (siglas en Inglés: PYY) desde el intestino delgado se unen a los receptores en orexigénicos y / o neuronas anorexígenos en el arco de el hipotálamo. Los efectos de estos péptidos del receptor de la hormona interacciones son la liberación de cualquiera de los neuropéptidos orexigénicos NPY y AgRP o los neuropéptidos anorexígenos CART y el péptido POMC derivados α-MSH. Estos neuropéptidos de los viajes a lo largo de ARC los axones de las neuronas secundarias en otras áreas del hipotálamo, como el núcleo paraventricular (siglas en Inglés: PVN). Los efectos finales de estas señales cascadas son los cambios en la sensación de hambre y saciedad en el NTS. LEPRB es la gran forma del receptor de leptina (ver las tejido adiposo para obtener descripciones de los receptores de la leptina y la leptina). GHSR es la hormona de crecimiento receptor de secretagogos de la grelina, que se une. MC3R y MC4R se melanocortina 3 del receptor de melanocortina 4 y receptor, respectivamente. Y1R y Y2R son los receptores de NPY 1 y 2, respectivamente (véase la siguiente sección para obtener más información sobre los receptores de NPY.)

Los péptidos POMC derivados de la melanocortina son α-MSH, β-MSH, γ-MSH, ACTH1-24, y ACTH1-13–NH2 (desacetil-α-MSH). La POMC derivados melanocortinas pertenecen a una familia de péptidos que se refiere a como el melanocortina sistema. Este sistema incluye el melanocotins POMC derivados que las actividades de exhibición agonistas, antagonistas del péptido AgRP, los receptores de la melanocortina (siglas en Inglés: MCR), y el accesorio receptor de la melanocortina proteínas (siglas en Inglés: MRAPs). La familia de los receptores de MCR se compone de cinco identificados miembros de la llamada a través de MC5R MC1R.

El sistema de la melanocortina ha demostrado ser fundamental en la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético a través de un número de diferentes sistemas de ensayo participación de los seres humanos y animales. Es importante señalar que a pesar de β-MSH y γ-MSH se encuentran para ser producido en el cerebro humano que no se encuentran en los roedores el cerebro o la glándula pituitaria. Sin embargo, cuando se administra en el cerebro de los animales melanocortinas α-MSH, β-MSH y ACTH1-244 inhiben la ingesta de alimentos. Las acciones de los péptidos MSH en el comportamiento de alimentación es ejerce principalmente a través de unión del péptido a la MC4R y en menor medida a la MC3R. Las mutaciones genéticas en los seres humanos, así como en los animales que perturben el expresión y el procesamiento (esto incluye a las proteasas que procesan la POMC precursor) de los péptidos POMC y MCR se asocian con cambios en la energía el equilibrio y puede conducir a la obesidad y la diabetes tipo 2. En los seres humanos se han mutaciones identificadas en prohormona convertasa 1 / 3 (PC1 / 3) y E carboxipeptidasa (siglas en Inglés: CPE), así como en el prolylcarboxypeptidase enzima α-MSH degradantes (siglas en Inglés: PRCP) que se asociados con el desequilibrio de la energía y una propensión a la obesidad. En ratones con una mutación en el gen CPE también se traduce en el desarrollo de la obesidad de aparición tardía. En todo el genoma pantallas de polimorfismos de genes asociados con un mayor riesgo de desarrollar tipo 2 diabetes el gen MC4R fue identificado. Las mutaciones en el gen MC4R son los causas más frecuentes de la obesidad severa en los seres humanos.

En la ablación de los ratones del gen POMC (POMC-null) los resultados en animales viable, a pesar de que tener un mínimo de tejido adrenal y los glucocorticoides indetectable debido a la falta de la hormona adrenocorticotrópica (siglas en Inglés: ACTH). Estos animales desarrollan obesidad, pero no se convierten en diabéticos. A pesar de no estos ratones diabéticos tienen una alteración en la regulación de la secreción de glucagón en respuesta a la hipoglucemia experimental. Esto indica que los derivados de POMC péptidos están involucrados en la regulación del glucagon. En los seres humanos una rara POMC nulo mutación se ha descrito. A diferencia de la situación en la POMC-null ratones, los seres humanos con una falta de expresión de POMC son incapaces de sobrevivir sin glucocorticoides suplementos, desde el nacimiento. Las personas que sobreviven tienen el pelo rojo, dramáticamente aumento del deseo de la ingesta de alimentos y alta propensión a la obesidad. estos las condiciones son las mismas que las observadas en POMC nulo ratones. Otra mutación POMC que ha sido identificado en humanos como resultado de la obesidad es una mutación puntual en el punto de corte entre β-MSH y β-endorfinas. Las consecuencias de esta sugiere que la mutación β-MSH puede ser un importante agonista endógeno anoréxica que activa el MC4R.

Neuropéptido Y, NPY

NPY es una proteína del hipotálamo neuroendocrino que es un miembro de una familia de proteínas estructuralmente relacionadas identificado como el polipéptido pancreático (PP) familia de hormonas. Además de NPY esta familia se compone de dos hormonas intestinales, polipéptido pancreático (PP) y el péptido tirosina tirosina (PYY), las cuales se discuten a continuación. Cada uno de estos hormonas peptídicas contiene 36 aminoácidos que consta de numerosos tirosinas (por lo tanto, los péptidos Y nomenclatura para la designación de una sola letra Inglés ácido amino de la tirosina) y una α-amidación en el C-terminal. La estructura tridimensional de estas hormonas incluye un motivo de horquilla como conocido como el pliegue del polipéptido pancreático (PP-fold). El PP veces es necesarios para la interacción de las hormonas específicas con acoplados a proteína G receptores (siglas en Inglés: GPCR).

La familia del PP de proteínas se unen a una familia de receptores que fueron originalmente caracterizado como receptores de NPY. Hay cuatro receptores de NPY en el ser humano y que sean designados como Y1, Y2, Y4, y Y5. Un receptor adicional identificado como Y6 se encuentra en ratones y conejos. Las comparaciones de las secuencias de aminoácidos de la Y cuatro receptores humanos muestran que los receptores Y1, Y4 están más estrechamente relacionados con la entre sí que a los receptores Y2 e Y5. Receptores Y1, Y2 y Y5 se unen preferentemente NPY y PYY, mientras que, la afinidad más alta Y4 presenta para el PP. Aunque el receptor Y5 se expresa y se une ligando que es una proteína truncada. El receptor Y2 está involucrado en las respuestas de anorexígenos (supresión del apetito), mientras que el Y1 y Y5 receptores se ha demostrado que inducir respuestas orexigénicos (estimulación del apetito). Los receptores Y2 así conoce como receptores inhibitorios en lo que respecta a la actividad de NPY y se expresa abundantemente en las neuronas NPY en el núcleo arqueado (ARC) de la hipotálamo.

NPY se expresa a través del cerebro de los mamíferos con la mayor los niveles encontrados en la ARC en el hipotálamo. NPY es uno de los más potentes orexigénicos factores producidos por el cuerpo humano. Dentro del arco hay dos poblaciones neuronales que ejercen acciones opuestas en el deseo de la ingesta de alimentos. Las neuronas que expresan NPY-co y otro neuropéptido llamado agouti péptido relacionado con el (AgRP) estimular la ingesta de alimentos, mientras que, las neuronas que expresan POMC cooperación y transcripción de cocaína y la anfetamina regulado (CART) suprimir la deseo de la ingesta de alimentos. El papel de NPY en el control del apetito puede ser demostrado por la administración central de NPY que se traduce en un deseo aumentado notablemente de la ingesta de alimentos. El Y1 y Y5 receptores median la mayor parte de los efectos de NPY en el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo. Dentro del núcleo ventromedial (VMN) del hipotálamo, la unión de NPY al Y1 resultados en la inhibición de los receptores de la función neuronal (a través de la hiperpolarización) que resulta en una interferencia con la función de la saciedad de la VMN. la mayoría de los receptores Y2 hipotálamo se encuentran en las neuronas que contienen NPY. Por el contrario, la activación del receptor Y2 en el ARC como resultado la inhibición de la acciones de NPY que representa las acciones anorexígenos asociados con Y2 activación.

De la importancia de la dieta y la pérdida de peso es el hecho de que cuando la gente pierde el exceso de peso el nivel de NPY aumenta lo que probablemente es un factor que contribuye a la incapacidad de la mayoría de la gente para mantener el peso. Este fenómeno ha sido demostrado en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Estos ratones se convierten en obesos, han aumentado la masa grasa, y aumento de los niveles circulantes de leptina. Cuando los animales se colocan en una restringida en calorías dieta pierden la disminución los niveles de exceso de grasa y la leptina. Sin embargo, el nivel de expresión del gen NPY se observa que es significativamente aumento. Este y otros datos indican que el NPY es también uno de los más importantes derivados de los neuropéptidos hipotalámicos mediación los efectos de la leptina sobre la homeostasis de la energía en general. Considerando que, de perder el exceso de peso se asocia con una mayor expresión de NPY, los niveles de los péptidos anorexígenos, POMC y CART, no cambian.

Proteína Tirosina Tirosina, siglas en Inglés: PYY

PYY produce y es secretada por enfermedades infecciosas intestinales enteroendocrinas L-células de el íleon y el colon. Más hormonas intestinales que se secretan junto con PYY incluyen GLP-1 y oxintomodulina (OXM). Estos dos últimos son hormonas intestinales mencionado anteriormente. Formas secretadas de PYY incluyen PYY1-36 y PYY3-36 con PYY3-36 se generan a través de las acciones de dipetidylpeptidase IV (DPP4 o DPP-IV). DPP4 es la misma enzima que inactiva péptido similar al glucagón 1 (siglas en Inglés: GLP-1). Dentro del tracto gastrointestinal más alto detectable los niveles de PYY se encuentran en el recto con un bajo nivel en el duodeno y el yeyuno. Dentro del sistema nervioso central (SNC) PYY es detectable en el hipotálamo, el bulbo raquídeo, la protuberancia y la médula espinal.

La publicación de los resultados de PYY en la motilidad intestinal reducida, un retraso en el estómago vaciado, y una inhibición de la contracción de la vesícula. Todas estas acciones son, al igual que la del PP, asociado con el freno ileal. Teniendo en cuenta que el PYY no es secretada por las células del intestino distal debe haber señales asociadas con la la respuesta del intestino proximal a la ingesta de alimentos que conducen a la liberación de PYY. en realidad factores humorales como la CCK y la gastrina se cree que mediar en la liberación rápida de PYY en respuesta a comer. La cantidad de PYY libera en respuesta a la la ingestión de alimentos es proporcional a la ingesta de calorías. Animales y humanos estudios sobre las condiciones indican que la anorexia PYY tiene un papel fundamental en la saciedad. Dentro del SNC, PYY ejerce sus efectos sobre la saciedad a través de acciones en el hipotálamo, en concreto la ARC en el hipotálamo. la ARC está muy cerca de la deficiencia de la barrera hematoencefálica de la mediana eminencia del hipotálamo, lo que permite esta región para responder rápidamente a la liberación de un intestino la hormona en la circulación. Pruebas que confirmen el papel de PYY en la inducción de anorexia se ha obtenido en ratones mediante la inyección directa del péptido en el ARC. Dado el papel de PYY en la supresión del apetito que se piensa que alteraciones en la liberación de PYY en respuesta a la ingesta de alimentos puede jugar un papel en la desarrollo de la obesidad. De hecho, en las personas obesas hay una respuesta PYY embotado después de la ingesta de alimentos en comparación con los seres humanos delgados. Actuales intervenciones terapéuticas diseñadas para combatir la obesidad implican los estudios de la eficacia de PYY en suprimir el apetito.

Oxintomodulina, OXM

Oxintomodulina (OXM) se llama así debido a que se había descubierto originalmente de trabajo de análisis de la inhibición de la actividad de las glándulas oxíntica (gástrico ácido secreción) del estómago. OXM es un péptido de 37 aminoácidos ácidos derivados de la pre-pro-glucagón gen y contiene los 29 aminoácidos de la páncreas que regula la glucosa derivada de la hormona glucagón. La proteína contiene OXM un adicional de 8 aminoácidos en su extremo C-terminal en relación con el glucagón. síntesis y la liberación de OXM ocurre en las células enteroendocrinas L del intestino distal. Estas son las poblaciones de células que secretan mismo GLP-1 y PYY. La secreción de OXM se produce dentro de 5-10 minutos después de la ingestión de alimentos y dentro de los 30 picos minutos. La cantidad de OXM que se libera es directamente proporcional al calórico de admisión. Además de la liberación estimulada en respuesta a la ingesta de alimentos, OXM exhibiciones diurnas variación en su concentración en la sangre con niveles más altos detectados en la tarde y los niveles más bajos de la mañana.

Hasta el momento no ha habido ningún receptor OXM específicos identificados. La evidencia sugiere que los efectos anorexígenos de OXM se de hecho, ejerce a través del receptor de GLP-1 (GLP-1R). En ratones en los que el gen de la GLP-1R ha sido eliminado de las respuestas a la anorexia OXM inyectados se han suprimido. Al igual que el GLP-1, OXM ha demostrado actividad incretina (incretinas estimular la liberación de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos) y es esta actividad abolida en el GLP-1R knock-out mouse. Además, ejerce una protección OXM efecto sobre las β-células del páncreas similar a la ejercida por el GLP-1. A pesar de la afinidad de OXM para el GLP-1R es por lo menos 50 veces menor que la del GLP-1 en sí, la capacidad de OXM de ejercer la inhibición de la la ingesta de alimentos es igual a la del GLP-1. Con respecto a los efectos de la ingesta de alimentos ejercida a través del hipotálamo, cuando sea OXM o GLP-1 se administran periférica que ejercen la activación neuronal diferencial en el hipotálamo. Esto sugiere que estas dos hormonas actúan a través de diferentes vías hipotalámicas que participan en el control del apetito. Cuando se administra OXM en el cerebro, la respuesta es la supresión de los efectos de la circulación de la grelina. Estos resultados sugieren que parte de los efectos supresores del apetito de OXM se mediada por la grelina redujo, así como aumento de la liberación hipotalámica de péptidos anorexígenos.

De importancia potencial para el tratamiento de la obesidad, cuando es OXM administra por vía intravenosa a seres humanos hay una reducción observada (19,3%) en la ingesta de alimentos durante las comidas. Además es significativo el hecho de que esta reducción en el deseo de la ingesta de alimentos persistió a lo largo de 12 horas. Cuando se administra por vía subcutánea OXM a los sujetos con sobrepeso y obesidad en un período de 4 semanas se produce una reducción significativa del peso corporal. El promedio pérdida de peso en los voluntarios fue 2,3 kg (1 libra) en comparación con sólo 0,5 kg de los sujetos de control no tratados. La pérdida de peso observada en estos estudios fue posible debido a una combinación de reducción en el deseo de la ingesta de alimentos, así como un aumento de gasto metabólico. Cuando OXM se administró durante un período de 4 días para humanos los sujetos se observó un aumento del 10% observado en el gasto energético total. A pesar de estos resultados prometedores para demostrar el potencial de OXM en la tratamiento de la obesidad es importante tener en cuenta que OXM es un objetivo para inactivación por DPP-4 es tan GLP-1. Por lo tanto, cualquier agonista OXM deben ser resistentes a la inactivación por DPP-4.

Colecistoquinina, siglas en Inglés: CCK

Colecistoquinina (siglas en Inglés: CCK) se deriva a través de modificaciones post-traduccionales de la a favor de la colecistoquinina producto del gen. CCK es la hormona del intestino primero en ser identificado que tienen un efecto sobre el apetito. Hay varias formas bioactivas de CCK que se designan en función del número de aminoácidos en el péptido. Los cuatro formas principales son CCK-8, CCK-22, CCK-33, y CCK-58. La forma predominante de que se encuentra en el plasma humano es la forma CCK-33. Las isoformas de CCK también se encuentran como variantes sulfatados y no sulfatados. CCK es secretada por las células intestinales enteroendocrinas que todo en la duodeno y el yeyuno. El nivel de la CCK en la sangre se eleva a los 15 minutos de ingestión de alimentos y alcanza un máximo de 25 minutos. La elevación en el plasma CCK los niveles sigue siendo de aproximadamente 3 horas después de una comida. El más potente sustancias iniciar la liberación de CCK de las células que son las grasas y las proteínas. Por el contrario los ácidos biliares duodenales son supresores potentes de la secreción de CCK.

CCK ejerce sus acciones biológicas mediante la unión a receptores específicos acoplados a proteínas G- (GPCR). Hay dos tipos de receptores CCK identificado como CCK-1 y CCK-2. Los receptores de CCK también se identifican como CCKA y CCK cuya designaciones a que se refiere la ubicación de expresión prominente con CCKA refiriéndose al aparato digestivo (intestino) y CCKB se refiere al cerebro. Sin embargo, ambos receptores se encuentran ampliamente expresada en el sistema nervioso central, así como la periferia.

Tras la unión de sus receptores en el intestino CCK estimula las contracciones de la la vesícula biliar y la liberación de enzimas pancreáticas y también inhibe gástrico vaciado. Dentro del cerebro (específicamente la eminencia media y ventromedial núcleo del hipotálamo, VMH) acciones CCK obtener respuestas de comportamiento y saciedad. La CCK-1 receptor se cree que es el receptor de todo responsable de alteraciones en el comportamiento alimentario. La evidencia de esto proviene de el Otsuka Long Evans Tokushima graso de ratas que tiene una mutación nula en el CCK-1 receptor. Estas ratas son hiperfágicos y desarrollar la obesidad, incluso en una grasa dieta restringida. La situación no es del todo concluyente ya knock-out de la CCK-1 receptor en ratones no da lugar a un fenotipo similar. Sin embargo, el capacidad de CCK para regular la ingesta de alimentos ha sido claramente demostrado en numerosos los estudios. Para la administración central de ejemplo de los resultados de CCK en los alimentos reduce de admisión. De importancia para el control del apetito, este efecto se ha mejorado con co-administración de leptina. Los efectos sinérgicos de la CCK y la leptina puede ser debido al hecho de que sus receptores son co-localizado en el mismo vagal sensorial las neuronas aferentes.

En los humanos las correlaciones entre CCK y la obesidad están aumentando. Los estudios han demostrado que los niveles de ayuno de CCK son más bajos en individuos con obesidad mórbida que en las personas delgadas. Además, las respuestas a la alimentación posterior a la CCK en personas con obesidad mórbida en atenuados en comparación con las personas delgadas. la los principales efectos de suprimir el apetito de CCK se ejercen a través de su inhibición acciones en las neuronas NPY (neuronas orexigénicos) en el DMH y el NTS.

Mediante pantallas amplia del genoma para polimorfismos en genes asociados con la obesidad y / o aumento de los comportamientos de alimentación han mostrado una correlación con el haplotipo CCK_H3. Los polimorfismos en el gen del receptor CCK-1 también puede predisponer a un individuo a la obesidad. A pesar de CCK es conocida por estar involucrada en la saciedad que puede haber limitado su uso como un agente terapéutico para el tratamiento de la obesidad, al menos cuando se utiliza solo. este se debe al hecho de que cuando se estudia en el laboratorio de la administración de los animales de la CCK resultó en reducción de tamaño de la comida, pero los animales aumentaron su frecuencia de alimentos la ingesta de tal manera que el resultado global fue un cambio neto en el peso corporal. Sin embargo, dada la actuación sinérgica de CCK y terapias leptina combinación de estos dos hormonas pueden resultar útiles.

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La Obesidad y las Enfermedades Cardiovasculares

La obesidad está directamente relacionada con una mayor morbilidad, principalmente como resultado de hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, ya que la obesidad es muy correlacionada con el desarrollo de diabetes tipo 2, la fisiopatología complicaciones asociadas con la diabetes, también contribuye a la obesidad relacionada con la mortalidad. La obesidad es el resultado de la acumulación excesiva de grasa corporal, incluyendo cutánea y tejido adiposo visceral. Como el tejido adiposo aumenta debido a la el exceso de cambios fisiológicos ocurren acumulación de triglicéridos que se traducen en aumento de las respuestas inflamatorias en el tejido. Además del aumento de pro-inflamatorias eventos en el tejido adiposo en respuesta a exceso de lípidos acumulación, también estos mismos trastornos se producen en el hígado. uno consecuencia de la mejora de la condición inflamatoria del hígado y el tejido adiposo de la obesidad es una resistencia a la insulina (RI). Para más información sobre el efectos de la obesidad inducida RI en el hígado, consulte la sección de abajo y ver también la discusión de RI en las Funciones de la Insulina.

Resistencia a la insulina inducida por la obesidad es un factor importante en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en personas obesas. Dentro de la acción vasodilatadora de la insulina ejerce como una vasculatura resultado de un aumento de óxido nítrico (siglas en Inglés: NO). Esta función de la insulina es una componente importante de la capacidad de la hormona para aumentar la captación de glucosa por el músculo esquelético. la mediada por la insulina vía de señalización que desencadena la producción de NO en el tipo vascular endotelio implica las mismas proteínas de señalización (PI3K, PKD, y Akt / PKB), que son componentes de sistemas de regulación metabólica inducida por la insulina. La inactivación de las células endoteliales la producción de NO, ya que se produce debido a RI, resulta en la disfunción endotelial y promueve el desarrollo de la aterosclerosis.

La aterosclerosis es en esencia un estado pro-inflamatorio, donde hay la infiltración de leucocitos mayor en el endotelio vascular y se asocia un aumento de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias que establece un feed-forward proceso que se basa en sí mismo. Una de las principales citoquinas pro-inflamatorias cuya expresión es el aumento de la obesidad, y desempeña un papel crítico en la desarrollo de la aterosclerosis, es factor de necrosis tumoral α (siglas en Inglés: TNF-α). en expansión secretan tejido adiposo cantidades crecientes de TNF-α, así como otros proaterogénicos factores tales como el activador del plasminógeno tipo de inhibidor 1 (PAI-1). El aumento de TNF-α circulante resulta en una mayor adhesión de los leucocitos al endotelio. Adherente monocitos infiltran la capa endotelial de la vasculatura donde fagocitan las partículas de lipoproteínas de exceso en el vasculatura y se convierten en células espumosas. La secreción de citoquinas de espuma de célula activa las células del músculo liso subyacente (siglas en Inglés: SMC) para proliferar y migrar. como SMC proliferan que aumentar la producción de matriz extracelular que conduce a la disminución de la fluidez ("endurecimiento") de la vasculatura. el aumento de la los niveles de PAI-1 inhibe la capacidad del plasminógeno a convertirse en plasmina que se requiere para disolver los coágulos de fibrina que se generarán como resultado de los procesos inflamatorios locales. Conforme avanza la enfermedad aterosclerótica formación de la placa se produce y se expande. Las placas pueden ser lo suficientemente grande como para resultar en la oclusión de los vasos o para la liberación de un coágulo fibroso que puede viajar a la corazón de los pulmones que conduce a embolias fatales.

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Sin Alcohol, Enfermedad del Hígado Graso: siglas en Inglés: NAFLD

Sin alcohol, enfermedad del hígado graso (NAFLD) es la enfermedad hepática más común en el mundo occidental. Hígado graso no alcohólico se caracteriza por la infiltración grasa del hígado en la ausencia de el consumo de alcohol. Para más información sobre el papel del consumo de alcohol y el formación del síndrome de hígado graso, visite la página el Etanol Metabolismo. Las formas más leves de hígado graso no alcohólico consta de una simple esteatosis (retención anormal de lípidos dentro de las células) y puede progresar a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA; siglasen Inglés: NASH), que representa un trastorno hepático nocivos inflamatoria que se caracteriza por fibrosis hepática avanzada y cirrosis que en última instancia, puede resultar en el carcinoma hepatocelular y la muerte. En la clínica entorno de hígado graso no alcohólico que se cree que representan hasta un 90% de los casos de elevación de enzimas hepáticas función de prueba en los pacientes que no se manifiestan con causas identificables de la enfermedad hepática (hepatitis viral, por ejemplo).

El depósito anormal de grasa en el hígado en hígado graso no alcohólico comprende un complejo fisiopatología. Sin embargo, lo que se conoce sobre el proceso es que no hay aumento de la adiposidad visceral, más resistencia a la insulina con un aumento de los ácidos grasos libres (AGL; siglas en Inglés: FFA) de ser liberado a partir de tejido adiposo. como hay un gran aumento en el tejido adiposo visceral en personas obesas este contribución de los ácidos grasos libres del tejido adiposo derivados es importante para el desarrollo de NAFLD. Estas condiciones establecen el escenario para la aparición y perpetuación de la esteatosis en el hígado. Fisiopatología adicional incluye un estado de mayor el estrés oxidativo hepático y la peroxidación de lípidos, disminución de antioxidantes defensas, disfunción mitocondrial temprano, y la acumulación de hierro. asociado con estos procesos hepática anormal son un desequilibrio en la secreción de adipocinas y una crónica de estado pro-inflamatorio. Además, el intestino derivadas de aductos microbiana participar en la propagación de la disfunción hepática (ver sección sobre papel de las bacterias intestinales en la obesidad).

Uno de los factores más importantes que contribuyen al desarrollo de hígado graso no alcohólico es la resistencia a la insulina en el hígado. Para más información sobre las causas de la resistencia a la insulina, visite la página Funciones de Insulina. Resistencia a la insulina (RI) en el hígado se asocia con hepáticas de glucosa en la producción de insulina ya que los efectos supresores sobre la gluconeogénesis se afectada. La producción de glucosa hepática mayor exacerba la hiperglucemia que está presente en la obesidad y contribuye a la IR en la periferia en última instancia, que resulta en la progresión a diabetes tipo 2. Periférico de infrarrojos en el nivel de tejido adiposo y músculo esquelético, los resultados en un aumento de ácidos grasos libres circulantes que su camino hacia el hígado. Además, los resultados de IR hepática en un aumento de la síntesis hepática de ácidos grasos que luego, en conjunto con la circulación AGL, sirve como precursores para la acumulación de niveles elevados de triglicéridos en el hígado.

RI hepática es inducido por la acumulación excesiva de ácidos grasos libres. Dentro de los metabolitos de los hepatocitos la FFA reesterificación proceso, incluida la de cadena larga de acil-CoA y diacilglicerol (DAG), se acumulan. El exceso de ácidos grasos libres también participan en el traslado de varias proteína quinasa C (siglas en Inglés: PKC) isoformas, de el citosol a la membrana del compartimiento. Estas isoformas PKC incluyen PKC-β2, PKC-δ y PKC-theta (PKC-θ). DAG es un potente activador de estos PKC isoformas de PKC y la asociada a la membrana se fosforilan la parte intracelular del receptor de insulina en la serina los residuos que se traduce en deterioro de la interacción del receptor de insulina con aguas abajo de señalización proteínas como sustrato del receptor de insulina 1 (siglas en Inglés: IRS1) y IRS2. La pérdida de IRS1 IRS2 y la interacción con el receptor impide la interacción con el fosfatidilinositol 3-quinasa (siglas en Inglés: PI3K) y su "posterior activación. Para más información sobre los receptores de señalización de insulina las vías de visita de las Funciones de laIinsulina. Además de la fosforilación de la serina del receptor de insulina, PKC diferentes han demostrado fosforilar IRS1 y IRS2 ha reducido aún más la capacidad de estos sustratos del receptor de insulina a asociarse con el receptor de la insulina.

La AGL inducida por la baja regulación de la señalización de la insulina las vías de los resultados en la activación de varias quinasas implicadas en las respuestas al estrés. Entre estas cinasas se incluyen Jun N-terminal quinasa (siglas en Inglés: JNK), inhibidor del factor nuclear kappa B cinasa beta (siglas en Inglés: IKKβ), y los supresores de la señalización de citocinas-3 (siglas en Inglés: SOCS-3). Al igual que la PKC, JNK actividad también está regulada por ácidos grasos libres y es un importante regulador de RI. El objetivo de la acción de JNK es la Ser307 de IRS-1 y la fosforilación juega un papel importante papel en la progresión de la IR hepática. La activación de IKKβ (que se requiere para la activación del factor nuclear kappa B, NFκB) puede tener el efecto más pronunciado en las respuestas inflamatorias en la palanca. NFκB es el factor de transcripción más importante de la activación de la expresión de numerosos genes de citoquinas pro-inflamatorias tales como la interleuquina-1 (IL-1), IL-6 y TNF-α, cada uno de ellos se han mostrado de participar en la promoción de IR. NFκB dependiente de mediadores de la inflamación producida en los hepatocitos actuar para reducir la sensibilidad a la insulina y promover la lesión hepática.

La pérdida de la represión mediada por la insulina de la gluconeogénesis hepática (que conduce a una mayor producción hepática de glucosa) se debe a la incapacidad de los factor de transcripción, forkhead caja que contiene la proteína S subfamilia-1 (FoxO1), sea ​​absorbido por el núcleo. FoxO1 regula la expresión de la subunidad catalítica de la glucosa-6-fosfatasa (siglas en Inglés: G6PC) y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (siglas en Inglés: PEPCK). La activación de estos genes gluconeogensis por FoxO1 requiere de una asociación con peroxisoma proliferador activado del receptor-gamma co-activador 1 alfa (siglas en Inglés: PGC-1α) y posiblemente también con CAAAT / potenciador de la proteína de unión-alfa (siglas en Inglés: C/EBPα). Normalmente, la expresión de C/EBPα es el regulado por la insulina a través de la inducción de inhibidores de la isoforma de hígado enriquecido con proteína inhibidora de la transcripción.

Lipogénesis alterada que se produce en presencia de insuficiencia hepática y la RI periférica también contribuyen al desarrollo de hígado graso no alcohólico. Los reguladores primarios de hígado lipogénesis incluir esteroles regulados elemento de unión a proteínas-1c (siglas en Inglés: SREBP-1c), respuesta de los hidratos de carbono elemento de unión de proteínas (siglas en Inglés: ChREBP), y peroxisomas proliferador activado del receptor gamma (PPARγ). Como se indicó anteriormente, RI hepática resulta en una mayor expresión de SOCS-3, que a su vez resulta en una significativa regulación de la SREBP-1c expresión. El aumento de los niveles de SREBP-1c se activa la acetil-CoA carboxilasa-2 (ACC2), que es la isoforma de ACC que produce malonil-CoA en la membrana mitocondrial. El aumento de la malonil-CoA en la membrana mitocondrial provoca una inhibición de la carnitina palmitoil transferasa-1 (CPT-1) que transporta los ácidos grasos a la mitocondria para su oxidación. Por lo tanto, inhibe la CPT-1 resultados disminución en la oxidación de los ácidos grasos aumentando aún más el grupo de ácidos grasos libres en el hepatocitos. Aumento de la actividad de SREBP-1c resultados en el aumento de expresión PPAR, debido a la producción de un ligando de la activación de la transcripción de esta factor. Genes regulados por PPAR que están involucrados en el metabolismo de los lípidos o la homeostasis de la glucosa están lipoproteína lipasa (LPL), acil-CoA sintetasa (ACS), la acetil-CoA acetiltransferasa (ACAT), varios fosfolipasa A (siglas en Inglés: PLA) genes, PEPCK y deshidrogenasa glicerol-3-fosfato (siglas en Inglés: GPDH). El aumento de la producción de glucosa hepática resultados en la activación de ChREBP y un consiguiente activación de sus genes diana que incluye ACC, ácido grasos sintasa (siglas en Inglés: FAS) y el hígado del tipo de la piruvato quinasa (PK-L). La activación de la estos genes conduce a un aumento de novo la síntesis de ácidos grasos. L-PK activación resulta en la desviación de algunos de los exceso de glucosa en piruvato y en última instancia a la acetil-CoA a través de la piruvato deshidrogenasa, y esta es la acetil-CoA en el exceso de la capacidad de las mitocondrias de hígado de oxidar en el ciclo del TCA por lo tanto el aumento de la piscina de sustrato para la síntesis de ácidos grasos. Además, ChREBP regula la expresión de glicerol 3-fosfato aciltransferasa (GPAT). GPAT es la enzima que esterifica el glicerol-3-fosfato genera lysophosphatidic ácido que es el primer paso en la síntesis de triglicéridos.

Considerando que el desarrollo de IR es la disfunción hepática primera contribución a la progresión de la NAFLD, la contribución de los ácidos grasos con discapacidad y complejo metabolismo de los lípidos se debe formar el estrés oxidativo que se induce. en el marco del condiciones de la acumulación de exceso de grasa se ​​produce un aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno (siglas en Inglés: ROS) en el hígado. La mayor producción de ROS se debe a una combinación de oxidación lipídica mitocondrial y peroxisomal. Además de la participación en los mecanismos del citocromo P450, la nicotinamida adenina oxidasa dinucleótido, la ciclooxigenasa, la lipoxigenasa y participar en mayor ROS producción y reducción de la síntesis hepática de antioxidantes. uno de los mecanismos que resulta en reducción de la producción de antioxidantes hepáticos es un defecto en las mitocondrias absorción de glutatión (GSH). Mayor contenido de lípidos de hepatocitos lleva a aumento de las reacciones de peroxidación lipídica que puede dar como resultado morfológico alteraciones en las mitocondrias y un deterioro asociado de transporte de electrones. Estos cambios resultan en aumento de la expresión TNFα que conduce a la mejora de lípidos peroxidación de los que a su vez exacerba la disfunción mitocondrial. Además a una mayor producción TNFα, la peroxidación lipídica induce la expresión de otros citoquinas pro-inflamatorias como la IL-8 y factor de crecimiento transformante β- (TGF-β). IL-8 es un quimioatrayente que promueve la infiltración de neutrófilos en el hígado y el TGF-β es conocido por promover la fibrosis hepática a través de la inducción de colágeno de producción.

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Disfunción Mitocondrial en Obesidad y Diabetes Tipo 2

Bueno datos establecidos demostrar que mitocondrial disfunción, en particular en lo que se refiere a los procesos de oxidativo fosforilación (oxphos), se contribuye al desarrollo de encefalomiopatía, miopatía mitocondrial, y varios trastornos relacionados con la edad que incluyen enfermedades neurodegenerativas, la síndrome metabólico, y la diabetes. En efecto, con respecto a la diabetes, algunas enfermedades mitocondriales manifestarse con las complicaciones diabéticas, como la miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios de ictus (siglas en Inglés: MELAS) y la diabetes de herencia materna y sordera (siglas en Inglés: MIDD).

Biogénesis de las mitocondrias normales se activa en respuesta a los cambios en el ATP / ADP de razón y de la activación de la AMPK que a su vez se traduce en un aumento de expresión de PPARγ co-activador 1α (PGC-1α) y un factor nuclear de las vías respiratorias (siglas en Inglés: NRF1). PGC-1α es un maestro co-activador de la transcripción de numerosos genes implicados en biogénesis mitocondrial. NRF1 es un factor de transcripción que regula la expresión del factor de transcripción mitocondrial A (siglas en Inglés: TFAM, por transcripción factor A, mitocondrial, también designado mtTFA) que es un factor de transcripción nuclear esencial para la replicación, el mantenimiento y la transcripción del ADN mitocondrial. NRF1 también controla la expresión de genes nucleares necesarios para respiración mitocondrial y hemo biosíntesis. La evidencia ha demostrado que los niveles tanto de PGC-1α y NRF1 expresión menor en los pacientes diabéticos, así como en sujetos no diabéticos de las familias con diabetes tipo 2. La expresión de NRF1 es el más alto en el músculo esquelético que se Asimismo, el tejido que representa el mayor porcentaje de utilización de glucosa en el cuerpo y, por lo tanto, es el tejido que es más responsable de la hiperglucemia como resultado de la señalización deteriorada de la insulina.

Resultados disfunción mitocondrial en una mayor producción de ROS, que activa respuestas de estrés que conduce a una mayor actividad de MAPK y JNK. Ambos de estos serina / treonina cinasas fosforilan IRS1 y IRS2 conllevará una disminución de aguas abajo de señalización del receptor de insulina. Inhibida IRS1 y los resultados IRS2 actividad una disminución en la activación de PI3K. Activación de PI3K está involucrada en la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática que resulta en aumento de la glucosa captación. Por lo tanto, la inhibición de la PI3K en la captación de glucosa reduce en músculo esquelético y tejido adiposo. Resultados Disfunción mitocondrial en una reducción del nivel de las enzimas implicadas en β-oxidación que produce un aumento en el contenido de lípidos intramiocelulares. De hecho, el metabolismo del músculo esquelético de los lípidos tiene Se ha demostrado estar comprometida en diabéticos tipo 2. Un aumento de la entrega de los ácidos grasos ácidos en el músculo esquelético, así como la oxidación mitocondrial disminuye, los resultados en el aumento del contenido intracelular de metabolitos de ácidos grasos como diacilglicerol (DAG), acil-CoA, y ceramidas. Estos metabolitos de los ácidos grasos Los ácidos son capaces de inducir la actividad de las isoformas de la proteína quinasa C (PKCβ y PKCδ) ​​que fosforilan IRS1 y IRS2 de los residuos de serina resultando en deterioro señalización de la insulina aguas abajo del receptor de la insulina.

Debido a que el músculo esquelético consume la mayor cantidad de glucosa en suero, la disfunción mitocondrial en este tejido tendrá el mayor impacto en eliminación de glucosa. Sin embargo, el tejido adiposo también juega un papel importante en homeostasis de la glucosa y la disfunción mitocondrial en este tejido se ha demostrado para dar lugar a la homeostasis de la glucosa que resulta en la diabetes. Por ejemplo, cuando los animales son tratados con inhibidores de la oxidación mitocondrial de insulina estimulada por la captación de glucosa en el tejido adiposo es significativamente reducida. El tejido adiposo secreta un número de proteínas clasificadas como adipoquinas. La adiponectina es una adipocinas que promueve la sensibilidad a la insulina en los tejidos que responden a la insulina, tales como el músculo esquelético. Cuando los niveles plasmáticos de adiponectina se han medido en obesos o diabéticos tipo 2 que se encuentra para ser significativamente menor que en sujetos de edad y sexo control de la misma que son de peso normal o que no tienen diabetes. En estudios con animales, la mejora de los adipocitos resultados biogénesis mitocondrial en la liberación de adiponectina aumentaron a partir de tejido adiposo. Por el contrario, la expresión de la expresión de adiponectina es disminución en los adipocitos con la disfunción mitocondrial.

Dado que la función mitocondrial alterada está claramente asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, no es sorprendente que haya un gran interés en el uso de la farmacología para aumentar la función mitocondrial en el tratamiento de estos trastornos. De importancia es el hecho de que las tiazolidindionas (TZD) clase de medicamentos utilizados para tratar la hiperglucemia de la diabetes tipo 2 (véase la siguiente sección) activar PPARγ, que a su vez aumenta el nivel de actividad de PGC-1α. Aunque el TZD se comercializó por primera vez debido a su capacidad para mejorar la insulina sensibilidad, que desde entonces se han demostrado para aumentar tanto las funciones mitocondriales in vitro y en vivo. Los antioxidantes también se han demostrado para mejorar la la función mitocondrial mediante la reducción de la producción de ROS. Resveratrol (que se encuentra en pieles de la uva y el vino tinto) es un potente antioxidante cuya actividad es, en parte, debido a su capacidad para activar el SIRT1 deacetilasa (véase más adelante). Activado SIRT1 deacetylates PGC-1α resultando en aumento de la actividad transcripcional y por lo tanto, la biogénesis mitocondrial mejorado

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El Papel de las Bacterias Intestinales en la Obesidad

Al tratar de entender la epidemia de obesidad tanto de la investigación ha se centró en dos áreas críticas. El primero es la investigación impulsada por la idea de que las relaciones biológicas y fisiológicas de los órganos y sistemas, principalmente el hígado, tejido adiposo y el músculo esquelético, están estrechamente relacionados y cualquier alteración en el perfil metabólico de un órgano puede ejercer un impacto negativo en los demás. Una vía adicional de una investigación más reciente es el uso de las modernas herramientas genéticas para escanear el genoma humano para los polimorfismos que se asocian con un mayor riesgo de obesidad y diabetes. Sin embargo, muy recientemente una nueva área de estudio ha comenzado a centrarse en el papel de la dotación bacteriana del intestino y el papel que juegan estos microorganismos en la alteración de la dieta y del metabolismo los procesos.

La idea de que las bacterias intestinales pueden influir en el metabolismo general fue descubierto en estudios con ratones libres de gérmenes. Los ratones criados en un ambiente libre de gérmenes son resistentes a la obesidad inducida por dieta. Los principales mecanismos subyacentes a esta resistencia son disminución de la absorción de la glucosa, disminución de la generación de de cadena corta de ácidos grasos en el intestino, la reducción de la lipogénesis hepática, y alteraciones en el metabolismo del tejido adiposo que favorece la reducción de los triglicéridos acumulación y aumento de la oxidación de ácidos grasos. Una serie de sorprendentes se han realizado observaciones en el uso de modelos animales para estudiar la interacción entre las bacterias del intestino y la obesidad inducida por la dieta y el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Cuando los intestinos de los ratones criados en un ambiente libre de gérmenes están colonizadas con bacterias procedentes de ratones criados en un no estéril entorno de los ratones libres de gérmenes acumulan un incremento del 60% del peso corporal y el el aumento de peso se asocia con resistencia a la insulina. Otra observación importante se hizo al comparar el origen de la bacteria que se utilizará para intestino colonización. Si las bacterias se utilizan en los ratones obesos (ob / ob genotipo) de la los ratones receptores tienen un aumento significativamente mayor en la masa grasa corporal que en los beneficiarios que fueron colonizados por bacterias de ratones delgados.

El mecanismo de la ganancia de peso en los ratones del estudio se debió a un aumento de digestión de los polisacáridos que resulta en una mayor absorción y la entrega de azúcares en el hígado. Los carbohidratos, la entrega de los resultados en el hígado aumento de la lipogénesis. Cuando los perfiles de transcripción de los hígados se analizado se encontró que ratones libres de gérmenes colonizados con la bacteria de ob / ob ratones tenían niveles elevados de expresión de ChREBP y SREBP-1c, los cuales unidad de aumento de la síntesis de ácidos grasos a través de la activación de la expresión de la ACC y FAS. A pesar de la re-colonizado los ratones habían aumentado los depósitos de grasa en el hígado a través de los cambios descritos de la transcripción, el aumento de tejido adiposo la masa se ​​determinó que era debido al aumento de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL). LPL está presente en la superficie de las células endoteliales vasculares y tiene una papel central en el metabolismo de las lipoproteínas. Durante los períodos de ayuno de la expresión de una proteína llamada factor de ayuno inducido por tejido adiposo (siglas en Inglés: FIAF, también conocida como angiopoyetina como 4, siglas en Inglés: ANGPTL4) es estimulada por la PPARα en el hígado y por PPARγ en el tejido adiposo blanco. FIAF inhibe tejido adiposo LPL actividad extracelular actuando como un desdoblamiento molecular acompañante. La N-terminal espiral de la bobina de dominio de la FIAF transitoriamente se une a la LPL y este interacción convierte LPL de un catalíticamente dímero activo a un monómero inactivo. En el re-colonizado ratones libres de gérmenes de la nivel de expresión de la FIAF se reduce considerablemente lo que permite una mayor absorción de ácidos grasos de las lipoproteínas circulantes y un aumento concomitante de la tejido adiposo triglicéridos de almacenamiento. Estos cambios en los perfiles de lípidos en la tejido del hígado y tejido adiposo de los re-colonizado los roedores se correlaciona con cambios en la composición de la microbiota intestinal de tal manera que hubo una reducción del 50% en el abundancia de Bacteriodetes y un aumento proporcional de Firmicutes.

El epitelio del intestino es el órgano más grande del sistema inmunológico activo en el cuerpo humano. Este tejido proporciona una defensa de la sede de la invasión de agentes patógenos. Sin embargo, dado que los microorganismos del intestino son esenciales para el metabolismo de compuestos xenobióticos, la producción de vitaminas, la degradación de polisacáridos no digeribles (que incluye la fermentación de almidones resistentes y oligosacáridos), y la absorción de nutrientes no es un juego muy fina entre el sistema inmune intestinal vigilancia y mantenimiento de la flora intestinal (el elogio de la vida organismos microscópicos de un sistema dado, en este caso el intestino humano). El intestino humano contiene un amplia variedad de microorganismos de las bacterias que constituyen el mayor fracción. El intestino humano contiene en promedio unos 1014 de las bacterias anaerobias que bacteria que constituye la mayor proporción. Hay entre 500 a 1000 especies diferentes de bacterias en la población bacteriana del intestino dividido en tres phyla: Bacteroidetes (gram-negativas), Actinobacteria (gram-positivos), y Firmicutes (gram-positivas). Los Firmicutes consiste de más de 200 géneros que incluye Bacillus, Clostridium, Lactobacillus y Mycoplasma.

Las bacterias del phylum Bacteroidetes constituyen hasta un 30% de la flora intestinal total. Estas bacterias son importantes en la digestión de los de lo contrario no digeribles polisacáridos en monosacáridos y los ácidos grasos de cadena corta (AGCC; siglas en Inglés: SCFA) y también pueden estar implicados en la síntesis de vitamina K. La la digestión de los polisacáridos bacterianos en SCFA implica un proceso llamado sacarolíticos fermentación. Los AGCC principales son el ácido acético, ácido propiónico, y el ácido butírico. AGCC afectar el crecimiento y la proliferación de intestino las células epiteliales a través de un proceso de transducción de señales que implica la unión de una proteína G del receptor acoplado identificado como GPR41. Tras la absorción, ácido propiónico ayuda al hígado en la producción de ATP al convertirse en propionil-CoA y luego a succinil-CoA seguida de la oxidación en el ciclo de TCA. Butryate se utiliza para la producción de energía por las células epiteliales intestinales y también tiene propiedades anti-inflamatorias en el intestino. De importancia para la relación entre la microbiota intestinal y la obesidad, los estudios han demostrado que los individuos obesos tenían menores niveles de Bacteroidetes y más Firmicutes que los sujetos de control de inclinación. Cuando los pacientes obesos se colocan ya sea un hidratos de carbono dieta restringida en calorías o una dieta rica en grasas restringido sus relaciones de Bacteroidetes de Firmicutes se acercó a los de los sujetos de control después de inclinarse varios meses.

Dado que la obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 son asociados con bajo grado de inflamación sistémica de etiología poco clara, se ha propuso que un mecanismo que conduce a este estado implica inflamación modulación por las bacterias intestinales. Dieta alta en grasas inducida por la obesidad se ha demostrado que correlacionado con el aumento de expresión de varias citoquinas pro-inflamatorias incluyendo IL-1, IL-6, MCP-1 y TNF-α. En particular, el TNF-α se sabe que causa resistencia a la insulina, como se describió anteriormente en la sección de hígado graso no alcohólico (ver también Funciones de la Insulina). Lipopolisacárido bacteriano (LPS) provoca una respuesta inflamatoria desencadena la secreción de muchas de estas mismas citoquinas pro-inflamatorias. LPS se produce continuamente por las bacterias intestinales a través de la lisis de los muertos y los moribundos bacterias gram-negativas. LPS se une a un complejo de CD14 y el receptor de tipo toll 4 (TLR4) en las células del sistema inmune innato resulta en la secreción de estas citoquinas. LPS también es transportado desde el intestino a los tejidos periféricos a través de la interacción con los quilomicrones (lipoproteínas) sintetizada por las células epiteliales intestinales y se transportan a través del sistema linfático. Dado que la tasa de síntesis de quilomicrones se eleva en respuesta a un alto contenido de grasa y / o una dieta alta en carbohidratos, habrá más absorción de LPS en personas obesas debido a la ingesta elevada de lípidos y carbohidratos. El aumento de grasa inducido por LPS en la absorción que se conoce como endotoxemia metabólico. El papel de un alto contenido de grasa dieta en el desencadenamiento de endotoxemia metabólica puede ser imitado en la ausencia de grasa de la dieta mediante la infusión directa de LPS. Cuando estos experimentos se llevan a cabo en ratones alimentados con una dieta restringida en grasas, la infusión de LPS dio lugar a la hiperglucemia en ayunas, la obesidad, esteatosis, la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, la insulina resistencia y hyepinsulinemia, las mismas condiciones que se encuentran en dieta alta en grasas alimentados ratones.

Las bacterias intestinales también se ha demostrado que desempeñan un papel en la secreción de hormonas gastrointestinales que la función en la digestión y el control del apetito. uno hormona del intestino es muy importante péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). GLP-1 se llama un incretina, que es un término que se refiere a una sustancia que promueve la secreción pancreática de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos. Para obtener información detallada información sobre el GLP-1 consulte la página de Intestino-Cerebro Interacciones. El papel de la GLP-1 en la regulación de la digestión, la secreción de insulina, y el apetito es precisamente la razón por la cual es un objetivo farmacéutica actual en el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes tipo 2. GLP-1 es secretada por células especializadas enteroendocrinas (L-células) del íleon y el colon y el composición de la dieta afecta a la liberación de esta hormona. Alto contenido de grasa y contenido de glucosa estimula la liberación de GLP-1, pero las proteínas no parecen ser involucrados en su secreción. Cuando los animales son alimentados con una dieta alta en fibra compuesta de no digeribles oligofructosa, que pueden ser fermentados por las bacterias del intestino, no hay un aumento de la liberación de GLP-1. Oligofructosa se ​​llama prebiótica que es cualquier sustancia que no es digerible por los humanos, pero pueden ser fermentados por las bacterias intestinales promoviendo así su crecimiento y actividad. Además, la alimentación de los animales oligofructosa resultados en un aumento de L-proliferación de las células en el colon proximal y esto contribuye a un mayor nivel de liberación de GLP-1. cuando las ratas se alimentaron con una dieta alta en grasas, que también incluye la oligofructosa es un mejora en la diabetes inducida por la dieta alta en grasas solo. En humanos, el el consumo de la oligofructosa protege contra el aumento de peso, reduce la grasa acumulación, reduce la acumulación de triglicéridos en suero, y promueve la saciedad. Estos efectos son probablemente debido, en parte, a cambios en la composición de la tripa microbiota como se observa en animales de experimentación.

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¿Un Enlace Viral a la Obesidad?

Un posible vínculo entre la obesidad y la infección viral se propuso inicialmente de los estudios que demuestran el aumento de peso corporal, aumento de la captación de glucosa, y la disminución de la secreción de leptina en animales infectados con adenovirus-36 (Ad-36). Posteriormente, otros virus como el moquillo canino, Rous virus asociado a 7, tembladera, el virus de la enfermedad de Borna, SMAM-1, así como otros adenovirus se correlacionado con aumento de la obesidad en modelos animales. Ad-36 es un virus que principalmente afecta a los humanos y los estudios han demostrado que el 30% de las personas obesas (en comparación con sólo el 11% de los sujetos delgados) tienen anticuerpos circulantes contra el Ad-36. El mecanismo exacto por el que Ad-36 la infección puede conducir a la obesidad es desconocida. A diferencia de los estudios en animales, donde el virus del moquillo canino y el virus de la enfermedad de Borna las partículas se encontraron en el hipotálamo de los animales obesos, Ad-36 partículas son que no se encuentra en el hipotálamo de sujetos obesos humanos positivos para el Ad-36 anticuerpos. Sin embargo, Ad-36 partículas virales se han encontrado en los adipocitos y Ad-36 infección aumenta diferenciación de los adipocitos de la pre-adipocitos. es También es posible que la infección viral lleva a una mayor inflamación respuestas en el tejido adiposo, y posiblemente también el hígado, que a su vez conduce a la los trastornos metabólicos observados para ser típica del estado pro-inflamatorio asociado, y que resulta en la obesidad.

A pesar de la evidencia actual sugiere un vínculo entre virus infección y la obesidad, los datos no son concluyentes ni de cantidades suficientes para demuestran claramente una relación causal con la obesidad. A medida que más epidemiológicos los datos se recogen infección viral puede de hecho ser añadido a la lista de los más conocidos factores en el modelo multifactorial de las causas de la obesidad.

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Última modificación: 6 de abril de 2015