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Introducción

Los seres humanos son totalmente dependientes de otros organismos para convertir el nitrógeno atmosférico en las formas disponibles para el cuerpo. La fijación de nitrógeno es realizada por las nitrogenasas bacterianas que forman nitrógeno reducido, NH4+ el cuál puede ser entonces utilizado por todos los organismos para formar los aminoácidos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

El flujo de nitrógeno en la biosfera

Descripción del flujo de nitrógeno en la biosfera. El nitrógeno, los nitritos y los nitratos son utilizados por las bacterias (fijación de nitrógeno) y las plantas y nosotros asimilamos estos compuestos como proteína en nuestra dieta. La incorporación del amoníaco en los animales ocurre a través de acciones de la glutamato deshidrogenasa y de la glutamina sintasa. El glutamato desempeña el papel central en el flujo de nitrógeno en los mamíferos, sirviendo como donante y receptor de nitrógeno.

El nitrógeno reducido ingresa al cuerpo humano como aminoácidos libres dietéticos, proteína, y amoníaco producido por las bacterias del tracto intestinal. Un par de enzimas principales, la glutamato deshidrogenasa y la glutamina sintasa, se encuentran en todos los organismos y efectúan la conversión de amoníaco en los aminoácidos glutamato y glutamina, respectivamente. Los grupos amino y amido de estas 2 substancias son libremente transferidos a otros esqueletos de carbono por reacciones de transaminación y transamidación.

Aminotransferasa reacciones

Reacción representativa catalizada por aminotransferasa

Las aminotransferasas existen para todos los aminoácidos excepto para la treonina y la lisina. Los compuestos más comunes implicados como donante/receptor en las reacciones de transaminación son el glutamato y el α-cetoglutarato (α-KG), que participan en reacciones con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas séricas tales como glutamato-oxaloacetato-aminotransferasa (SGOT) (también llamada aspartato aminotransferasa, AST) y glutamato-piruvato aminotransferasa sérica (SGPT) (también llamada alanina transaminasa, ALT) han sido utilizadas como marcadores clínicos de daño tisular, con los niveles séricos aumentados indicando un extenso daño celular. La alanina transaminasa tiene una importante función en la entrega de esqueletos de carbono y nitrógeno del músculo esquelético (bajo la forma de alanina) al hígado. En el músculo esquelético, el piruvato es transaminado a alanina, produciendo así una ruta adicional de transporte de nitrógeno del músculo al hígado. En el hígado, la alanina transaminasa transfiere el amoníaco al α-KG y regenera piruvato. El piruvato puede entonces ser entregado en la gluconeogénesis. Este proceso es referido como el ciclo de glucosa-alanina.

Ciclo de glucosa-alanina

El ciclo de la glucosa-alanina es utilizado sobre todo como un mecanismo para eliminar el nitrógeno del músculo esquelético mientras que se reabastece su fuente de energía. La oxidación de glucosa produce el piruvato que puede experimentar la transaminación a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanina transaminasa, ALT. Además, durante períodos de ayuno, la proteína del músculo esquelético es degradada por el valor energético de los carbonos del aminoácido y la alanina es un aminoácido importante en la proteína. La alanina entonces entra en la corriente sanguínea y es transportada al hígado. Dentro del hígado la alanina es convertida de nuevo a piruvato que es entonces una fuente de átomos de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa recién formada puede entonces entrar a la corriente sanguínea para ser entregada nuevamente al músculo. El grupo amino transportado del músculo al hígado en la forma de alanina es convertido a urea en el ciclo de la urea y es excretado.

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La Reacción de Glutamato Deshidrogenasa

La reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa es:

Reacciones catalizadas por glutamato dehidrogenasa

La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucleótido de nicotinamida; NAD+ en la dirección de la liberación del nitrógeno y NADP+ para la incorporación del nitrógeno. En la reacción hacía adelante como se muestra la glutamato deshidrogenasa es importante en la conversión de amoníaco libre y α-KG a glutamato, formando uno de los 20 aminoácidos requeridos para la síntesis de proteínas. Sin embargo, se debe reconocer que la reacción reversa es un proceso crucial anapletórico que enlaza el metabolismo del aminoácido con la actividad del Ciclo del TCA. En la reacción reversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de carbono oxidable usada para la producción de energía así como un reducido portador de electrones, NADH. Según lo esperado para un punto de ramificación de la enzima con un importante acoplamiento al metabolismo energético, la glutamato deshidrogenasa es regulada por la carga de energía celular. El ATP y el GTP son efectores alostéricos positivos de la formación de glutamato, mientras que el ADP y el GDP son efectores alostéricos positivos de la reacción reversa. Así, cuando el nivel de ATP es alto, la conversión de glutamato a α-KG y a otros intermediarios del ciclo del TCA es limitada; cuando la carga de energía celular es baja, el glutamato es convertido a amoniaco y a intermediarios oxidables del ciclo del TCA. El glutamato es también un principal donante amino para otros aminoácidos en reacciones de transaminación subsecuentes. Los múltiples papeles del glutamato en el balance del nitrógeno lo convierten en una puerta entre el amoníaco libre y los grupos aminos de la mayoría de los aminoácidos.

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La Reacción de Glutamina Sintasa

La reacción catalizada por la glutamina sintetasa es:

Reacción catalizada por la glutamina sintetasa

La reacción de la glutamina sintetasa es también importante en varios aspectos. Primero produce la glutamina, uno de los 20 aminoácidos principales. Segundo, en animales, la glutamina es el principal aminoácido encontrado en el sistema circulatorio. Su papel ahí es llevar el amoníaco a y desde varios tejidos pero principalmente de tejidos periféricos al riñón, donde el nitrógeno amida es hidrolizado por la enzima glutaminasa (reacción abajo); este proceso regenera el glutamato y el ión amoniaco libre, que se excreta en la orina.

Reacción catalizada por glutaminasa

Observe que, en esta función, el amoníaco presente en el tejido periférico es llevado en una forma no ionizable que no tiene ninguna de las características neurotóxicas o de generación de alcalosis del amoníaco libre.

El hígado contiene ambas glutamina sintasa y glutaminasa pero las enzimas están localizadas en diferentes segmentos celulares. Esto asegura que el hígado no sea ni productor ni consumidor neto de glutamina. Las diferencias en la localización celular de estas dos enzimas permiten que el hígado limpie el amoníaco que no ha sido incorporado en la urea. Las enzimas del ciclo de la urea están localizadas en las mismas células que las que contienen glutaminasa. El resultado de la distribución diferenciada de estas dos enzimas hepáticas hace posible controlar la incorporación del amoníaco en la urea o la glutamina, el último conduce a la excreción del amoníaco por el riñón.

Cuando ocurre acidosis el cuerpo desvía más glutamina del hígado al riñón. Esto permite la conservación del ión bicarbonato puesto que la incorporación del amoníaco en la urea requiere de bicarbonato (véase abajo). Cuando la glutamina entra al riñón, la glutaminasa libera un mol de amoníaco generando glutamato y entonces la glutamato deshidrogenasa libera otra mol de amoníaco generando α-KG. El amoníaco se ionizara a ión amoniaco (NH4+) que es excretado. El efecto neto es una reducción en la concentración del ión hidrógeno, [H+], y así un incremento en el pH (véase también Riñones y Balance Ácido-Base).

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Nitrógeno del Tracto Digestivo

Mientras que la glutamina, el glutamato, y los aminoácidos no esenciales restantes pueden ser producidos por los animales, la mayoría de los aminoácidos que se encuentran en tejidos humanos necesariamente vienen de fuentes dietéticas (sobre 400g de proteína por día). La digestión de proteínas comienza en el estómago, donde una proenzima llamada pepsinógeno es secretada, autocatalíticamente convertida a Pepsina A, y utilizada para el primer paso de la proteolisis. Sin embargo, la mayoría de la proteolisis ocurre en el duodeno como consecuencia de las actividades enzimáticas secretadas por el páncreas. Todas las serin proteasas y las zinc peptidasas de las secreciones pancreáticas son producidas bajo la forma de sus respectivas proenzimas. Estas proteasas son endopeptidasas y exopeptidasas, y su acción combinada en el intestino conduce a la producción de aminoácidos, de dipéptidos, y de tripéptidos, todos los cuales son tomados por los enterocitos de la pared mucosa.

Una vía reguladora indirecta que conduce a la secreción de proenzimas en el intestino es accionada por la presencia de alimentos en el lumen intestinal. Las células endocrinas mucosas especiales secretan las hormonas peptídicas colecistocinina (CCK) y secretina en el sistema circulatorio. Junto, CCK y secretina causan la contracción de la vesícula biliar y la secreción exocrina de un líquido alcalino rico en bicarbonato, que contiene proenzimas proteasas del páncreas en el intestino. Un segundo papel parácrino de la CCK es estimular las células intestinales adyacentes para que secreten enteropeptidasas, una proteasa que rompe al tripsinógeno para producir tripsina. La tripsina también activa al tripsinógeno así como todas las otras proenzimas en la secreción pancreática, produciendo proteasas y peptidasas activas que hidrolizan los polipéptidos dietéticos.

Subsiguiente a la hidrólisis luminal, pequeños péptidos y aminoácidos son transferidos a través de los enterocitos a la circulación portal por difusión, difusión facilitada, o transporte activo. Varios sistemas de transporte de aminoácidos dependientes de Na+ con especificidad sobrepuesta para los aminoácidos han sido descritos. En estos sistemas de transporte, el Na+ y los aminoácidos en el lumen son co-transportados bajo su gradiente de concentración al interior de la célula. La bomba de Na+/K+ dependiente de ATP intercambia el Na+ acumulado por el K+ extracelular, reduciendo los niveles de Na+ intracelular y manteniendo la alta concentración de Na+ extracelular (alta en el lumen intestinal, bajo en los enterocitos) requerida para mantener este proceso de transporte.

Los mecanismos de transporte de esta naturaleza son ubicuitos en el cuerpo. Pequeños péptidos son acumulados por un proceso de transporte estimulado por protones (H+) e hidrolizados por peptidasas intracelulares. Los aminoácidos en el sistema circulatorio y en los fluidos extracelulares son transportados dentro de las células del cuerpo por lo menos por 7 diferentes sistemas de transporte activos que requieren de ATP con especificidades sobrepuestas del aminoácido.

El Desorden de Hartnup es un daño autosómico recesivo del transporte de aminoácidos neutros que afecta los túbulos renales y el intestino delgado. Se cree que el defecto se sitúa en un sistema específico responsable del transporte de aminoácidos neutros a través del borde en cepillo de la membrana del epitelio renal e intestinal. El defecto exacto todavía no ha sido caracterizado. El diagnostico característico presentado por el desorden de Hartnup es una dramática hiperaminoaciduria neutra. Además, los individuos excretan compuestos indólicos que se originan de la degradación bacteriana por el triptófano no absorbido. La reducida absorción intestinal y la creciente pérdida renal del triptófano conducen a una reducida disponibilidad del triptófano para la biosíntesis del nucleótido de niacina y de nicotinamida. Por consiguiente los individuos afectados exhiben con frecuencia erupciones como pelagra.

Muchos otros compuestos nitrogenados se encuentran en el intestino. La mayoría son productos bacterianos de la degradación de proteínas. Algunos tienen fuertes efectos farmacológicos (vasopresor).

Productos de la actividad bacteriana intestinal
Substratos Productos
  Aminas Vasopresoras Otro
Lisina Cadaverina  
Arginina Agmatina  
Tirosina Tiramina  
Ornitina Putrescina  
Histidina Histamina  
Triptófano   Indol y escatol
Todos los aminoácidos   NH4+

Los procariotas, como la E. coli pueden formar los esqueletos de carbono de los 20 aminoácidos y transaminar esos esqueletos de carbono con nitrógeno de la glutamina o del glutamato para completar las estructuras del aminoácido. Los seres humanos no pueden sintetizar las cadenas de carbono de los aminoácidos ramificados o los sistemas de anillo que se encuentran en la fenilalanina y en los aminoácidos aromáticos; ni tampoco incorporar azufre en las estructuras de unión covalente. Por lo tanto, los 10 llamados aminoácidos esenciales (véase la Tabla abajo) deben ser provistos de la dieta. Sin embargo, debe reconocerse que, dependiendo de la composición de la dieta y del estado fisiológico de un individuo, uno u otro de los aminoácidos no esenciales puede también convertirse en un componente dietético requerido. Por ejemplo, la arginina es solo considerada como aminoácido esencial durante el desarrollo de la niñez porque en los adultos se produce en suficiente cantidad por el ciclo de la urea.

Para tomar un diferente tipo de ejemplo, la cisteina y la tirosina se consideran no esenciales, pero se producen de los aminoácidos esenciales metionina y fenilalanina, respectivamente. Si suficiente cisteina y tirosina están presentes en la dieta, los requerimientos para la metionina y la fenilalanina están marcadamente reducidos; inversamente, si la metionina y la fenilalanina están presentes solo en cantidades limitadas, la cisteina y la tirosina pueden convertirse en componentes dietéticos esenciales. Finalmente, debe ser reconocido que si los α-cetoácidos que corresponden a los esqueletos de carbono de los aminoácidos esenciales son administrados en la dieta, las aminotransferasas en el cuerpo convertirán los cetoácidos a sus respectivos aminoácidos, proveyendo en gran parte las necesidades básicas.

A diferencia de las grasas y de los carbohidratos, el nitrógeno no tiene ningún depósito designado para almacenarse en el cuerpo. Puesto que la vida media de muchas proteínas es corta (en el orden de horas), insuficientes cantidades en la dieta de al menos un aminoácido pueden limitar rápidamente la síntesis y bajar los niveles de muchas proteínas esenciales. El resultado de la síntesis limitada y de índices normales de degradación de proteínas es que el balance en la ingestión y excreción del nitrógeno sea alterado rápida y significativamente. Adultos normales sanos, están generalmente en balance de nitrógeno, con la ingestión y la excreción bien acopladas. Niños en crecimiento, adultos recuperándose de enfermedades importantes, y mujeres embarazadas están a menudo en balance nitrogenado positivo. La ingesta de nitrógeno excede su pérdida mientras que procede la síntesis neta de la proteína. Cuando se excreta más nitrógeno que el que se incorpora al cuerpo, el individuo está en balance nitrogenado negativo. Cantidades insuficientes incluso de un aminoácido esencial son adecuadas para convertir a un individuo con balance nitrogenado normal en uno con balance nitrogenado negativo.

El valor biológico de las proteínas dietéticas se relaciona con el grado al cual proporcionan todos los aminoácidos necesarios. Las proteínas de origen animal generalmente tienen un alto valor biológico; las proteínas vegetales tienen una amplia gama de valor que va de ninguno a completamente alto. En general, las proteínas vegetales son deficientes en lisina, metionina y triptófano y son mucho menos concentradas y digeribles que las proteínas animales. La ausencia de lisina en proteínas cereales de grado inferior, utilizadas como base dietética en muchos países subdesarrollados, conduce a una inhabilidad para sintetizar proteínas (debido a la falta de aminoácidos esenciales) y en última instancia a un síndrome conocido como kwashiorkor, común en niños en estos países.

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Aminoácidos Esenciales vs. no Esenciales

No Esenciales Alanina, Asparragina, Aspartato, Cisteina, Glutamato, Glutamina, Glicina, Prolina, Serina, Tirosina
Esenciales Arginina*, Histidina, Isoleucina, Leucina, Lisina, Metionina*, Fenilalanina*, Treonina, Triptófano, Valina

* Los aminoácidos arginina, metionina y fenilalanina son considerados esenciales por razones no directamente relacionadas con la carencia de la síntesis. La arginina es sintetizada por las células mamíferas pero en un rango que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del cuerpo y de la mayoría que se sintetiza es procesada para formar la urea. La metionina es requerida en grandes cantidades para producir cisterna, si el último aminoácido no es adecuadamente provisto en la dieta. Similarmente, la fenilalanina es requerida en grandes cantidades para formar tirosina, si el último aminoácido no es adecuadamente provisto en la dieta.

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Remoción del Nitrógeno de los Aminoácidos

Las reacciones dominantes implicadas en remover el nitrógeno de los aminoácidos del cuerpo son conocidas como transaminaciones. Esta clase de reacciones concentra el nitrógeno de todos los aminoácidos libres en una pequeña cantidad de compuestos; entonces, o son deaminados por medio de oxidación, produciendo amoníaco, o sus grupos aminos son convertidos en urea por el ciclo de la urea. La transaminación implica mover un grupo α-amino desde un α-aminoácido donador al carbono ceto de un α-cetoácido receptor. Estas reacciones reversibles son catalizadas por un grupo de enzimas intracelulares conocidas como aminotransferasas, que generalmente emplean como cofactor covalentemente unido al fosfato de piridoxal. Sin embargo, algunas aminotransferasas emplean el piruvato como cofactor.

Las aminotransferasas existen para todos los aminoácidos excepto para la treonina y la lisina. Los compuestos comúnmente implicados como pares donantes/receptores en las reacciones del transaminación son el glutamato y el α-KG, que participan en reacciones con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas séricas tales como la glutamato-oxaloacetato-aminotransferasa sérica (SGOT) (también llamada aspartato aminotransferasa, AST) y la glutamato piruvato aminotransferasa sérica (SGPT) (también llamada alanina transaminasa, ALT) han sido utilizadas como marcadores clínicos de daño tisular, el aumento en los niveles séricos indica un daño extenso. La alanina transaminasa tiene una importante función en la entrega de carbono y de nitrógeno (en la forma de alanina) del músculo esquelético al hígado. En el músculo esquelético, el piruvato es transaminado a alanina, produciendo así una ruta adicional de transporte de nitrógeno del músculo al hígado. En el hígado, la alanina transaminasa transfiere el amoníaco a α-KG y regenera el piruvato. El piruvato puede entonces ser desviado a la gluconeogénesis. Este proceso se refiere como ciclo de la glucosa-alanina.

Debido a la participación de α-KG en numerosas transaminaciones, el glutamato es un prominente intermediario en la eliminación de nitrógeno así como en las vías anabólicas. El glutamato, formado en el curso de la eliminación de nitrógeno, es deaminado por medio de la oxidación por la glutamato deshidrogenasa hepática formando amoniaco, o convertido a glutamina por la glutamina sintasa y transportada a las células de los túbulos renales. Allí la glutamina es secuencialmente deaminada por la glutaminasa y deaminada por la glutamato deshidrogenasa renal.

El amoníaco producido en las dos últimas reacciones es excretado como NH4+ en la orina, donde ayuda a mantener el pH urinario en el rango normal de pH 4 a pH 8. La producción extensa de amoníaco por el tejido periférico o la glutamato deshidrogenada hepática no es factible debido a los efectos altamente tóxicos del amoníaco circulante. Las concentraciones normales del amonio sérico están en el rango de 20 - 40μM, y un incremento en el amoníaco circulante cerca de 400μM causa alcalosis y neurotoxicidad.

Una reacción final útil, relacionada terapéuticamente con los aminoácidos es la amidación del ácido aspártico para producir asparragina. La enzima asparragina sintasa cataliza la reacción de transamidación que requiere de ATP demostrada abajo:

Reacción catalizada por asparragina sintetasa

La mayoría de las células realizan esta reacción para producir toda la asparagina que necesitan. Sin embargo, algunas células de leucemia requieren asparagina exógena, que obtienen del plasma. La quimioterapia usando la enzima asparaginasa se aprovecha de esta característica de las células de leucemia mediante la hidrolización de la asparagina sérica a amoníaco y a ácido aspártico, así privando a las células neoplásicas de la asparagina que es esencial para su característico rápido crecimiento.

En los peroxisomas de los tejidos de mamíferos, especialmente en el hígado, existe una menor via enzimática para la remoción de los grupos aminos de los aminoácidos. La L-aminoácido oxidasa esta ligada a la FMN y tiene amplia especificidad para los L-aminoácidos.

Un número de sustancias, incluyendo el oxígeno, pueden actuar como receptores de electrones de las flavoproteínas. Si el oxígeno es el receptor el producto es el peróxido de hidrógeno, que es entonces rápidamente degradado por las catalasas que se encuentran en el hígado y otros tejidos.

La ausencia o la biogénesis defectuosa de peroxisomas o de la L-aminoácido oxidasa causa hiperaminoacidemia e hiperaminoaciduria generalizados, generalmente conduciendo a neurotoxicidad y muerte temprana.

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El Ciclo de la Urea

Previamente fue conocido que la glutaminasa renal era la responsable de convertir el exceso de glutamina del hígado a amoniaco urinario. Sin embargo, aproximadamente el 80% del nitrógeno excretado está en la forma de urea que se produce exclusivamente en el hígado, en una serie de reacciones que se distribuyen entre la matriz mitocondrial y el citosol. La serie de reacciones que forman la urea es conocida como Ciclo de la Urea o Ciclo de Krebs-Henseleit.

Las reacciones del ciclo de la urea

Diagrama del ciclo de la urea. Las reacciones del ciclo de la urea que ocurren en la mitocondria están contenidas en el rectángulo rojo. Todas las enzimas están en rojo, CPS-I es cabamoil fosfato sintetasa-I, OTC es ornitina transcarbamilasa.

Las características esenciales de las reacciones del ciclo de la urea y su regulación metabólica son como sigue: la arginina de la dieta o del metabolismo de las proteínas es rota por la enzima citosólica arginasa, generando urea y ornitina. En reacciones subsecuentes del ciclo de la urea un nuevo residuo de urea es construido sobre la ornitina, regenerando arginina y perpetuando el ciclo.

Ornitina, que surge en el citosol, se transporta a la matriz mitocondrial a través de la acciñn de translocasa ornitina codificada por el ORNT1 gen. El transportador ORNT1 es un miembro del familia de transportadores de solutos transportistas y como tal también se identifica como SLC25A15. En la ornitina mitocondrias transcabamoylase cataliza la la condensaciñn de ornitina con fosfato carbamoilo, citrulina produciendo. la energía para la reacciñn es proporcionada por el anhídrido de alta energía de carbamoílo fosfato. Concomitante con el transporte de ornitina dentro de la mitocondria es la exportaciñn de citrulina, por SLC25A15, al citosol donde el Las reacciones restantes del ciclo tendrá lugar. También es importante en la funciñn del ciclo de la urea es el transportador mitochodrial llama citrina. Citrin está implicado en la captaciñn mitocondrial de glutamato y el aspartato y la exportaciñn de tales funciones, como en la lanzadera malato-aspartato. Citrin es un Ca2+-dependiente del transportador mitocondrial soluto que es también miembro de la portadora de soluto familia de transportadores identificados como SLC25A13.

La síntesis de citrulina requiere una activación previa de carbono y de nitrógeno como carbamoil fosfato (CP). El paso de activación requiere 2 equivalentes de ATP y de la enzima carbamoil fosfato sintetasa-I (CPS-I) de la matriz mitocondrial. Hay dos CP sintetasas: una enzima mitocondrial, CPS-I, que forma el CP destinado para la inclusión en el ciclo de la urea, y una sintetasa citosólica CP (CPS-II), que está envuelta en la biosíntesis del nucleótido de pirimidina. La CPS-I es regulada positivamente por el efector alostérico N-acetil-glutamato, mientras que la enzima citosólica es independiente del acetilglutamato.

En una reacción de 2 pasos, catalizada por la arginino succinato sintetasa citosólica, la citrulina y el aspartato son condensados para formar el arginino succinato. La reacción implica la adición de AMP (a partir de ATP) al amido carbonil de citrulina, formando un intermediario activado en la superficie de la enzima (AMP-citrulina), y la adición subsiguiente del aspartato para formar arginino succinato.

La arginina y el fumarato son producidos a partir del arginino succinato por la enzima citosólica arginino succinato liasa (también llamada arginino succinasa). En el paso final del ciclo la arginasa se libera la urea del arginino, regenerando ornitina citosólica, que puede ser transportada a la matriz mitocondrial para otra ronda de la síntesis de la urea. El fumarato, generado vía la acción de la arginino succinato liasa, es reconvertido a aspartato para usarlo en la reacción de la arginino succinato sintetasa. Esto ocurre a través de las acciones de las versiones citosólicas de las enzimas del Ciclo del TCA, fumarasa (que produce malato) y malato deshidrogenasa (que produce oxaloacetato). El oxaloacetato es entonces transaminado a aspartato por medio de la AST.

Comenzando y terminando con la ornitina, las reacciones del ciclo consumen 3 equivalentes de ATP y un total de 4 fosfatos de nucleótido de alta energía. La urea es el único compuesto nuevo generado por el ciclo; todos los otros intermediarios y reactantes son reciclados. La energía consumida en la producción de urea es más que la recuperada por la liberación de la energía formada durante la síntesis de los intermediarios del ciclo de la urea. El amoníaco liberado durante la reacción de la glutamato deshidrogenasa esta acoplado a la formación del NADH. En adición, cuando el fumarato se convierte de nuevo a aspartato, la reacción de la malato deshidrogenasa usada para convertir el malato a oxaloacetato genera un mol de NADH. Estas dos moles de NADH, así, son oxidadas en la mitocondria produciendo 6 moles de ATP.

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Regulación del Ciclo de la Urea

El ciclo de la urea funciona solo para eliminar el exceso de nitrógeno. En las dietas de alto contenido proteico los esqueletos de carbono de los aminoácidos son oxidados para energía o almacenados como grasa y glicógeno, pero el nitrógeno amino debe ser excretado. Para facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la urea son controladas a nivel del gen. Se han observado cambios en las concentraciones en las enzimas del ciclo de hasta 20 veces más con cambios a largo plazo en la cantidad de proteína dietética. Cuando las proteínas dietéticas aumentan significativamente, las concentraciones de las enzimas se elevan. De regreso a una dieta balanceada, los niveles de las enzimas decrecen. Bajo condiciones de inanición, los niveles de las enzimas se elevan mientras las proteínas son degradas y los esqueletos de carbono de los aminoácidos son usados para proporcionar energía, incrementando así la cantidad de nitrógeno que debe ser excretado.

La regulación a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la CPS-I, que esta inactiva en ausencia de su activador obliga N-acetilglutamato. La concentración del estado estacionario de N-acetilglutamato esta determinado por la concentración de sus componentes acetil-CoA y glutamato y por la arginina, la cual es un efector alostérico positivo de N-acetilglutamato sintasa.

Reacción catalizada por la N-acetilglutamato sintasa

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Desórdenes del Ciclo de la Urea (siglas en Inglés: UCD)

Una carencia completa de cualquier enzima del ciclo de la urea dará lugar a muerte temprana después del nacimiento. Sin embargo, deficiencias en cada una de las enzimas del ciclo de la urea, incluyendo la N-acetilglutamato sintasa han sido identificadas. Estos desórdenes se refieren como desórdenes del ciclo de la urea o UCDs. Más información sobre los UCDs individuales pueden ser encontrados en las páginas Errores innatos en el metabolismo. Una condición común a la mayoría de UCDs es la hiperamonemia que conduce a la intoxicación con amoníaco con las consecuencias descritas debajo. La química sanguínea también mostrará elevaciones en la glutamina. Adicionalmente a la hiperamonemia, todos los UCDs se presentan con encefalopatía y alcalosis respiratoria. La presentación más dramática de los síntomas de UCD ocurre en neonatos entre las 24 y 48 horas después del nacimiento. Los infantes afectados exhiben síntomas progresivos de deterioro debido a los niveles elevados de amoniaco. Las deficiencias en arginasa no conducen a hiperamonemia sintomática tan severa o tan comúnmente como en otros UCDs. Las deficiencias en carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I), ornitina transcarbamoilasa, arginino succinato sintetasa y arginino succinato liasa abarcan los UCDs neonatales comunes. Al hacer un diagnostico de UCD neonatal basado en los síntomas presentados y de la observación de hiperamonemia, es posible hacer un diagnostico diferencial en cuanto a cual de las cuatro deficiencias de las enzimas es la causa como se demuestra en la figura abajo:

Diagrama de flujo para el diagnóstico diferencial de los trastornos del ciclo de la urea

Esquema para el diagnostico diferencial (DDx) de UCD neonatal. La presentación de hiperamonemia entre 24 y 48 hrs. después del nacimiento (pero no antes de 24 hrs. después del nacimiento) indicara probablemente un UCD. Este diagnostico puede ser confirmado por la ausencia de acidosis o de cetosis. La primera prueba diagnóstica es ensayar los niveles plasmáticos de citrulina. Niveles moderadamente altos son indicativos de deficiencia de arginino succinato liasa (ALD) y niveles extremadamente altos indicativos de deficiencia de arginino succinato sintetasa (ASD). Si no existe citrulina o los niveles son bajos entonces se puede utilizar el análisis del ácido orótico en la orina para distinguir la deficiencia de CPS I (CPSD) o de OTC (OTCD).

Los síntomas clínicos son más severos cuando el UCD está en el nivel de carbamoil fosfato sintetasa I. Los síntomas de los UCD se presentan en el nacimiento y abarcan generalmente, ataxia, convulsiones, letargo, alimentación pobre y eventualmente coma y muerte si no son reconocidos y tratados adecuadamente. De hecho, el índice de mortalidad es del 100% para UCD que son dejados sin diagnostico. Varios UCD se manifiestan con inicio tardío por ejemplo en la edad adulta. En estos casos los síntomas son hiperactividad, hepatomegalia y una evasión de los alimentos de elevado valor proteico.

En general, el tratamiento de UCD tiene como elementos comunes la reducción de proteína en la dieta, remoción del exceso de amoníaco y reemplazo de los intermediarios que faltan del ciclo de la urea. La administración de levulosa reduce el amoníaco por su acción de acidificar el colon. Las bacterias metabolizan la levulosa para acidificar los subproductos que entonces promueven la excreción de amoníaco en las heces como iones de amoniaco, NH4+. Los antibióticos pueden ser administrados para matar a las bacterias que producen amoníaco intestinal. El benzoato de sodio y el fenilacetato de sodio pueden ser administrados para unirse covalentemente a la glicina (formando hipurato) y a la glutamina (formando fenilacetilglutamina), respectivamente. Estos últimos compuestos, que contienen el nitrógeno del amoníaco, son excretados en las heces. El Ammunol¨ es una solución intravenosa de 10% de benzoato de sodio y 10% de fenilacetato de sodio aprobada por la FDA, usado en el tratamiento de hiperamonemia aguda en pacientes con UCD. Sin embargo, la hemodialisis es el único medio eficaz para reducir rápidamente el nivel de amoníaco circulante en pacientes con UCD. El Buphenyl¨ es una medicación oral aprobada por la FDA para la terapia adjunta crónica de hiperamonemia en pacientes con UCD. La suplementación dietética con arginina o citrulina puede aumentar el índice de la producción de urea en ciertos UCDs.

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Tabla de UCDs

UCD Deficiencia de la enzima Síntomas/comentarios
Hiperamonemia Tipo I, CPSD Carbamoil fosfato sintetasa I Con 24h–72h después del nacimiento el infante se pone letárgico, necesita estimulación para alimentarse, vomita, se incrementa el letargo, la hipotermia y la hiperventilación; sin la medida de los niveles de amoníaco sérico y apropiada intervención el infante morirá: el tratamiento con arginina que activa la N-acetilglutamato sintetasa
Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa N-acetilglutamato sintetasa Severa hiperamonemia, hiperamonemia moderada asociada con coma profundo, acidosis, diarrea recurrente, ataxia, hipoglucemia, hiperornitinemia: el tratamiento incluye la administración de carbamoil glutamato para activar la CPS I
Hiperamonemia Tipo 2, OTCD Ornitina transcarbamoilasa La mayor UCD que comúnmente ocurre, solamente ligado al X UCD, el amoníaco y los aminoácidos elevados en suero, ácido orótico elevado en suero debido al carbamoilfosfato mitocondrial entrando al citosol y siendo incorporado en los nucleótidos de pirimidina que conducen a un exceso de producción y consecuentemente exceso de productos catabólicos: el tratamiento con alta cantidad de carbohidratos, dieta proteica baja, desintoxicación de amoníaco con fenilacetato de sodio o benzoato de sodio
Citrulinemia clasica, ASD Arginosuccinato sintetasa Hiperamonemia episódica, vomito, letargo, ataxia, convulsión, eventual coma: tratar con administración de arginina para realzar la excreción de citrulina, también con benzoato de sodio para la desintoxicación de amoníaco
Argininosuccinil aciduria, ALD Arginosuccinato liasa (argininosuccinasa) Síntomas episódicos similares a citrulinemia clásica, arginino succinato elevado en plasma y liquido espinal: tratamiento con arginina y benzoato de sodio
Hiperargininemia, AD Arginasa UCD raro, cuadriplegia espástica progresiva y retraso mental, amoníaco y arginina elevados en líquido espinal cerebral y suero, altos niveles de arginina, lisina y ornitina en orina: el tratamiento incluye dieta de aminoácidos esenciales excepto arginina, dieta proteica baja

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La Homeostasis de Nitrógeno en el Cerebro

El amoníaco es una neurotoxina graves y como tales trastornos que conducen a niveles elevados de amoníaco circulante, como la UCD, así como la disfunción hepática severa, puede resultar en graves consecuencias para el sistema nervioso central sistema (SNC; siglas en Inglés: CNS) e incluso la muerte. Hiperamonemia ejerce principales efectos negativos sobre el sistema nervioso central a través de acciones que alteran el metabolismo y la función de las células protectoras gliales llamadas astrocitos. El amoníaco de entrar en el cerebro de la circulación es inicialmente incorporado en glutamina formador de glutamato a través la acción de la glutamina sintetasa. Este proceso puede afectar los niveles de glutamato en las neuronas sinápticas.

Dentro del SNC glutamato es el neurotransmisor excitatorio principal. Las neuronas que responden al glutamato se conocen como neuronas glutaminérgico. Postsinápticos neuronas glutaminérgico poseen tres tipos distintos de receptores que el glutamato se unen liberada por las neuronas presinápticas. Estos receptores se han identificado sobre la base de sus afinidades de unión para ciertos sustratos y son, por lo tanto referido como el kainato el, 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalone ácido propiónico (AMPA) y N-metil-D-aspartato (NMDA). Glutaminérgico neuronas son responsables de la mediación de muchos procesos vitales tales como la codificación de la información, la formación y la recuperación de la memoria, el reconocimiento espacial y el mantenimiento de la conciencia. El exceso de excitación de los receptores de glutamato se ha asociado con la fisiopatología de la lesión hipóxico, hipoglucemia, accidente cerebrovascular y la epilepsia.

Dentro del SNC hay una interacción entre el flujo sanguíneo cerebral, las neuronas, y los astrocitos de protección que regula el metabolismo del glutamato, glutamina y amoniaco. Este proceso se conoce como el glutamato-glutamina ciclo y es un proceso metabólico crítico central para el metabolismo general glutamato cerebral. Uso de las neuronas presinápticas como punto de partida el ciclo comienza con la liberación de glutamato de las vesículas secretoras presinápticos en respuesta a la propagación de un impulso nervioso a lo largo del axón. La liberación de glutamato es un proceso dependiente de calcio que implica la fusión de glutamato que contiene vesículas presinápticas con la membrana neuronal. Luego de la liberación del glutamato en la sinapsis que debe ser rápidamente eliminado para evitar el exceso de excitación de la las neuronas postsinápticas. Glutamato sináptica se elimina por tres procesos diferentes. Se puede tomar hasta inot la postsináptica celular, que puede someterse la recaptación en la célula presináptica de la que se libera o se puede tomar hasta por tercera no neuronal de células, a saber, los astrocitos. Las neuronas postsinápticas eliminar el glutamato de la sinapsis poco y aunque no se activa la recaptación en las neuronas presinápticas este último proceso es menos importante que el transporte en los astrocitos. El potencial de la membrana de los astrocitos es mucho menor que la de las membranas neuronales y esto favorece la absorción de glutamato por el astrocito. Captación de glutamato por los astrocitos está mediada por los sistemas de sodio-independientes y dependientes de sodio. Los sistemas de sodio-dependientes tienen una alta afinidad por glutamato y son el predominante glutamato mecanismo de absorción en el sistema nervioso central. Existen dos tipos de astrocítico dependiente del sodio los transportadores de glutamato identificado como EAAT1 (en Inglés Excitatory Amino Acid Transporter 1; también llamado GLAST) y EAAT2 (también llamado GLT-1).


representación esquemática del ciclo glutamato-glutamina en el cerebro

Cerebro glutamato-glutamina ciclo. Ion amonio (NH4+) en la sangre es tomada por los astrocitos e incorporado en glutamato a través glutamina sintetasa. La glutamina luego se transporta a través de las neuronas presinápticas SLC38A7 (también llamado sodio-acoplado transportador de aminoácidos neutros 7, SNAT7). Dentro de la neurona presináptica de glutamato está formado a partir de la glutamina a través la acción de la glutaminasa. El glutamato se empaqueta en vesículas secretoras para la liberación después de la activación de un potencial de acción. Glutamato en la hendidura sináptica puede ser absorbido por los astrocitos a través de los EAAT1 y EAAT2 transportistas (transportadores de aminoácidos excitatorios 1 y 2, también conocida como gliales transportadores de alta afinidad glutamte). Dentro de la astrocyter el glutamato se convierte de nuevo a glutamina. Algunos de la glutamina astrocito puede ser transportado en la sangre a través de la acción de la SLC38A3 transportador (también llamado sodio acoplado transportador de aminoácidos neutros 3, SNAT3).


Después de la absorción de glutamato, los astrocitos tienen la capacidad de disponer de los aminoácidos a través de la exportación a la de sangre por los capilares que lindan con los procesos de los pies de los astrocitos. El problema con la eliminación de glutamato a través este mecanismo es que eventualmente se traduciría en una pérdida neta de carbono y nitrógeno desde el SNC. De hecho, el resultado de la captación de glutamato astrocítico es su conversión a la glutamina. La glutamina lo tanto, sirve como un "depósito" para el glutamato pero en la forma de un no-neuroactivo compuesto. La liberación de glutamina a partir de astrocitos permite que las neuronas glutamato derivan de este compuesto de origen. Los astrocitos fácilmente convertir glutamato a glutamina a través de la reacción catalizada por la glutamina sintetasa como este microsomal enzima es abundante en estas células. En efecto, los datos demuestran que histoquímicas la glía son esencialmente las únicas células del SNC que llevan a cabo la reacción de la glutamina sintetasa. El amoníaco que se utiliza para generar glutamina se deriva de la sangre o cualquiera de los procesos metabólicos que ocurren en el cerebro. Como se señala más adelante, durante los períodos de glutamina hiperamonemia astrocítica los niveles pueden aumentar de manera tan abrupta que la glía puede hincharse que resulta en daño celular y la muerte.

Al igual que la captación de glutamato por los astrocitos, productos neuronales de captación de glutamina a través de ambos mecanismos de sodio-dependientes y sodio-independiente. El transportador de glutamina importante tanto en las neuronas excitadoras e inhibidoras es el sistema N transportador de aminoácidos neutros SLC38A7 (también llamado SNAT7). El destino metabólico predominante de la glutamina tomada por las neuronas es la hidrólisis de glutamato y amoníaco a través de la acción de la enzima mitocondrial, fosfato dependiente de la glutaminasa (siglas en Inglés: PAG). El fosfato inorgánico (Pi) necesario para esta reacción se deriva principalmente de la hidrólisis de ATP y su función es reducir el KM de la enzima de la glutamina. Durante la despolarización se produce un aumento repentino en el consumo de energía. La hidrólisis de ATP por lo tanto favorece la hidrólisis comcomitant de glutamina a glutamato por resultado aumento de Pi. Debido a que existe una necesidad de reponer el ATP pierde durante metabólica despolarización neuronal Las reacciones que debe generar ATP debe aumentar. Se ha encontrado que no todos glutamato neuronal que se deriva de glutamina se utiliza para reponer la piscina neurotransmisor. Una porción del glutamato puede ser oxidado dentro de las células nerviosas después de transaminación. La reacción de transaminación principio implica la aspartato aminotransferasa (AST) y los rendimientos α-cetoglutarato (2-oxoglutarato) que es un sustrato en el ciclo de Krebs. La glutamina, por lo tanto, no es simplemente un precursor de glutamato neuronal pero un combustible potencial, que, como glucosa, apoya la energía neuronal requisitos.

El glutamato, un neurotransmisor que se libera como, es tomado por los astrocitos, se convirtió al glutamina, liberada de nuevo a neuronas donde se convierten de nuevo a glutamato representa la completa glutamato-glutamina ciclo. La importancia de este ciclo para la manipulación cerebral glutamato es que promueve varios procesos críticos de la función del SNC. El glutamato se elimina rápidamente de la sinapsis mediante la absorción de los astrocitos con ello prevenir la sobre-excitación de la neurona postsináptica. dentro de el glutamato astrocitos se convierte en glutamina, que es, en efecto, un compuesto no-neuroactivo que puede ser transportado de nuevo a las neuronas. La captación de glutamina por las neuronas proporciona un mecanismo para la regeneración de glutamato que se ve aumentada por la generación de Pi, como resultado del consumo de ATP durante la despolarización. desde las neuronas también necesitan para regenerar el ATP perdida, el glutamato puede servir como un esqueleto de carbono para la oxidación en el ciclo de Krebs. Por último, pero significativamente, la incorporación de amoníaco en glutamato en el astrocito sirve como un mecanismo para amortiguar cerebro amoníaco.

El ciclo glutamato-glutamina no representa el destino único de glutamato en el SNC. El cerebro activamente oxida glutamato. De hecho, los datos demuestran que la tasa de oxidación de glutamato puede ser tan alta que el aminoácido teóricamente podrían sustituir a la glucosa como fuente de energía. El principal mecanismo de oxidación de glutamato parece ser la AST reacción como se ha indicado anteriormente. Dentro del SNC ambas neuronas y astrocitos también puede oxidar glutamato a través de la reacción catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Aunque esta última reacción puede representar un gran las rutas de átomos de carbono de glutamato que se oxidan a través del ciclo de Krebs, los estudios han demostrado que cuantitativamente la reacción más importante para la oxidación catalizada por el glutamato es un por AST.

Durante los períodos de glucosa metabolismo basal sirve como el principal combustible metabólico del cerebro. Durante el hambre, la cetoacidosis los resultados debido a una mayor oxidación de ácidos grasos en el hígado. El cerebro extrae los cuerpos cetónicos, β-hidroxibutirato y acetoacetato, desde la sangre a utilizar como combustibles principales durante los períodos en que la glucosa es escasa. Aunque, como se indica, el cerebro oxida glutamato, hay poco pasaje de cualquiera de glutamato o glutamina través de la barrera sangre-cerebro. Por lo tanto, ninguno de aminoácidos puede servir como un sustrato metabólico convencional. Sin embargo, ambos compuestos son importantes a la producción total de energía del cerebro. Durante los períodos de hipoglucemia, el consumo de los incrementos de glutamato y glutamina. Del mismo modo, durante los períodos de acidosis, cuando el flujo glucolítico está restringida, los astrocitos aumentan consumo de ambos glutamato y glutamina. Aunque el ciclo glutamato-glutamina implica una liberación neta de glutamina por los astrocitos, estas células también puede oxidar glutamina. Tal como se ha descrito anteriormente para las neuronas, los astrocitos se pueden convertir glutamina volver al glutamato a través de la reacción catalizada PAG. La oxidación de glutamato por los astrocitos aumenta a medida que los niveles de este aumento de aminoácidos.

La evidencia experimental indica que si nerviosas reacciones de transaminación de células se inhiben hay una inhibición concomitante en la oxidación de glutamato junto con aumentos significativos en la intracelular los niveles de este aminoácido. Por lo tanto, ya que el cerebro puede oxidar glutamato (y de manera similar glutamina) hay un requisito para una fuente de nitrógeno para compensar el glutamato y glutamina consumida durante el proceso de oxidación. La glutamina también pueden ser transportados fuera del SNC, un mecanismo que puede reflejar el mantenimiento del equilibrio metabólico general. La principal fuente de átomo de carbono para el glutamato y glutamina síntesis es la glucosa. La glucosa es el sustrato ideal para este proceso, ya que pasa fácilmente de la sangre al cerebro a través de GLUT3 mediada por el transporte y en el cerebro se oxida a través del ciclo de Krebs a ​​2-oxoglutarato, que se transaminado través de AST para dar glutamato. La fuente principal de los grupos amino en el glutamato es probable que sea otro aminoácido (o aminoácidos) desde poco o ningún glutamato cruza la barrera sangre-cerebro barrera. La razón obvia para un bloque para el transporte de glutamato en el cerebro es que las cantidades relativamente grandes de glutamato en el espacio extracelular del cerebro podría causar despolarización inadecuado de neuronas susceptibles. Por lo tanto, una fuente alternativa de grupos amino para apoyar la síntesis de ácido glutámico necesita para ser puesto a disposición del sistema

Los aminoácidos de cadena ramificada (siglas en Inglés: BCCA; leucina, isoleucina y valina) son candidatos ideales como los aminoácidos de los donantes cerebro síntesis glutamato. Todos los tres aminoácidos son fácilmente transportados a través de la la barrera hematoencefálica con leucina cruzar de manera más eficiente que cualquier otro aminoácido ácido. Dentro de muchos tejidos periféricos los BCAA se sabe que son fuentes importantes de los grupos amino en glutamato. El cerebro tiene abundante actividad de aminoácidos de cadena ramificada aminotransferasa y los astrocitos son un tipo de célula principal implicada en el metabolismo de BCAA y cetoácidos correspondientes. La evidencia experimental ha demostrado que hasta un 25-30% del nitrógeno en presnet glutamato cerebral y glutamina es, de hecho, derivados de leucina solo. La reacción aminotransferasa de cadena ramificada es libremente reversible y el ácido amino primario se regenera fácilmente desde el cetoácido correspondiente. La interrelación entre el cerebro y la leucina glutamato sugiere que es posible que haya un ciclo de leucina-glutamato que funciona en concierto con el ciclo glutamato-glutamina. La interacción de estos ciclos refleja el hecho de que cerebro leucina entrar desde la periferia es transaminado para dar un cetoácido y glutamato. El glutamato se puede convertir en glutamina, que se libera a las neuronas y hay reconvertido al glutamato. Además, el cetoácido formado a partir de leucina, en el curso de la reacción BCAA aminotransferasa, también es liberado desde astrocitos y es captada por las neuronas. Dentro de las neuronas del cetoácido puede transaminado con el glutamato para regenerar leucina. La leucina puede ser transportado de vuelta a los astrocitos, que completa la supuesta leucina-glutamato ciclo. Los beneficios metabólicos de este ciclo propuesto son relacionado con el hecho de que presenta un mecanismo eficaz para la absorción de nitrógeno amino de la periferia y la síntesis posterior de glutamato y glutamina. Además, puesto que la reacción BCAA aminotransferasa es libremente reversible, el reamination de una cadena ramificada cetoácido a unos resultados de ácido amino primarios en la red consumo de glutamato que sirve como un tipo de tampón glutamato.

Una consideración final en el contexto de la homeostasis del nitrógeno del SNC es el medio por el cual el dispone del cerebro de residuos de nitrógeno ya que el cerebro no puede sintetizar la urea. El cerebro genera amoníaco y su nivel de generación aumenta considerablemente durante la despolarización neuronal. La fuente del amoníaco durante este proceso es la hidrólisis enzimática de glutamina (derivado de los astrocitos) dentro de las neuronas a través de la reacción catalizada PAG. Una fracción más pequeña de la generación de amoníaco cerebro es el resultado de la desaminación oxidativa de glutamato a través de la reacción catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Por lo tanto, la síntesis de glutamina por los astrocitos y su transporte a la sangre proporciona una mecanismo importante para la eliminación de exceso de nitrógeno desde el cerebro.

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Neurotoxicidad Asociada al Amoníaco

Anteriormente fue observado que el amoníaco era neurotóxico. Se observa marcado daño cerebral en casos de falla en la producción de urea por via del ciclo de la urea o por falla en la eliminación de urea a través de los riñones. El resultado de cualquiera de estos acontecimientos es una acumulación de niveles circulantes del ión de amoniaco. Aparte de su efecto sobre el pH sanguíneo, el amoníaco atraviesa fácilmente la barrera sanguínea cerebral y en el cerebro es convertido a glutamato por vía de la glutamato deshidrogenasa, agotando al cerebro de α-KG. Mientras que la α-KG se agota, el oxaloacetato cae correspondientemente, y la actividad del ciclo del TCA se detiene. En ausencia de fosforilacion oxidativa aeróbica y de actividad del ciclo del TCA, los irreparables daños celulares y la muerte de las células nerviosas sobrevienen.

Además, el incremento de glutamato conduce a la formación de glutamina. Esto agota las reservas de glutamato que se necesitan en el tejido nervioso puesto que el glutamato es un neurotransmisor y un precursor para la síntesis de γ-aminobutirato: GABA, otro neurotransmisor. Por lo tanto, las reducciones en el glutamato cerebral afectan la producción energética así como la neurotransmisión.

Otras consecuencias adversas de la hiperamonemia se han atribuido a una aumentar la concentración de glutamina neuronal. Volumen celular astrocito es controlado por el metabolismo intracelular osmolito orgánica. Una osmolito orgánica importante en estas células es glutamina. Como aumentar los niveles de glutamina en el cerebro, concomitante con el aumento de amoniaco absorción es la hipótesis de que el volumen de fluido dentro las células gliales se aumento resultante en el edema cerebral visto en niños con hiperamonemia causada por defectos del ciclo de la urea. Sin embargo, existen algunos problemas con este modelo en particular. En primer lugar, las cuentas de glutamina para no más de 1,5% de la suma de todos los osmolitos dentro de la en el cerebro. En segundo lugar, una significativa proporción de la glutamina recién sintetizado puede salir rápidamente debido a los astrocitos tanto difusión y mediante la acción de los transportadores específicos de glutamina. La glutamina astrocito primaria transportador es el sodio acoplado aminoácido neutro (sistema N / A) transportador 3 (SNAT3: un miembro de la familia de transportadores de solutos de los transportadores también identificado como SLC38A3). El resultado de la difusión y el transporte es un reducción de la sobrecarga de glutamina dentro de los astrocitos. Adicionalmente, un aumento de la glutamina cerebro durante otras causas de hiperamonemia, tales como encefalopatía hepática, se ha demostrado ser acompañada por la pérdida de diferentes osmolitos MW bajas, incluyendo mio-inositol, taurina y betaína.

Un concepto actual de la función de la concentración de glutamina en el cerebro de la neurotoxicidad asociada con hiperamonemia se refiere a sus efectos adversos sobre la función mitocondrial. En el laboratorio animales se ha demostrado que la inhibición de la síntesis de glutamina por metionina sulfoximina (MSO) resulta en la supresión de amoníaco-inducida por la formación de oxígeno reactivo las especies (siglas en Inglés: ROS). Además, cuando la glutamina se añade directamente a los cultivos celulares de astrocitos hay una la inducción resultante de transición de permeabilidad mitocondrial (siglas en Inglés: mPT) y la hinchazón de las mitocondrias. Este efecto de la glutamina puede ser bloqueada por la adición de la ciclosporina A (CsA), que es un conocido inhibidor de mPT, así como por la inhibición de la captación de glutamina mitocondrial por histidina. De la nota es el hecho de que la administración de histidina puede prevenir el edema cerebral durante inducida por fármacos insuficiencia hepática en los roedores. Además, los estudios han demostrado que cuando se administra glutamina en ausencia de exceso de amoníaco se produce un aumento dependiente de la dosis en la producción de ROS por los astrocitos. Este último efecto puede ser bloqueada por la administración de CsA. A la inversa, se amoníaco no induce inflamación mPT o mitocondrial lo que indica que su entrada directa en la mitocondria puede no ser lo suficientemente eficaz para ejercer un efecto deletéreo sobre la función mitocondrial. Sin embargo, la elevación en amoníaco intracelular conduce a una mayor captación mitocondrial de la glutamina. Dentro de la mitocondria de la glutamina se degrada con el glutamato y amoníaco por una glutaminasa fosfato-activado (siglas en Inglés: PAG) dando lugar a nuevos aumentos en los niveles de amoníaco intramitocondriales. Que la acción PAG es significativo para la glutamina-inducida hinchazón astrocitos se demuestra por el hecho de que la inhibición de PAG previene la inflamación de las mitocondrias bajo hiperamonémica condiciones. Estos resultados sugieren un modelo en el cual, bajo condiciones de hiperamonemia, la acumulación de amoniaco en las células del cerebro (en particular, los astrocitos) potencia glutamina la toxicidad, facilitando su absorción dentro de la mitocondria. El aumento de la captación mitocondrial de glutamina conduce a aumento de la producción de amoníaco mitocondrial provocando deterioro mitocondrial, y una cadena subsiguiente de eventos perjudiciales que llevan a disfunción de los astrocitos, edema hinchazón y el cerebro.

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Michael W King PhD | © 1996–2016 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 1 de junio de 2016