los Receptores X del Hígado (siglas en Inglés: LXR)


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Los receptores X del hígado se clonaron inicialmente en base a su nucleótido homología de secuencia a otros receptores nucleares. Inicialmente, se denominó "huérfano" receptores, ya que no ligandos naturales había sido identificado, eran más adelante demostrado que se unen los metabolitos del colesterol, llamados oxiesteroles, que se activan los receptores en concentraciones fisiológicas. Varios metabolitos de colesterol Se han identificado como la posibilidad de activar los LXR como 22(R)-hidroxicolesterol, 27-hidroxicolesterol, 24(S),25-epoxycholesterol, y 24(S)-hidroxicolesterol.

Hay dos formas de los LXR: LXRα y LXRβ. Ambas isoformas son intercambio altamente relacionadas 78% de identidad de aminoácidos en su unión a ADN y de unión al ligando- dominios. LXRα es altamente expresado en los tejidos se sabe que juegan un papel importante en la metabolismo de los lípidos en general, tales como el hígado, tejido adiposo, el intestino delgado, el bazo, los macrófagos, y el riñón. LXRβ se expresa de forma ubicua. El formulario de LXR heterodímeros permisivos con los RXRs y como tal puede regular la expresión génica ya sea en su ligandos de unión LXR como oxiesteroles o ligandos RXR, tales como 9-cis-ácido retinoico. El LXR / RXR heterodímeros se unen al LRX elementos de respuesta (siglas en Inglés: LXRE) en el ADN objetivo que consiste en repeticiones directas (siglas en Inglés: DR) con la secuencia AGGTCA núcleo separados por 4 nucleótidos (designado DR4). En ausencia de ligando el heterodímero LXR / RXR reside en el núcleo obligado a LXREs en un complejo con transcripcional co-represores, tales como el silenciamiento mediador de ácido retinoico y receptor de hormona tiroidea (siglas en Inglés: SMRT) y nuclear receptor de co-represor (siglas en Inglés: N-CoR). Tras la unión ligando hay un conformacional cambiar en el complejo que facilita un co-represor para co-activador complejo el intercambio y la activación transcripcional de los genes diana.

Pruebas concluyentes con respecto a la regulación de los LXR y se hizo posible por el uso de ratones LXR knock-out. En LXRα-/- ratones hay una marcada la acumulación de colesterol éster, cuando estos ratones son alimentados con una dieta rica en colesterol. Estos estudios iniciales como resultado la identificación de colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), la enzima limitante en la síntesis de ácidos biliares, como el primer objetivo conocido de LXR. Debido a que los LXRs enlazar oxiesteroles son importante en la regulación de los niveles de todo el cuerpo de colesterol. La función de LXRs en el hígado es mediar el metabolismo del colesterol mediante la inducción de la expresión de SREBP-1c. SREBP-1c es un factor de transcripción implicado en el control de la expresión de numerosos genes incluidos varios implicados en la síntesis del colesterol. Los LXR son también participan en el proceso de transporte inverso de colesterol que es el proceso por el cual la partícula de lipoproteína, HDL transporta el colesterol desde el los tejidos periféricos al hígado. Para obtener información del proceso de reversa el transporte de colesterol, visite la página de las lipoproteínas. La activación de LXR in vivo con alta afinidad resultados ligandos sintéticos en el aumento de los niveles de HDL en plasma y un aumento de la excreción de colesterol. La capacidad de LXR para ejercer Ts efectos sobre la excreción de colesterol se debe a su capacidad para regular el expresión de los miembros de la ATP-binding cassette (ABC) de la familia de la membrana transportadores (vea la página de Membranas Para más información sobre los transportadores ABC). Los niveles de expresión de ABCA1, ABCG5, y ABCG8 están aumentado por la activación de los LXRs. El transportador ABCA1 está implicado en el eflujo de colesterol y fosfolípidos en los lípidos de los pobres lipoproteínas. Las deficiencias en ABCA1 son la causa de la enfermedad de Tangier, un trastorno que se caracteriza por una acumulación de ésteres de colesterol en tejidos reticuloendoteliales (por ejemplo, las amígdalas, ganglios linfáticos, el bazo, el timo, y el hueso médula ósea). En el hígado ABCA1 promueve la formación de pre-β HDL (lipoproteína de una partícula compuesta enteramente de ApoA-I y fosfolípidos). Esta última función de ABCA1 demuestra su papel importante en la producción hepática de colesterol HDL. El papel de LXRs en la reducción absorción intestinal de colesterol de la dieta está mediada principalmente a través de la inducción de los ABCG5 y ABCG8 genes. Los ABCG5 y ABCG8 proteínas forman una obligada heterodímero par que la función de limitar con esteroles vegetales y la absorción de colesterol en el intestino y mediar en el eflujo de colesterol desde el hígado a la bilis. Las mutaciones en cualquiera de ABCG5 o ABCG8 dan como resultado un raro trastorno genético identificado como sitosterolemia (también llamado fitoesterolemia).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Los LXR también juegan un papel importante en el metabolismo del colesterol total en macrófagos. Este papel de LXR en los macrófagos es clínicamente importante como el macrófago es una célula central en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. la papel de los macrófagos en la aterosclerosis se deriva de su capacidad de fagocitar las lipoproteínas oxidadas y modificado después de que se libere pro-inflamatorias citoquinas. Cuando los macrófagos están presentes en la lesión aterosclerótica son capaz de acumular ligandos LXR como oxiesteroles de la oxidada lipoproteínas. Dentro de los macrófagos la función primaria de LXRs es mantener la homeostasis del colesterol. Cuando los macrófagos consumen las lipoproteínas oxidadas del LXR los genes son activados por la presente oxiesteroles que a su vez en el la activación del gen ABCA1. La activación de los macrófagos en ABCA1 permite aumento del flujo de colesterol HDL para aumentar la tasa de reversa el transporte de colesterol. Otro transportador ABC activado en los macrófagos por LXR es ABCG1. ABCG1 facilita el eflujo de colesterol HDL de que no contienen apoA-I que distingue su actividad de la de ABCA1. LXR también activan apoE la expresión génica en macrófagos (pero no en el hígado), así como apoC-I, apoC-II, y el APOC-IV. Hay una clara correlación con la función protectora de la apoE en la activación de la aterogénesis por lo deficiente de este gen en los macrófagos podría jugar un parte significativa en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. En efecto, en el ratón modelos de aterosclerosis, se ha demostrado que la activación de los resultados LXRs en hasta a una reducción del 50% en el tamaño de las lesiones. Otra prueba de la anti-aterogénicas potencial de LXRs se ha demostrado en ratones en los que ha habido una macrófagos específicos knock-out de los LXR. En estos ratones existe una marcada aumento en el tamaño de las lesiones ateroscleróticas.

Dentro de los LXR macrófagos medio ambiente no sólo influyen en el colesterol homeostasis, sino también un impacto directo en los procesos de señalización inflamatoria de macrófagos. Dentro de la lesión aterosclerótica los procesos inflamatorios de los macrófagos se han mejorado. LXRs se ha demostrado que reprimir la expresión de varios genes pro-inflamatorios en el macrófago. Estos incluyen las quimiocinas, los monocitos chemoattractant proteína-1 (MCP-1) y MCP-2, varios genes cuyos productos son involucrados en la producción de moléculas bioactivas, tales como la iNOS y COX2, y el citoquinas inflamatorias, IL-1β e IL-6. Tanto LXRα y LXRβ se sabe que reprimir estos genes inflamatorios. Aunque hay numerosos in vivo modelos de inflamación que se sabe que son reprime por la activación de LXR el mecanismo preciso ejercida por los LXR está claro ya que ninguno de lo reprimido genes ha tenido un LXRE identificado en la región promotora proximal.

Además de su importante papel en la homeostasis del colesterol, los LXR son reguladores críticos de la lipogénesis hepática global. Al igual que en el papel de LXR en el homeostasis del colesterol, ejercida a través de la activación de la expresión de SREBP-1c, la acción de los lipogénica LXRs se debe también a la activación de este principal factor de transcripción regulador. La activación de los resultados LXRs en aumento expresión de la acetil-CoA carboxilasa 1 (ACC1) y ácido graso sintasa (siglas en Inglés: FAS), tanto de los cuales son necesarios para de novo síntesis de ácidos grasos. Un adicional enzima implicada en la remodelación de ácido graso de novo, cuya expresión se indiced por LXR es steroyl-CoA desaturasa (SCD). SCD es la enzima limitante de la velocidad catalizar la síntesis de ácidos grasos monoinsaturados, principalmente oleato (18:1) y palmitoleato (16:1). Estos dos ácidos grasos monoinsaturados representan a la mayoría de grasas monoinsaturadas Los ácidos grasos presentes en los fosfolípidos de membrana, triglicéridos y ésteres de colesterol. Esa expresión de LXR es fundamental para la regulación de estas tres enzimas de síntesis de ácidos grasos se desprende de los estudios en el LXRα-/- ratones en los que la reducción de SREBP-1c expresión se correlaciona con la expresión reducida de ACC1, FAS, y la SCD. LXR también inducen la expresión de genes implicados en la remodelación de las partículas de lipoproteínas tales como la lipoproteína lipasa, ésteres de colesterol de proteínas de transferencia (siglas en Inglés: CETP) y fosfolípidos proteína de transferencia (siglas en Inglés: PLTP).

The LXRs have also been shown to be important in the regulation of hepatic glucose metabolism. Activation of LXRs results in reduced expression of the hepatic gluconeogenesis genes phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and glucose-6-phosphatase. In contrast the hepatic glucokinase gene is induced by LXRs. The net effect of theses changes in hepatic glucose metabolism genes will be increased glucose utilization and reduced glucose output by the liver. The LXRβ gene has been shown to enhance glucose-dependent insulin secretion by the pancreas and in LXRβ–/– mice this process is impaired. The effects of LXR activation on adipose tissue glucose utilization has also been demonstrated by the presence of an LXRE in the insulin-dependent GLUT4 gene promoter.

Dado que LXRs son importantes en la regulación de colesterol inverso transportar, ejercen una influencia anti-inflamatorio, y mejorar la tolerancia a la glucosa sugiere que serían objetivos ideales para fines terapéuticos. Sin embargo, el primera generación de ligandos sintéticos LXR active LXR y conducir a la marcada el aumento de la lipogénesis hepática y los niveles plasmáticos de triglicéridos. Estos efectos se deben a la función de LXR en la activación de la función hepática SREBP-1c y la resultante de la activación de cada uno de sus genes diana como se describió anteriormente. Aunque podría ser teóricamente posible aumentar los efectos de colesterol inverso de LXR sin considerar que las hepática lipogénesis con el uso de ligandos específicos LXRβ- ya que la mayoría de las respuestas hepáticas son debido a la activación de LXRα, esto será un desafío difícil, ya que el bolsillo de unión del ligando en ambas isoformas ha sido demostrado ser casi idénticos. Además, hay especies específicas diferencias en las respuestas LXR generales que deben ser considerados cuidadosamente es decir, el uso de modelos animales que se parecen más a los humanos en su las vías metabólicas.


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Michael W King PhD | © 1996–2016 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 6 de abril de 2015