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Introducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

El hierro tiene varias funciones en el cuerpo que se relacionan con el metabolismo del oxígeno y especialmente en el transporte de éste por la hemoglobina. Dentro del cuerpo el hierro existe en dos estados de oxidación: ferroso (Fe2+) ó férrico (Fe3+). Debido a que el hierro tiene una afinidad para los átomos electronegativos como el oxígeno, nitrógeno y sulfuro, estos átomos se encuentran en los centros de unión del hierro en las macromoléculas.

Bajo condiciones de pH neutro o alcalino, el hierro se encuentra en su estado Fe3+ y en un pH ácido el estado de Fe2+ es favorecido. Cuando el hierro se encuentra en su estado Fe3+ va a formar grandes complejos con aniones de agua y peróxido. Estos complejos grandes tienen poca solubilidad y su agregación lleva a consecuencias patológicas. Es más, el hierro puede unirse e interferir con la estructura y función de varias macromoléculas y es por esta razón que el organismo debe protegerse contra los efectos deletéreos del hierro. Este es el papel que asumen varias de las proteínas ligadoras de hierro (ver abajo).

Aparte de su importancia como el grupo prostético de la hemoglobina y una pequeña número de enzimas, tales como los citocromos y redox P450 (CYP) clase de enzimas que metabolizan xenobióticos, heme es importante porque un número de estados de enfermedad son genéticas asociada con deficiencias de las enzimas utilizadas en su biosíntesis. Algunos de estos desordenes pueden ser fácilmente diagnosticados porque promueven la aparición del ácido δ-aminolevulínico, (ALA) y otros intermediarios anormales del hem que tienen color y que aparecen en la circulación, la orina y en otros tejidos tales como los dientes y los huesos. Algunos desórdenes asociados a la biosíntesis del hem son más insidiosos como las varias porfirias de las cuales una lista se puede encontrar abajo y en la Página de Errores Congénitos.

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Metabolismo del Hierro

El hierro está asociado con proteínas a través de su incorporación a la protoporfirina IX ó a través de su unión con otros ligandos. Cuando la forma ferrosa del hierro y la protoporfirina IX forman un complejo se denomina a esta estructura como hem. Hay un gran número de proteínas que contienen hem que están involucradas en el transporte del oxígeno (hemoglobina), almacenamiento de oxígeno (mioglobina) y catálisis enzimática tales como la sintasa del óxido nítrico (NOS) y la sintasa de prostaglandinas (ciclooxigenasa). Existen también varias proteínas que contienen hierro pero no hem como por ejemplo las proteínas de hierro-sulfuro de la fosforilación oxidativa y las proteínas del transporte y almacenamiento del hierro; transferina y ferritina, respectivamente.

Hierro que se consume en la dieta es bien libre de hierro o hierro hemo. El hierro libre en los intestinos se reduce de la férrico (Fe3+) a la (Fe2+) estado ferroso en la superficie luminal de los enterocitos intestinales y transportado a las células a través de la acción del metal divalente transportador, DMT1. La absorción intestinal de hierro hemo se produce a través de la interacción de heme dietético con la proteína transportadora de hemo (siglas en Inglés: HCP1). El hierro en el grupo hemo es luego puesto en libertad dentro de los enterocitos a través de la acción de la enzima hemo catabolismo del hemo oxigenasa (ver más abajo).

El hierro se puede almacenar dentro de los enterocitos intestinales o transportado a la sangre. Cuando se almacena intracelular en los enterocitos intestinales, así como otras células, el hierro se une a la ferritina en el Fe3+ Estado. Libre de hierro ferritina se llama apo-ferritina y cada ferritina funcional está compuesto por 24 subunidades. Cada complejo de ferritina puede unir a 2,000-4,500 átomos de hierro. Cuando el hierro se libera de ferritina se reduce de nuevo a la estado ferroso antes del transporte en la sangre. El hierro se transporta a través la membrana basolateral de los enterocitos intestinales en la circulación, a través de la acción de la proteína de transporte ferroportina (también llamado IREG1 = regulada por hierro gen 1). asociado con ferroportina es la enzima hephaestin (a ferroxidasa que contiene cobre con homología con la ceruloplasmina) que oxida la forma ferrosa de nuevo a la forma férrica. Una vez en la circulación, forma férrica del hierro se une a la transferrina y pasa a través de la circulación portal del hígado. El hígado es el sitio principal de almacenamiento para el hierro. El sitio principal de hierro es la utilización de la médula ósea, donde se utiliza en la síntesis de hemo.

La absorción de hierro en el intestino e intestinal de almacenamiento

Hierro de la dieta en forma de hierro no hemo o hierro heme es absorbe en el duodeno. El hierro no hemo se produce principalmente en el estado férrico en el el intestino y se reduce al estado ferroso a través de la acción de la ferrireductases. En el duodeno, esta reducción se lleva a cabo principalmente por duodenal citocromo b (DCYTB). Hay cepillo intestinal adicionales ferrireductases frontera ya que se ha demostrado en ratones que la pérdida de DCYTB se no altera la absorción de hierro. El hierro ferroso es retomado en duodenal enterocitos a través de la acción del transportador de metales divalentes 1 (DMT1). DMT1 es un miembro de la familia soluto proteína portadora y, por tanto, también conocido como SLC11A2. El hierro hemo es absorbido a través de la acción de la hemo proteína transportadora 1 (HCP1). Una vez en el enterocito el hemo se degrada a través de la la acción de la hemoxigenasa soltar el hierro ferroso. El hierro ferroso se puede almacenar en el enterocito unido a la ferritina o liberados a la circulación a través de la acción de ferroportina (también llamado IREG1). El hierro es transportado en la sangre unido a la transferrina, pero lo hace sólo en el estado de hierro por lo que durante el transporte a través de ferroportina, el hierro ferroso se oxida por la ferroxidasa identificado como hefaestina.

La transferrina es sintetizada en el hígado y es la proteína del suero responsable del transporte del hierro. Aun cuando varios metales se pueden unir a la transferrina, el hierro férrico (Fe3+) mantiene la afinidad más alta por la transferrina. La forma ferrosa del hierro no se une a la transferrina. La transferrina tiene la capacidad de unirse a dos moles de hierro. Las células ingresan el hierro transportado a través de una interacción de sus receptores en su superficie celular y la transferrina. La internalización de los complejos hierro-transferrina-receptor se inicia luego de la fosforilación de los receptores por la PKC. Luego de la internalización, el hierro es liberado debido a la naturaleza ácida de los lisosomas. El receptor de la transferrina es posteriormente reciclado nuevamente a la superficie celular.

Hoemostasis hierro hepático

El sitio principal de almacenamiento celular de hierro es el hígado, el específicamente en los hepatocitos. De hierro unido a transferrina ha sido tomado de la de sangre por los hepatocitos, debido a la unión de la transferrina a la transferrina receptor. Libre de hierro (llamado hierro no vinculados transferrina, NTBI) en el plasma puede también ser absorbidos por los hepatocitos a través de la acción de DMT1. Sin embargo, la forma de hierro predomina en la sangre y el primero debe ser reducido por ferrireductases antes de la Transporte DMT1. Después de la transferrina vinculante, el receptor de la transferrina es internalizado a través de endocitosis mediada por receptor. El entorno ácido de la endosoma resultados en la liberación de hierro férrico de la transferrina. El hierro férrico se reduce en el endosoma a la forma ferrosa a través de la acción de un endosómica ferrireductase, lo más probable STEAP3 (seis antígeno epitelial de membrana de la proteína de la próstata 3). La plancha de hierro se transporta fuera de la endosoma a través de DMT1 la acción y, a continuación se pueden almacenar en el hepatocito unido a la ferritina como en los enterocitos intestinales. El de la transferrina complejos de receptor de transferrina se reciclan de nuevo a la superficie de en el hepatocito y la transferrina se libera a la sangre donde se puede enlazar más hierro férrico en la circulación. El hierro ferroso es liberado de los hepatocitos a la circulación a través de la acción de la ferroportina. Cuando en la circulación el hierro ferroso se oxida a la forma de hierro por el ferroxidasa de plasma conocido como ceruloplasmina. El hierro férrico puede ser obligado por treansferrin y entregado a otros tejidos del cuerpo

La mayoría de hierro almacenado intracelularmente se encuentra en el hígado, músculo esquelético y células reticuloendotelial. Si se supera la capacidad de almacenamiento de la ferritina, voluntad de hierro de depósito junto a la ferritina-complejos de hierro en la célula. Histológicamente estos depósitos de hierro amorfo denominado hemosiderina. Hemosiderina se compone de ferritina, ferritina desnaturalizados, y otros materiales y su estructura molecular está mal definidos. El hierro presente en hemosiderina no está fácilmente disponible en la celda y, por tanto, no puede suministrar hierro a la célula cuando es necesario. Hemosiderina se encuentra con mayor frecuencia en los macrófagos y es hemorrágico siguientes más abundantes eventos.

En humanos aproximadamente el 70% del hierro total del cuerpo se encuentra en la hemoglobina. Debido al almacenamiento y reciclaje del hierro, una cantidad sumamente baja (1–2 mg) se necesita diariamente a través de la dieta. Cualquier exceso de hierro dietético no es absorbido o almacenado en los enterocitos intestinales. Nuestro conocimiento acerca de la regulación de la absorción, reciclaje y liberación del hierro de los almacenes intracelulares se ha expandido recientemente con el descubrimiento de las acciones de la proteína reguladora del hierro hepática hepcidina. La hepcidina fue inicialmente descrita como un péptido de 25 amino ácidos parecida a los péptidos antimicrobianos ricos en cisteína. Evidencia reciente ha demostrado que la hepcidina funciona al inhibir la presentación de uno o más de los transportadores de hierro (p. ej. DMT1 e Ireg1) en las membranas intestinales. Una dieta rica en hierro viene acompañada de niveles incrementados de mRNA de hepcidina e igualmente los niveles decaen en una dieta baja en hierro. Esto ocurre de manera simultánea a los cambios recíprocos en los niveles de los transportadores. Ya sea que la hepcidina regula la expresión génica o la localización de los transportadores, estos fenómenos no se han llegado a entender completamente.

La regulación del uso del hierro en el cuerpo es principalmente controlada a través de la regulación de la traducción de mRNA hierro-dependiente. La descripción de este proceso puede encontrarse en la página Síntesis de Proteínas. El receptor de transferrina y los mRNA de la ferritina contienen estructuras en forma de aro conocidas como elementos sensibles al hierro, IREs. Estos IREs son reconocidos por una proteína ligadora de hierro que contiene un centro de hierro-sulfuro similar al que se encuentra en la enzima aconitasa del ciclo del ácido tricarboxílico TCA cycle. Otros IREs que contienen mRNAs incluyen esos que codifican la enzima que sintetiza la protorfirina en los eritrocitos, ALA sintasa (ver abajo), aconitasa mitocondrial e Ireg1 (ferroportina).

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Aspectos Clínicos del Metabolismo Anormal del Hierro

El hierro puede unirse y formar complejos con varias macromoléculas, lo cual puede conllevar a una alteración de las actividades normales de los complejos afectados. El exceso de hierro intracelular puede resultar en la formación y depósito de hemosiderina que puede conllevar a disfunción y daño celular. Por ende, las consecuencias del consumo y almacenamiento excesivo del hierro pueden tener severas consecuencias. Sin embargo, se debe considerar también que reducir el consumo de hierro puede tener consecuencias adversas. Notablemente, los niveles reducidos de hierro afecta negativamente el transporte de oxígeno en los glóbulos rojos. Los defectos en el metabolismo del hierro pueden ser el resultado de una defectuosa absorción intestinal, pérdida excesiva de hierro hem ya sea debido a sangrado como también en mutaciones en los elementos sensibles al hierro de los mRNAs reguladas por el hierro.

La hemocromatosis se define como un desorden en el metabolismo del hierro que se caracteriza por una absorción excesiva de hierro, saturación de las proteínas ligadoras de hierro y el depósito de hemosiderina en los tejidos. Los tejidos principalmente afectados son el hígado, páncreas y piel. El depósito de hierro en el hígado conlleva a la cirrosis y a diabetes en el páncreas. El depósito en exceso de hierro causa pigmentación bronce en los órganos y en la piel. De hecho, la piel con pigmentación bronce que se observa en la hemocromatosis, junto con la diabetes resultante, lleva a la designación de esta condición como diabetes de bronce.

La causa principal de la hemocromatosis es la herencia de un alelo autosómico recesivo. El locus que causa la hemocromatosis ha sido designado como HFE1 y es un gen del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase- 1 ubicado en el cromosoma 6. Este gen codifica una proteína de cadena α con tres dominios similares a la inmunoglobulina. Esta proteína de cadena α se asocia con la microglobulina-β2. Se ha demostrado que el HFE1 normal forma un complejo con el receptor de la transferrina y al hacerlo se piensa que regula la taza de ingreso del hierro a las células. Una mutación en el HFE1, por ende, resulta en una mayor captación y almacenamiento del hierro.

La mayoría de pacientes con hemocromatosis hereditaria han heredado una mutación en el HFE1 que resulta en una substitución de Cys 282 por Tyr (C282Y). Esta mutación causa una pérdida en la conformación de uno de los dominios de inmunoglobulina en el HFE1. Otra mutación en el HFE1 causa un cambio de His 63 a Asp (H63D).

Existen varias causas adicionales de la sobrecarga de hierro aunque ninguna es tan común como la hemocromatosis clásica. Hay por lo menos cuatro locus genéticos adicionales que cuando están defectuosos conllevan a la hemocromatosis, dos de las cuales son formas juveniles identificadas como tipo 2A y 2B y dos formas adicionales identificadas como tipo 3 y tipo 4. Ver la página de hemocromatosis para más información.

El síndrome de GRACIL (GRACIL= retardo en el crecimiento, aminoaciduria, colestasis, exceso de hierro, acidosis láctica, muerte temprana) es un desorden letal neonatal muy raro que es causado por defectos en el gen BCS1L ubicado en el cromosoma 2q33. BCS1L son las siglas para BCS1-like que es el homólogo humano de un gen de la levadura identificado como BCS1. El BCS1L codifica a un miembro de la familia AAA de las ATPasas que es necesario para el ensamblaje del complejo III de la oxidación fosforilativa. Defectos en el BCSL1 también son responsables para el síndrome de Björnstad.

La anemia a causa de la deficiencia de hierro se caracteriza por glóbulos rojos microcíticos (pequeños) e hipocrómicos (pigmentos escasos). El consumo reducido o la pérdida excesiva de hierro resulta en una disminución de la proteína globina en los glóbulos rojos debido a que el hem controla la síntesis de la globina (ver la página Síntesis de Proteínas para más detalles).

La causa más común de la anemia por deficiencia de hierro es el exceso de flujo menstrual o sangrado gastrointestinal (GI). Las causas del sangrado GI pueden incluir el uso de medicamentos que llevan a la ulceración o erosión de la mucosa gástrica, úlcera péptica, tumores gástricos, hernia hiatal o la gastritis asociada con el consumo de alcohol crónico.

El tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro se basa en primero determinar la causa y la fuente del exceso de sangrado. La administración oral de sulfato ferroso es comúnmente utilizada para suplementar la pérdida de hierro, sin embargo, la terapia de hierro intravenosa puede ser utilizada en algunos casos. La anemia por deficiencia de hierro severa puede necesitar la transfusión de paquetes de glóbulos rojos.

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Síntesis del Porfobilinógeno y el Hem

La primera reacción en la biosíntesis del hem toma lugar en la mitocondria e involucra la condensación de 1 glicina y 1 succinilCoA a través de la enzima con piridoxal fosfato, ácido δ-aminolevulínico sintasa (ALAS). El ácido δ-aminolevulínico (ALA) es también conocido como ácido 5-aminolevulínico. Esta reacción es la reacción que limita la velocidad de la biosíntesis del hem y a su vez es la reacción más regulada (ver Regulación abajo).

Existen dos formas de ALAS. ALAS1 es considerada un gen de mantención y se expresa en todas las células. ALAS2 es una enzima específica de los eritrocitos y se expresa sólo en los hígados fetales y en la médula ósea en los adultos. El gen ALAS1 se localiza en el cromosoma 3, mientras que el gen de ALAS2 se ubica en el cromosoma X. Deficiencias del ALAS2 resulta en un desorden conocido como anemia sideroblástica ligada al X, XLSA. Los sideroblastos son eritroblastos con organelos que contienen hierro pero no hem, llamados siderosomas. La XLSA también se la ha denominado anemia sideroblástica congénita, anemia sideroblástica hereditaria, anemia hereditaria cargada de hierro, anemia hipocrómica ligada al X, anemia hipocrómica hereditaria y anemia hereditaria.

Luego de la síntesis mitocondrial, el ALA es transportado al citosol donde la ALA dehidratasa (también conocida como porfobilinógeno sintasa) dimeriza a 2 moléculas de ALA para producir un compuesto de anillo de pirrol, porfobilinógeno. El siguiente paso en la vía involucra una condensación cabeza-cola de cuatro moléculas de porfobilinógeno para producir un intermediario lineal tetrapirrol, hidroximetilbilano. La enzima requerida para esta condensación se denomina porfobilinógeno deaminasa (PBG deaminasa). A esta enzima también se la conoce como hidroximetilbilano sintasa o uroporfirinógeno I sintasa. El hidroximetilbilano tiene dos destinos principales. El más importante es regulado por una conversión enzimática a uroporfirinógeno III, el siguiente intermediario en la trayectoria de la producción del hem. Este paso es mediado por una holoenzima compuesta de uroporfirinógeno sintasa y una proteína conocida como uroporfirinógeno III co-sintasa. El hidroximetilbilano también puede formar un compuesto cíclico y formar uroporfirinógeno I sin intervención enzimática.

En la figura a continuación, colocar el cursor sobre los nombres de los intermediarios para ver sus estructuras. Hacer "click" en los nombres de las enzimas para ir a una página de descripción de la porfiria causada por la deficiencia de esa misma enzima.

Reacciones de síntesis de hemo

Vía de la Biosíntesis del Hem:
PBG = porfobilinógeno (porphobilinogen); ALA = ácido δ-aminolevulínico (δ-aminolevulinic acid)

En el citosol, los substitutos de acetato del uroporfirinógeno (uroporfirinógeno III normal ó uroporfirinógeno I anormal) son todos descarboxilados por la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa. Los productos de esta reacción tienen grupos de metil en lugar del acetato y se conocen como coproporfirinógenos, siendo el coproporfirinógeno III el intermediario más importante de la síntesis del hem.

El coproporfirinógeno III es transportado al interior de la mitocondria donde 2 residuos de propionato son descarboxilados, produciendo 2 anillos de pirrol con sustituyentes de vinilo. El producto incoloro es protoporfirinógeno IX. En la mitocondria el protoporfirinógeno IX es convertido a protoporfirina IX (la estructura se observa abajo) a través de la protoporfirinógeno IX oxidasa. La reacción llevada a acabo por la oxidasa requiere oxígeno molecular y resulta en la pérdida de 6 protones y 6 electrones, lo cual produce un sistema de anillo completamente conjugado y es responsable del color rojo tan característico de los hemes. La reacción final en la síntesis del heme también toma lugar en la mitocondria e involucra la inserción de un átomo de hierro al sistema de anillo, generando un heme b. La enzima que cataliza esa reacción se conoce como ferroquetalasa.

Estructura de la protoporfirina IX

Protoporfirina IX

Las enzimas ferrochetalasa, ALA sintasa y ALA dehidratasa (una enzima que contiene sulfidrilos) son altamente sensibles a la inhibición por un metal pesado tóxico. De hecho, una de las características de la intoxicación por plomo es un incremento de ALA en la circulación en la ausencia de un incremento de porfobilinógeno.

Además del hem b encontrado en la hemoglobina, existen tres diferentes formas del heme que se encuentran en los citocromos tales como los que están involucrados en los procesos de la fosforilación oxidativa. Los citocromos del tipo c contienen un hierro protoporfirina IX modificado conocido como hem c. En el hem c las cadenas laterales de 2 vinilo (–C=C–) están covalentemente unidas a los residuos de sulfidril-cisteína de la apoproteína. Solamente los citocromos del tipo c contienen un hem covalentemente unido. El hem a también es un hierro protoporfirina IX modificado. El hem a se encuentra en los citocromos del tipo a y en las plantas verdes clorofílicas.

Estructuras de hemo a, hemo b, y hemo c

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Regulación de la Biosíntesis del Hem

Aunque el heme se sintetiza prácticamente en todos los tejidos, su síntesis ocurre principalmente en los glóbulos rojos (≈85%) y en los hepatocitos (en donde se completa casi todo el resto de la síntesis del heme). Las diferencias entre estos dos tejidos y su necesidad por el heme resultan en que existan diferentes mecanismos de regulación para la biosíntesis del heme.

En los hepatocitos, el heme es requerido para su incorporación en los citocromos, en particular la clase P450 de citocromos que son importantes para la detoxificación además de varios citocromos de la vía de la fosforilación oxidativa que contienen heme. El paso que limita la velocidad de la reacción en la biosíntesis del heme hepática ocurre en el paso catalizado por la ALA sintasa, el cual es el paso de cometimiento en la síntesis del heme. El hemo en sí funciona como un correpresor en la inhibición de expresión de la sintasa de ALA. El producto de la oxidación del Fe3+ se llama hemina. La hemina actúa como un inhibidor de la ALA sintasa a través de un mecanismo de retroalimentación. La hemina también inhibe el transporte de la ALA sintasa desde el citosol (en donde es sintetizada) hacia la mitocondria (su sitio de acción) y también reprime la síntesis de esta enzima.

En los glóbulos rojos todo el heme es sintetizado para ser incorporado en la hemoglobina lo cual sólo ocurre durante la diferenciación cuando se da la síntesis de hemoglobina. Cuando los glóbulos rojos maduran, la síntesis tanto del heme como la hemoglobina cesa. El heme (y la hemoglobina) deben sobrevivir el mismo tiempo que los glóbulos rojos (normalmente 120 días). En los reticulocitos (eritrocitos inmaduros) el heme estimula la síntesis de proteínas. El mecanismo de regulación de síntesis proteíca heme-dependiente se describe en la sección de Síntesis de Proteínas. Adicionalmente, el control de la biosíntesis del heme en los eritrocitos ocurre en varios sitios aparte de al nivel de la ALA sintasa. El control se atribuye a la ferroquetalasa, la enzima responsable para la inserción del hierro a la protoporfirina IX y en la porfobilinógeno deaminasa.

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Metabolismo del Heme

El repositorio más grande del heme en el cuerpo humano se encuentra en los glóbulos rojos, los cuales tiene un ciclo de vida de alrededor de 120 días. Por ende, existe una destrucción y producción de 6g/día de hemoglobina lo cual presenta 2 problemas. Primeramente, el anillo de porfirina es hidrofóbico y por ende debe primero hacerse soluble y luego excretado. Segundo, el hierro debe ser conservado para la nueva síntesis del heme.

Normalmente los glóbulos rojos senescentes y el heme de otras fuentes son tomados por células del sistema retículoendotelial. La globina es reciclada o convertida a aminoácidos, los cuales son reciclados o catabolizados como se requiera. El heme es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retículo endoplasmático, la heme oxigenasa. El paso de oxidación requiere del heme como substrato y cualquier hemina (Fe3+) es reducida a heme, antes de su oxidación por la heme oxigenasa. La oxidación ocurre en un carbón específico produciendo el tetrapirrol normal biliverdina, hierro férrico (Fe3+) y monóxido de carbono (CO). Esta es la única reacción del cuerpo que se conoce que produce CO. La mayoría del CO es excretado a través de los pulmones y por ende la cantidad de CO liberada es una medida directa de la actividad de la heme oxigenasa en un individuo.

En la siguiente reacción un segundo metileno entre los anillos III y IV se reduce a través de la biliverdina reductasa, produciendo bilirrubina. La bilirrubina es menos extensamente conjugada que la biliverdina, causando un cambio en el color de la molécula de azul-verde (biliverdina) a amarillo-rojo (bilirrubina). Los cambios catabólicos en la estructura de los tetrapirroles son responsables del cambio progresivo en el color de un hematoma, o magulladura, en el cual el tejido dañado cambia de un color azul oscuro inicial a un color rojo-amarillo y finalmente a un color amarillo antes de que todo el pigmento sea transportado fuera del tejido afectado. En la periferia la bilirrubina aumenta y es transportada al hígado en asociación con la albúmina y es aquí donde el resto de las reacciones catabólicas toman lugar.

Reacciones de degradación de hemo

Vía de degradación del heme a bilirrubina. Los sustituyentes M= metil, P= propriónico, V= vinilo

En los hepatocitos, la bilirrubina-UDP-glucuroniltransferasa (bilirrubina-UGT) añade 2 equivalentes de ácido glucurónico a la bilirrubina para producir un derivado más hidrosoluble, bilirrubina diglucuronida. El incremento en la solubilidad en agua del tetrapirrol facilita su excreción con el resto de la bilis como pigmentos biliares. El gen de la UDP-glucuroniltransferasa (UGT) (UGT1A) está ubicado en el cromosoma 2q37. Varias de las enzimas UGT1A, incluyendo la bilirrubina-UGT (identificada como UGT1A1), están codificadas por el complejo de genes UGT1A. La región 5' del complejo UGT1A contiene 13 primeros exones arreglados en forma secuencial, incluyendo 4 seudo exones. Estos exones arreglados en forma secuencial están identificados como 1A1, 1A2, 1A3, etc. Los exones 2, 3, 4 y 5 están ubicados en la región 3' del UGT1A. Todas las isoformas del UGT contienen el mismo dominio en el C-terminal codificado por los exones 2 al 5. Cada primer exón tiene su propio elemento promotor. Los 9 primeros exones viables son independientemente procesados "spliced" a los exones comunes 2 al 5 para generar 9 transcriptos UGT1A con exclusivas terminaciones 5' e idénticas terminaciones 3'. La región del N-terminal codificada por un único primer exón determina la especificidad del sustrato aceptante, mientras que la región del C-terminal de 246- amino ácidos codificada por los 34 exones comunes especifica las interacciones con el sustrato del donante común, UDP- ácido glucurónico. La isoforma de la bilirrubina-UGT (UGT1A1) consiste de 533 amino ácidos.

Estructura de la bilirrubina diglucuronide

Bilirrubina diglucoronida

En individuos con niveles anormalmente altos de lisis de glóbulos rojos o daños hepáticos con obstrucción del conducto biliar, la bilirrubina y sus precursores se acumulan en la circulación. Esto resulta en hiperbilirrubinemia, la causa de la pigmentación amarillenta anormal en los ojos y los tejidos, conocida como ictericia. En individuos normales, la bilirrubina intestinal sirve de sustrato para las bacterias y produce los productos finales de porfirina, urobilinógenos y urobilinas, que se encuentran en las heces. La bilirrubina y sus productos catabólicos conjuntamente se conocen como pigmentos biliares.

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Aspectos Clínicos del Metabolismo del Heme

Los problemas clínicos asociados con el metabolismo del heme son de dos tipos. Los desórdenes que aparecen de defectos en las enzimas de la biosíntesis del heme, se denominan las porfirias (ver la Tabla abajo y la página de las Porfirias) y la causa en elevaciones séricas y en la orina de intermediarios de la síntesis del heme. Los desórdenes heredados relacionados con el metabolismo de la bilirrubina conllevan a la hiperbilirrubinemia (ver la página de Bilirrubinemias).

El exceso en la circulación y acumulación de bilirrubina (hiperbilirrubinemia) resulta en una decoloración amarilla-anaranjada en los tejidos y es más evidente como una decoloración ictérica (amarillo) de la esclera de los ojos. La toxicidad por bilirrubina (encefalopatía por bilirrubina) puede ser fatal en neonatos. La encefalopatía por bilirrubina se caracteriza por una decoloración amarillenta en los ganglios basales en los bebés con ictericia severa y fue primero descrita hace un siglo y el término de "kernicterus" fue utilizado para describir estos cambios físicos. Un incremento en la bilirrubina plasmática sobre los 20mg/dL se considera peligroso en los neonatos. Sin embargo, diferencias individuales en la sensibilidad de la bilirrubina puede resultar en kernicterus a niveles más bajos. El kernicterus ocurre en infantes con hiperbilirrubinemia severa no conjugada y en jóvenes con niveles sanguíneos elevados de bilirrubina no conjugada. Lo último es el resultado de deficiencias heredadas de la enzima responsable de la conjugación del la bilirrubina al ácido glucorónico, bilirrubina UDP glucuronil transferasa (bilirrubina-UGT).

Se ha demostrado que la bilirrubina inhibe la síntesis de ADN, desacopla la fosforilación oxidativa e inhibe la actividad de la ATPasa mitocondrial en el cerebro. La bilirrubina también inhibe una variedad de diferentes clases de enzimas incluyendo las dehidrogenasas, las proteínas del transporte de electrones, hidroliasas, y enzimas para la síntesis de RNA, síntesis proteica y el metabolismo de carbohidratos. Todos estos efectos tóxicos asociados a la bilirrubina son abolidos al unirse con la albúmina. De hecho, la albúmina juega un papel vital en la eliminación de la bilirrubina del cuerpo, al mantener el compuesto en solución y transportarlo desde el lugar de su producción (principalmente la médula ósea y el bazo) a su lugar de excreción que es el hígado.

Varios desórdenes heredados del metabolismo de la bilirrubina han sido identificados. El síndrome de Gilbert y los síndromes de Crigler-Najiar resultan de una hiperbilirrubinemia no conjugada predominante. El síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor resultan de una hiperbilirrubinemia conjugada. Una vez conjugada al glucuronato, la bilirrubina es soluble en agua y por lo tanto las hiperbilirrubinemias conjugadas son menos severas en términos de sintomatología en comparación a las hiperbilirrubinemias no conjugadas.

Las porfirias son desórdenes hereditarios y defectos adquiridos en la síntesis del heme. Estos desórdenes se clasifican como eritroides o hepáticos, dependiendo del sitio principal donde se expresa el defecto enzimático. Ocho diferentes clases de porfirias han sido clasificadas abarcando los defectos en cada una de las enzimas de la síntesis del heme. Los defectos en la uroporfirinógeno decarboxilasa (UROD) hepática resulta en una porfiria cutánea tarda tipo I (PCT I), mientras que deficiencias en las formas no hepáticas del UROD resultan en PCT tipo II (PCT II). El PCT es la clase más frecuente de porfiria. Es importante notar que no se ha identificado ninguna porfiria resultante de un defecto en el ALAS de mantención (ALAS1). La forma más común de porfiria hepática es una porfiria aguda intermitente, AIP la cual es causada por un defecto en el porfobilinógeno deaminasa, (PBG deaminasa). Esta enzima es también conocida como hidroximetilbilano sintasa o raramente uroporfirinógeno I sintasa.

Todas las porfirias conllevan a la excreción de productos derivados biosintéticos del heme que tornan a la orina de un color rojo y cuando son depositados en los dientes los vuelve de color marrón rojizo. La acumulación de estos productos derivados en la piel, la vuelve extremadamente sensible a la luz solar lo que causa ulceración y cicatrices desfigurantes. Un incremento en el crecimiento del cabello (hipertricosis) es también síntoma de las porfirias que conducen a la apariencia de pelos delgados sobre toda la cara y en las extremidades. Este último síntoma se presta para la descripción del síndrome del hombre lobo ("werewolf sindrome") que hace presencia en muchos de los pacientes con porfiria.

Porfiria Defecto Enzimático Síntoma Primario
Clase Eritroide
Anemia sideroblástica ligada al X, XLSA ácido δ-aminolevulínico sintasa 2, ALAS2 acumulación progresiva de hierro, fatal si no se trata
Porfiria eritropoyética congénita, CEP uroporfirinógeno III cosintasa fotosensibilidad
Protoporfiria eritropoyética, EPP ferroquetalasa fotosensibilidad
Clase Hepática
Porfiria deficiente ALA dehidratasa, ADP ALA dehidratasa: también conocida como porfobilinógeno sintasa neurovisceral
Porfiria aguda intermitente, AIP PBG deaminasa: también conocida como hidroximetilbilano sintasa o raramente uroporfirinógeno I sintasa neurovisceral
Coproporfiria hereditaria, HCP coproporfirinógeno oxidasa neurovisceral, alguna fotosensibilidad
Porfiria variante, VP protoporfirinógeno oxidasa neurovisceral, alguna fotosensibilidad
Porfiria cutánea tarda tipo I, PCT tipo I, también llamada tipo PCT esporádica uroporfirinógeno decarboxilasa hepática fotosensibilidad
Porfiria cutánea tarda tipo II, PCT tipo II, también llamada tipo familiar PCT, también puede ser denominada porfiria hepatoeritropoyética, HEP uroporfirinógeno decarboxilasa en tejidos no hepáticos fotosensibilidad, alguna neurovisceral

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Última modificación: 20 de junio de 2016