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Digestión de los Carbohidratos de la Dieta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Los carbohidratos de la dieta de los que los humanos tomamos energía entran en el organismo en una forma compleja, en forma de monosacáridos, disacáridos, polímetros de almidón (amilasa y amilopectina) y glicógeno. El polímero celulosa (también formado por glucosas) también es consumido pero no digerido. El primer paso en el metabolismo de los carbohidratos que se pueden digerir es la conversión de grandes polímetros a estructuras más simples, formas solubles que puedan ser transportados a través del epitelio intestinal para ser distribuidos a los tejidos. La digestión de los polímetros de carbohidratos se inicia en la boca. La saliva tiene un pH un poco acídico 6.8 y contiene a la amilasa lingual que inicia la degradación de los carbohidratos. La acción de la amilasa lingual está limitada a la boca y esófago; es virtualmente inactivada por el pH más fuerte del estomago. Una vez que la comida ha llegado al estomago, la hidrólisis ácida contribuye a la degradación: proteasas y lipasas gástricas ayudan a la digestión de la comida. La mezcla de las secreciones gástricas, saliva, y comida se llama colectivamente quimo, y se mueve hacia el intestino delgado.

La enzima más importante para degradar los polímetros de carbohidratos en el intestino delgado es la α-amilasa. Esta enzima es secretada por el páncreas y tiene la misma actividad que la amilasa de la saliva, produciendo disacáridos y trisacáridos. Estos últimos son convertidos a monosacáridos por sacaridasas intestinales, incluyendo maltasas, que hidrolizan di- y tri-sacáridos, y las enzimas más especificas las disacaridasas, sucrasa, lactasa, y trealasa. El resultado neto es la conversión casi completa de los carbohidratos digeribles a sus componentes monosacáridos. La glucosa resultante y otros carbohidratos simples son transportados a través del epitelio intestinal a la vena portal hepática y luego a las células hepáticas y a otros tejidos. Allí, estos azucares simples son convertidos a ácidos grasos, aminoácidos, y glicógeno, o sino oxidados por varias vías metabólicas celulares.

La oxidación de la glucosa se conoce como glicólisis. La glucosa es oxidada a lactato o piruvato. Bajo condiciones aeróbicas, el producto dominante en la mayoría de tejidos es el piruvato y la vía metabólica se conoce como glicólisis aeróbica. Cuando el oxígeno esta disminuido, como por ejemplo durante el ejercicio prolongado y vigoroso, el producto glucolítico dominante en muchos tejidos es el lactato y el proceso se conoce con el nombre de glicólisis anaerobia.

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La Energía que se Deriva de la Oxidación de la Glucosa

La glicólisis aerobia de glucosa a piruvato, requiere dos equivalentes de ATP para activar el proceso, con la subsiguiente generación de cuatro equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH. Así, la conversión de un mol de glucosa a dos moles de piruvato se acompaña de la producción neta de dos moles de ATP y NADH.

Glucosa + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi ——> 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+

El NADH generado durante la glicólisis se utiliza para combustible a través de la síntesis de ATP mitocondrial oxidativo fosforilación, la producción de dos o tres equivalentes en función de la ATP a si la lanzadera glicerol fosfato o la lanzadera malato-aspartato se utiliza para el transporte de los electrones de NADH en el citoplasma mitocondria.

Transportador malato aspartato

El malato-aspartato de transportador. Este transporte es el principal mecanismo para el movimiento de reducción de los equivalentes (en forma de NADH; puesto de relieve en los cuadros rojos) del citoplasma a la mitocondria. El glicolíticas vía es una fuente primaria de NADH. En el mitochodria de los electrones NADH puede ser acoplada a la producción de ATP durante el proceso de fosforilación oxidativa. Los electrones son "llevadas" a la mitocondria en forma de malato. Citoplasmáticas malato deshidrogenasa (MDH) reduce oxalacetato (OAA), mientras que a malato oxidantes NADH a NAD+. Malato entonces cuando entra en la mitocondria la reacción inversa es llevada a cabo por mitocondrial MDH. Movimiento de OAA mitocondrial al citoplasma de mantener este ciclo se le requiere transaminated a aspartato (Asp, D), con el grupo amino está donado por glutamato (Glu, E). El Asp luego sale de la mitocondria y entra en el citoplasma. El glutamato genera deamination de 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato, α-KG) que sale de la mitocondria para el citoplasma. Todos los participantes en el ciclo están presentes en el compartimento celular adecuado para el servicio a función dependiente de la concentración debido a la circulación. Cuando el nivel de energía de la célula se eleva la tasa de la oxidación mitocondrial de NADH a NAD+ disminuye y por lo tanto, frena la rueda. GAPDH es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. AST es aspartato transaminasa. SLC25A11 es el transportador malato y SLC25A13 es la    aspartato / transportador de glutamato.


Glicerol fosfato transportar

El glicerol fosfato transportador. Este transporte es el principal mecanismo de secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citosólico a los transportistas de la fosforilación oxidativa itinerario. El principal electrones NADH citoplásmico lanzadera es la transportador malato-aspartato (ver más abajo). Dos son enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versión de la citosólico enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (siglas en Inglés: GPD1) que tiene como un sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima (siglas en Inglés: GPD2) que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La neto resultado es que hay una conversión continua de la glicolíticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de los electrones de la reducción de NADH citosólico a la mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondrial de las FADH2 pienso en la vía de fosforilación oxidativa en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona oxidorreductasa [compleja I]) sólo 2 moles de ATP se generarán a partir de la glicólisis. GAPDH es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.


Por tanto la producción neta de la oxidación de un mol de glucosa a dos moles de piruvato puede ser seis u ocho moles de ATP. La oxidación completa de dos moles de piruvato, a través del ciclo tricarboxílico, rinde 30 moles adicionales de ATP; la producción total de la oxidación de una mol de glucosa a CO2 y H2O por tanto es de 36 o 38 moles de ATP.

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Las Reacciones Individuales de la Glicólisis

La vía de la glicólisis puede verse como que esta formada de dos fases separadas. La primera es la fase de activación que requiere energía en la forma de ATP, y la segunda es considerada la fase de producción. En la primera fase, se utilizan dos equivalentes de ATP para convertir la glucosa en fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). En la segunda fase la F1,6BP se degrada a piruvato, con la producción de 4 equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH.

Las reacciones de la glucólisis

Vía de la glucólisis de    glucosa a piruvato: Los dos intermedios de alta energía cuya oxidaciones están acoplados a ATP    la síntesis se muestran en rojo (1,3-difosfoglicerato y fosfoenolpiruvato). PGI: isomerasa de glucosa-6-fosfato. TPI: triosa fosfato isomerasa de. GAPDH: gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. PGK1: fosfoglicerato quinasa 1. PGAM1: fosfoglicerato mutasa 1. Coloque el cursor sobre los nombres intermedios para ver estructuras químicas.


La reacción de la Hexocinasa

La fosforilación de la glucosa dependiente de ATP para formar glucosa 6-fosfato (G6P) es la primera reacción de la glicólisis, y es catalizada por isoenzimas que son específicas de los tejidos que se conocen con el nombre de hexocinasas. La fosforilación logra dos objetivos: Primero, la reacción de la hexocinasa convierte la glucosa no iónica en un anión que es atrapado en la célula, ya que las células carecen de sistemas de transporte para azucares fosforilados. Segundo, la glucosa inerte se activa a una forma capaz de ser metabolizada.

Se conocen cuatro isozimas de mamíferos para la hexocinasa que se conocen como (Tipos I-IV), la isozima tipo IV se conoce como glucocinasa. La glucocinasa es la forma de la enzima que se encuentra en los hepatocitos y en las células beta del páncreas. El alto Km de la glucocinasa para la glucosa indica que esta enzima se satura solamente a muy altas concentraciones de substrato.

Comparando las curvas de saturación y hexoquinasa glucokinase

Comparación de las actividades de la hexocinasa y glucocinasa. El Km para la hexocinasa es significativamente más baja (0.1 mM) que para la glucocinasa (10 mM). Esta diferencia asegura que los tejidos no hepáticos (que contienen hexocinasa) atrapen la glucosa en forma rápida y eficiente con sus células al convertirla en glucosa-6-fosfato. Una función importante del hígado es entregar glucosa a la sangre y esto es posible al tener una enzima hepática que fosforila la glucosa (glucocinasa) cuyo Km es lo suficientemente más alto que la concentración normal de glucosa circulante (5 mM).

Esta característica de la glucocinasa hepática permite al hígado amortiguar "buffer" la glucosa sanguínea. Después de las comidas, cuando los niveles postprandiales de la glucosa son altos, la glucocinasa hepática está significativamente activa, lo que hace que el hígado preferentemente atrape y almacene la glucosa circulante. Cuando la glucosa sanguínea cae a niveles muy bajos, los tejidos como en el hígado y riñones, que contienen glucocinasa pero que no son altamente dependientes de glucosa, no continúan utilizando la glucosa que esta disponible. Al mismo tiempo, tejidos como en el cerebro, que son críticamente dependientes de glucosa, continúan extrayendo la glucosa sanguínea utilizando sus hexocinasas con bajo Km, y en consecuencia su viabilidad está protegida. Bajo varias condiciones de deficiencia de glucosa, tales como periodos largos entre las comidas, el hígado se estimula para liberar glucosa a la sangre por medio de la vía de gluconeogénesis. Los niveles de glucosa producidos durante la gluconeogénesis son insuficientes para activar la glucocinasa, permitiendo que la glucosa salga de los hepatocitos a la sangre.

La regulación de las actividades de la hexocinasa y de la glucocinasa también es diferente. Las hexocinasas I, II, y III son inhibidas alostéricamente por la acumulación del producto (G6P), mientras que la glucocinasa no lo es. Esto último favorece la acumulación de reservas de glucosa en el hígado durante periodos de exceso de glucosa, mientras se favorece la utilización de glucosa en la periferia cuando se requiera glucosa como energía por otros tejidos.


Fosfohexosa isomerasa:

La segunda reacción de la glicólisis es una isomerización en la que, la G6P se convierte en fructosa 6-fosfato (F6P). La enzima que cataliza esta reacción es la fosfohexosa isomerasa (también conocida como fosfoglucosa isomerasa). La reacción es reversible a las concentraciones celulares normales de las dos hexosa fosfato y por tanto su actividad está presente tanto en la glicólisis como en la gluconeogénesis.

6-fosfofructo-1-Cinasa (Fosfofructocinasa-1, siglas en Inglés: PFK-1):

La siguiente reacción de la glicólisis envuelve la utilización de un segundo ATP para convertir la F6P a fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). Esta reacción es catalizada por la 6-fosfofructo-1-cinasa, mejor conocida como Fosfofructo-cinasa-1 o PFK-1. Esta reacción no es rápidamente reversible debido a su gran energía libre positiva (ΔG0' = +5.4 kcal/mol) en su dirección reversa. De todas maneras las unidades de fructosa fluyen fácilmente en dirección reversa (gluconeogénesis) debido a la presencia en todas las células de la enzima hidrolítica fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BFasa).

La presencia de estas dos enzimas en el mismo compartimiento celular provee un ejemplo de un ciclo metabólico fútil, que si no es regulado rápidamente podría vaciar el almacenamiento de energía de la célula. Sin embargo, la actividad de estas dos enzimas es tan altamente regulada que la PFK-1 es considerada como la enzima limitante de la glicólisis y la F-1,6-BFasa es considerada la enzima limitante de la gluconeogénesis.

Aldolasa:

La aldolasa cataliza la hidrólisis de la F1,6BP en dos productos de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y el gliceraldehido 3-fosfato (G3P). La reacción de la aldolasa es reversible y se utiliza tanto en la glicólisis como en la gluconeogénesis.

Triosa fosfato isomerasa:

Los dos productos de la reacción de la aldolasa se equilibran fácilmente en una reacción catalizada por la triosa fosfato isomerasa. Las reacciones subsecuentes de la glicólisis utilizan el G3P como sustrato; la reacción de la aldolasa se dirige en la dirección de la glicólisis por principios de acción de masa.

Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa:

La segunda fase del catabolismo de la glucosa esta dada por reacciones que producen energía como ATP y NADH. En la primera de estas reacciones, la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la oxidación de G3P a 1,3-bifosfoglicerato (1,3BPG) que es NAD+ dependiente. La reacción de la GAPDH es reversible, y la misma enzima cataliza la reacción reversa durante la gluconeogénesis.

Fosfoglicerato cinasa:

El fosfato de alta energía 1,3BPG es utilizado para formar ATP y 3-fosfoglicerato (3PG) por acción de la enzima fosfoglicerato cinasa. Note que esta es la única reacción de la glicólisis o gluconeogénesis que involucra ATP y aun así es reversible bajo condiciones normales. Asociada con la reacción de la fosfoglicerato cinasa esta una reacción importante en los eritrocitos, la formación del 2,3-bifosfoglicerato, 2,3BPG (ver la figura que sigue) por acción de la enzima 2,3-bifosfoglicerato mutasa. El 2,3BPG es un regulador importante de la afinidad de la hemoglobina para el oxigeno. Note también que la 2,3-bifosfoglicerato fosfatasa degrada al 2,3BPG a 3-fosfoglicerato, un intermediario normal de la glicólisis. El cortocircuito del 2,3BPG por tanto opera con el gasto de 1 equivalente de ATP por triosa que pasa por el. El proceso no es reversible bajo condiciones fisiológicas.

Vía de síntesis de 2,3-bifosfoglicerato en los eritrocitos

La vía de síntesis para el 2,3bisfoglicerato (2,3BPG) en eritrocitos. La síntesis del 2,3BPG representa una vía de síntesis importante para el consumo de glucosa en los eritrocitos. La síntesis de 2,3BPG en los eritrocitos es critica para controlar la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno. Note que cuando la glucosa se oxida por esta vía el eritrocito pierde su habilidad de ganar 2 moles de ATP que se derivan de la oxidación glucolítica del 1,3-BPG a 3-fosfoglicerato por la reacción de la fosfoglicerato cinasa.

Fosfoglicerato mutasa y Enolasa:

Las reacciones restantes de la glicólisis están dirigidas a convertir el fosfoacil-ester de 3PG de baja energía a una forma de alta-energía y obtener el fosfato como ATP. El 3PG es primero cambiado a 2PG por la fosfoglicerato mutasa y la conversión del 2PG a fosfoenolpiruvato (siglas en Inglós: PEP) es catalizada por la enolasa.

Piruvato Cinasa:

La reacción final de la glicólisis aerobia es catalizada por la enzima altamente regulada piruvato cinasa (siglas en Inglós: PK). En esta reacción fuertemente exergónicas, el fosfato de alta-energía del PEP se conserva como ATP. La perdida del fosfato por el PEP da lugar a la formación de piruvato en una forma enol que es inestable que espontáneamente se tautomeriza a la forma más estable, ceto del piruvato. Esta reacción contribuye a la gran proporción de energía libre por la hidrólisis del PEP.

Hay dos genes distintos de codificación actividad PK. Uno se encuentra en el cromosoma 1 y codifica las proteínas del hígado y PK eritrocitaria (identificados como el gen PKLR) y el otro está situado en el cromosoma 15 y codifica el músculo Proteínas PK (identificado como el gen PKM). El gen PKM músculo dirige el síntesis de las dos isoformas de músculo denominado PK PK-M1 y PK-M2. Las deficiencias en la el gen de la PKLR son la causa de la forma más común de heredado no sperocytic anemia.

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Glicólisis Anaerobia

Bajo condiciones aeróbicas, en la mayoría de células, el piruvato es posteriormente metabolizado vía del ciclo del acido tricarboxílico o ciclo de Krebs. Bajo condiciones anaerobias y en los eritrocitos bajo condiciones aeróbicas, el piruvato es convertido a lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), y el lactato es entonces transportado fuera de la célula a la circulación. La conversión de piruvato a lactato, bajo condiciones anaerobias, da a la célula un mecanismo para la oxidación del NADH (generado durante la reacción de la GAPDH) a NAD+ que ocurre durante la reacción catalizada por la LDH. Esta reducción se requiere ya que el NAD+ es un sustrato necesario para la GAPDH, sin la cual la glicólisis se detendría. Normalmente, durante la glicólisis aerobia los electrones del NADH citoplasmático son transferidos a transportadores mitocondriales de la vía de la fosforilación oxidativa generando así una reserva continua de NAD+ citoplasmático.

La glicólisis aerobia genera más ATP por mole de glucosa oxidada que la glicólisis anaerobia. La utilidad de la glicólisis anaerobia, para una célula muscular cuando esta necesita grandes cantidades de energía, se logra por el hecho de que la velocidad de la producción de ATP por la glicólisis es aproximadamente 100 veces más rápida que la fosforilación oxidativa. Durante el ejercicio las células musculares no necesitan dar energía para vías de reacción anabólicas. El requerimiento es generar la cantidad máxima de ATP, para la contracción muscular, en el periodo más corto de tiempo. Es por esto que las células musculares obtienen la mayoría del ATP consumido de la glicólisis anaerobia.

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Regulación de la Glicólisis

Las reacciones catalizadas por la hexocinasa, PFK-1 y PK todo proceder a una disminución de energía relativamente grande libre. Se trata de no equilibrio Las reacciones de la glicólisis serían candidatos ideales para la regulación del flujo través de la glucólisis. De hecho, in vitro Los estudios han demostrado que los tres enzimas que se alostéricamente controlada.

La regulación de la hexoquinasa, sin embargo, no es el principal punto de control de la glucólisis. Esto es debido al hecho de que grandes cantidades de G6P se derivan de la descomposición de glicógeno (el mecanismo predominante de carbohidratos entrada en la glicólisis en el músculo esquelético) y, por lo tanto, el hexoquinasa reacción no es necesario. La regulación de PK es importante para revertir la glicólisis cuando el ATP es alta con el fin de activar la gluconeogénesis. como como la reacción catalizada por la enzima no es un punto de control importante en la glucólisis. El paso limitante de la glucólisis es la reacción catalizada por la PFK-1.

PFK-1 es una enzima tetramérica que existen en dos estados conformacionales denomina R y T que están en equilibrio. ATP es tanto un sustrato y un inhibidor alostérico de la PFK-1. Cada subunidad tiene dos ATP sitios de unión, un sitio del sustrato y un inhibidor de sitio. El sitio de sustrato se une ATP igualmente bien cuando el tetrámero es en cualquiera de conformación. El inhibidor sitio se une ATP esencialmente sólo cuando la enzima se encuentra en el estado T. F6P es el otro sustrato para PFK-1 y también se une preferentemente al estado R enzima. A altas concentraciones de ATP, el sitio de inhibidor se convierte ocupado y desplazando el equilibrio de la PFK-1 conformación a la del estado T disminuyendo la capacidad de la PFK-1 para unirse F6P. La inhibición de la PFK-1 por el ATP es superar por AMP que se une al estado R de la enzima y, por tanto, estabiliza la conformación de la enzima capaz de F6P unión. El más importante regulador alostérico de ambos glucólisis y la gluconeogénesis es la fructosa 2,6-bifosfato, F2,6BP, que no es un intermedio en la glicólisis o en la gluconeogénesis.

Reglamento de la glicólisis y la gluconeogénesis por fructosa-2,6-bifosfato

Regulación de la glicólisis y de la gluconeogénesis por la fructosa 2,6-bifosfato (F2,6BP). Los sitios más importantes de la regulación de la glicólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la fosfofructocinaca-1 (PFK-1) y la fructosa 1,6-bifosfatasa (F-1,6BPasa). La enzima regulatoria fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bifosfatasa tiene dos actividades enzimáticas la actividad de Cinasa dada por la PFK-2 y la actividad de fosfatasa dada por la F-2,6-BPasa. La PKA (PKA) es una cinasa dependiente del AMP cíclico (cAMP) que fosforila la PFK-2/F-2,6-BPasa activando la actividad de fosfatasa. (+ve) y (-ve) se refieren a actividades positivas y negativas, respectivamente.


La Regulación de Flujo Glucolítico por la PFK-2

La síntesis de la F2, 6BP es catalizada por la bifuncional enzima phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisfosfatasa (PFK-2/F-2,6-BPasa). PFK-2/F-2,6-BPasa en organismos mamíferos es un homodímero. La PFK-2 quinasa de dominio está relacionada con el dominio catalítico de la adenilato quinasa. El dominio F-2 ,6-BPasa de la enzima es estructuralmente una relacionada funcionalmente con la histidina fosfatasa familia de enzimas. En el contexto de la enzima activa homodímero los dominios de la PFK-2 funcionan juntos en una orientación de la cabeza a cabeza, Considerando que los F-2,6-BPasa dominios pueden funcionar como monómeros. La PFK-2 reacción es catalizada en el Mitad N-terminal de la subunidad enzima, mientras que la reacción FBPasa-2 es catalizada en la mitad C-terminal. hay son cuatro PFK-2/F-2,6-BPasa isoenzimas en los mamíferos, cada uno codificado por un gen diferente que expresa varias isoformas de cada isoenzima. Los cuatro diferentes isozimas se expresan en el hígado, el corazón, el cerebro (o la placenta) y los testículos y se diferencia cada uno por las secuencias de sus núcleos catalíticos bifuncionales y su N-terminal secuencias de aminoácidos.

Cada uno de los diferentes PFK-2/F-2,6-BPasa genes se ha caracterizado. la PFKFB1 gen, localizado en el cromosoma X (Xp11.21), codifica la isoenzima hepática. El gen se encuentra en PFKFB2 1q31 cromosoma y codifica la isoenzima corazón. la PFKFB3 gen se localiza en el cromosoma 10p15–p14 y codifica el cerebro / la placenta isoforma. El gen PFKFB4 está localizado en el cromosoma 3p21–p22 y codifica el testículo isoenzima. Las secuencias reguladoras presentes en estos cuatro genes han sido identificados que son responsables de su control a largo plazo por las hormonas y tejidos específicos factores de transcripción. Los PFKFB1 y PFKFB2 genes son los más caracterizado de los cuatro.

El gen PFKFB1 se compone de 17 exones que abarcan 60 kpb y codifica tres diferentes ARNm como resultado de uso de un promotor alternativo. Estos ARNm, y sus promotores, se llaman L, M y F. Los tres ARNm difieren en sus extremos 5', pero que comparten 12 exones comunes (exones 2-13), seis de los cuales codifican la PFK-2 dominio catalítico y seis de los cuales codifica el F-2 ,6-BPasa dominio catalítico. El exón 1 de tipo L se encuentra el ARNm L y el Tipo M exón 1 se encuentra en el ARNm M. Hay dos F-tipo ARNm que son derivada por el empalme de dos no codificantes exones a una parte del exón 1 de tipo M. Los de L-tipo exón 1 secuencias incluidas en la enzima de tipo L contienen una serina residuo (Ser32) que es el destino de PKA mediada por fosforilación (véase más adelante). El ARNm L se expresa en el hígado y el tejido adiposo blanco, el ARNm M es expresado en el músculo esquelético y tejido adiposo blanco, y es el ARNm F expresado en la proliferación de fibroblastos, células y tejidos fetales.

El gen PFKFB2 se compone de 20 exones que abarcan 22 kpb que codifican al menos cuatro ARNm como resultado del uso de promotor alternativo. Los exones 3-14 son muy similares a las del gen PFKFB1 que codifican para el dominio catalítico de núcleo. El exón 15 comprende varios sitios de fosforilación. Cómo las distintas extremos 5' se refieren a los tres mRNAs (H1, H2 y H4) que dan lugar a la isoforma 58 kDa y el ARNm (H3), que codifica el 54 kDa isoforma, es aún desconocido. Además, ninguno de estos ARNm son estrictamente corazón-específico en su patrón de expresión.

El gen PFKFB3 está compuesto de al menos 16 exones. Splicing alternativo del exón 15 y posiblemente diferencial uso de un promotor obtiene dos isoformas principales que se diferencian por un corta secuencia C-terminal. Estas dos diferentes isoformas PFKFB3 se hace referencia a como los llamados ubicuo isoforma (uPFK-2, también llamado la forma constitutiva) y la isoforma inducible (iPFK-2). La isoforma inducible se expresa en niveles muy bajos en los tejidos adultos pero su expresión es inducida en líneas de células tumorales y por estímulos proinflamatorios. La isoforma uPFK-2 tiene el más alto de la quinasa / bisfosfatasa relación de la actividad. De importancia clínica potencial es el hecho de que los estudios de iPFK-2 funcionan indican que la enzima tejido adiposo puede jugar un papel en el concepto de obesidad saludable. La gran mayoría de las personas obesas desarrollan La diabetes tipo 2 (DT2) y diversas enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis. Sin embargo, siempre ha sido un científico y clínica curiosidad que un pequeño porcentaje de individuos con sobrepeso u obesidad no se desarrollan los mismos síntomas, los obesos sanos llamada. Además, se sabe que ciertos individuos más delgadas pueden desarrollar los tipos de problemas de salud más típico de los asociados con la obesidad. Cuando iPFK-2-expresión es golpeado en ratones hay una reducción en la dieta inducida la obesidad, pero las consecuencias negativas que incluyen una exacerbación de la inflamación del tejido adiposo y una mayor resistencia a la insulina. Esta observación llevó a los investigadores a especular que iPFK-2 expresión puede vincular las respuestas metabólicas e inflamatorias y, por lo tanto, podrían ser la base del concepto obesidad saludable. Los resultados del experimento de converse en efecto, reforzar la idea de iPFK-2 obesidad sano subyacente. Cuando iPFK-2 se sobreexpresa en el tejido adiposo se produce un aumento en la deposición de grasa en el tejido adiposo que se compara con la obesidad. Sin embargo, estos ratones se han suprimido las respuestas inflamatorias, junto con mejora de sensibilidad a la insulina tanto en tejido adiposo y el hígado. Este último se equipara con la obesidad saludable.

Rápida, a corto plazo la regulación de la quinasa y actividad de las fosfatasas de PFK-2/F-2,6-BPasa se ​​ejercen por la fosforilación / dephopsphorylation eventos. La isoenzima hígado es fosforilado en el extremo N-terminal en Ser32, adyacente al PFK-2 dominio, por la PKA. Esta mediada por PKA resultados en la inhibición de la fosforilación la actividad PFK-2, mientras que al mismo tiempo que conduce a la activación de la F-2 ,6-BPasa actividad. En contraste, la isoenzima corazón es fosforilado en el extremo C-terminal por proteínas quinasas diferentes en diferentes vías de señalización, lo que resulta en la mejora de la actividad PFK-2. Una de estas quinasas corazón es AMPK y esta actividad permite que el corazón para responder rápidamente a condiciones de estrés que incluyen la isquemia. Acción de la insulina en el corazón también resulta en la fosforilación y la activación de la PFK-2 actividad de la enzima. Este efecto de la insulina mediada es, en parte, el resultado de la activación de PDK1 (PIP3 la proteína quinasa dependiente). Para más información sobre las vías de señalización iniciada por las acciones de la insulina ir a la página Funciones de Insulina.

En condiciones donde la PFK-2 es el flujo de activos, la fructosa a través de los PFK-1/F-1,6-BPasa reacciones se lleva a cabo en la glicolítica dirección, con una producción neta de la F1, 6BP. Cuando la enzima bifuncional es fosforilada que la actividad quinasa ya no se exhibe, sino un sitio activo nuevo hidroliza F2, 6BP al fosfato F6P e inorgánicos. El resultado del metabolismo del fosforilación de la enzima bifuncional es que la estimulación de alostérica PFK-1 se detiene, la inhibición alostérica de la F-1 ,6-BPasa se ​​elimina, y el flujo neto de fructosa a través de estas dos enzimas es la gluconeogénesis, la producción de F6P y finalmente

La Regulación de Flujo Glucolítico por PKA

La interconversión de la enzima bifuncional es catalizada por la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA), que a su vez está regulada por circulando hormonas peptídicas. Cuando los niveles de glucosa en la sangre caer, de páncreas cae la producción de insulina, la secreción de glucagón se estimula, y circulando glucagón está muy aumentado. Hormonas como el glucagón se unen a la membrana plasmática receptores en las células del hígado, activando la membrana localizada adenilato ciclasa conduce a un incremento en la conversión de ATP a AMPc (ver diagrama más abajo). cAMP se une a las subunidades regulatorias de la PKA, lo que lleva a la liberación y activación de las subunidades catalíticas. PKA fosforila numerosas enzimas, incluyendo la bifuncional PFK-2/F-2,6-BPasa. Bajo estas condiciones el hígado deja glucosa consume y se convierte metabólicamente gluconeogénica, glucosa produciendo a restablecer la normoglucemia.

Glucagón mediada por la regulación de la activación de PKA

Representación de la vía de activación de la proteincinasa A dependiente de cAMP. En este ejemplo el glucagón se une a su receptor en la superficie de la célula, por tanto activándolo. La activación del receptor esta unida a la activación de la proteína G acoplada al receptor (proteína que se une e hidroliza al GTP) que esta compuesta de 3 subunidades. Luego de su activación, la subunidad alpha se disocia y se une y activa a la enzima adenilatociclasa. La adenilatociclasa entonces convierte al ATP en AMP-cíclico (cAMP). El cAMP así producido se une a las subunidades regulatorias de la PKA dando lugar a la disociación de estas subunidades de las unidades catalíticas de la enzima. Las unidades catalíticas son inactivas hasta que se disocian de las subunidades regulatorias. Una vez liberadas las unidades catalíticas de la PKA fosforilan numerosos sustratos utilizando al ATP como donador de fosfatos.


La Regulación de Flujo Glucolítico por Piruvato Cinasa

Regulación de la glicólisis también se produce en el paso catalizada por la piruvato quinasa, (PK). Existen cuatro isoformas distintas de PK en los tejidos humanos codificados por dos genes diferentes. Se encuentra ubicado en cromosoma 1, identificado como el gen PKLR, y que codifica el hígado (PKL o L-PK) y eritrocitos (PKR o R-PK) las proteínas piruvato kinasa. Expresión de PKL o PKR es dependiente del uso de tejidos específicos de los elementos del promotor en el gen PKLR. El gen de la piruvato quinasa otro está localizado en cromosoma 15 y codifica dos proteínas identificadas como PKM1 y PKM2. El PKM designación refleja que hecho de que la enzima fue originalmente pensado para ser específico del músculo es en expresión. los dos Isoformas PKM resultado del corte y empalme alternativo del gen PKM. Ahora se sabe que la mayoría de los tejidos expresan ya sea la PKM1 de la isoforma PKM2. PKM1 se encuentran en numerosos tejidos diferenciados normales, mientras que, PKM2 se expresa en la mayoría de las células proliferantes. Todos los tipos de cáncer que han sido examinados para la expresión PK patrón de expresión de la isoforma espectáculo PKM2. En efecto, la expresión de PKM2 permite un único vía de oxidación de la glucosa mejorada en lactato en las células cancerosas.

El hígado isoforma (PKL o L-PK) ha sido más estudiado in vitro. Esta enzima es inhibida por ATP y acetil-CoA y es activado por F1, 6BP. la inhibición de la PK por ATP es similar al efecto de la ATP en PFK-1. el enlace de ATP para el sitio inhibidor reduce su afinidad por el PEP. La enzima hepática es también controla en el nivel de la síntesis. El aumento de la ingesta de hidratos de carbono induce la síntesis de L-PK que resulta en elevados niveles celulares de la enzima. Reglamento de L-PK es característica de un tejido gluconeogénica siendo regulado través de la fosforilación por la PKA. Considerando que las isoenzimas tipo M no se ven afectados por la PKA. Como consecuencia de estas diferencias, los niveles de glucosa en la sangre y las hormonas asociadas pueden regular el equilibrio de la gluconeogénesis hepática y la glucólisis mientras que para el metabolismo muscular ejemplo, no se ve afectado.

En los eritrocitos, la isoenzima PK feto tiene mucho una mayor actividad que la isoenzima adulto, y como resultado, los eritrocitos fetales tienen comparativamente bajas concentraciones de intermediarios glicolíticos. Debido a la baja concentración en estado estacionario del feto 1,3-BPG, la derivación de 2,3-BPG (ver el diagrama supra) se reduce considerablemente en las células fetales y poco 2,3 BPG se forma. Desde 2,3-BPG es un efector negativo de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, del feto eritrocitos tienen una afinidad por el oxígeno mayor que los eritrocitos maternos. Por lo tanto, la transferencia de oxígeno de la hemoglobina materna a la hemoglobina fetal es favorecido, asegurando el suministro de oxígeno del feto. En el recién nacido, un eritrocito isoenzimas de la M-tipo con la actividad de PK comparativamente bajo desplaza el feto tipo, lo que resulta en una acumulación de productos intermedios glicolíticas. El aumento 1,3-BPG niveles activar la derivación 2,3-BPG, produciendo 2,3-BPG necesaria para regular la unión del oxígeno a la hemoglobina.

Las enfermedades genéticas de la PK eritrocitaria de adultos son conocidos en que la quinasa es prácticamente inactivo. Los eritrocitos de los afectados los individuos tienen una capacidad muy reducida para producir ATP y por lo tanto no tienen suficiente ATP para llevar a cabo actividades tales como el bombeo de iones y mantener el equilibrio osmótico. Estos eritrocitos tienen una vida media corta, debido a la lisis fácil. Piruvato cinasa La deficiencia es la causa hereditaria más común de esferocítica hemolítico la anemia.

La isoenzima PK hígado está regulada por la fosforilación, efectores alostéricos y la modulación de la expresión génica. El alostérico importante efectores son F1, 6BP, que estimula la actividad de PK al disminuir sus KM de PEP, y por la negativa ATP efector. La expresión del gen PK hígado es fuertemente influenciada por la cantidad de carbohidratos en la dieta, con dietas altas en carbohidratos inducir hasta 10 veces el aumento en la concentración de PK como comparación con las dietas bajas en carbohidratos. PK hepática es fosforilada e inhibida por la PKA, y por lo tanto, está bajo control hormonal similar a la descrita anteriormente de la PFK-2.

Músculo PK (PKM1) no está regulado por el mismo mecanismos como la enzima del hígado. Condiciones extracelulares que conducen a la fosforilación y la inhibición de la PK hígado, tales como la glucosa en sangre baja y alta los niveles circulantes de glucagón, no inhiben la enzima muscular. El resultado de esta regulación diferencial es que las hormonas como el glucagón y la epinefrina favorecer la gluconeogénesis hepática por la glicólisis hígado inhibiendo, mientras que al mismo el tiempo, la glucólisis muscular puede proceder de acuerdo con las necesidades de las indicaciones de condiciones intracelulares.

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Metabolismo de Glucosa en Cáncer: El Efecto Warburg

Se ha sabido durante más de 75 años que las células cancerosas metabolizan glucosa diferente que las células diferenciadas. En 1924, Otto Warburg hizo una observación que células cancerosas se comprometió metabolismo de la glucosa de una manera que es distinta de la proceso glucolítico de células en tejidos normales. Warburg descubrió que, a diferencia de la mayoría tejidos normales, las células cancerosas tienden a "fermentar" glucosa en lactato incluso en presencia de oxígeno suficiente para sustentar la fosforilación oxidativa mitocondrial. Esta obseration se conocía como el Efecto Warburg.

En presencia de oxígeno, las células más diferenciadas principalmente metabolizar la glucosa a CO2 y H2O por oxidación de piruvato glucolítico en el ciclo de ácido tricarboxílico mitocondrial (siglas en Inglés: TCA). Originalmente postulado que es el resultado de la disfunción mitocondrial en las células del cáncer, se ha demostrado posteriormente que no era la razón atenuante para la fermentación de glucosa en las células cancerosas. Puede parecer contradictorio que muy células proliferativas, tales como es característico de los cánceres, sería evitar la oxidación de la glucosa en la mitocondria ya que este es el orgánulo donde la gran mayoría de la ATP de la glucólisis se genera. Sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones oncogénicas pueden resultar en la absorción de nutrientes, particularmente glucosa, que cumplen o exceden las demandas bioenergéticos de la célula crecimiento y proliferación. Las células en crecimiento, incluyendo las células del cáncer, requieren la alteración del metabolismo de eficientemente incorporar nutrientes tales como la glucosa en biomasa. El destino final de la glucosa depende no sólo en el estado de proliferación de la célula, sino también sobre las actividades de la específicos de las enzimas glicolíticas que se expresan. Esto es particularmente cierto para la piruvato quinasa, la enzima terminal en la glucólisis.

En los mamíferos, dos genes codifican un total de cuatro piruvato quinasa (siglas en Inglés: PK) isoformas. El gen codifica PKLR el hígado (L-PK o PKL) y los eritrocitos (R-PK o PKR) isoformas de la piruvato quinasa a través de un proceso de alternativa promotor useage. El gen PKM, llamado originalmente debido a la caracterización inicial en los tejidos musculares, codifica los PKM1 y PKM2 isoformas. PKM1 y PKM2 se derivan a través de splicing alternativo de la Gen PKM codificada ARNm. Esto da lugar a la exclusión mutua de un solo exón que codifica conservadas 56 aminoácidos. La mayoría de los tejidos expresan tanto la PKM1 o PKM2. PKM1 se encuentra en muchos tejidos diferenciados normales, mientras PKM2 se expresa en la mayoría de las células en proliferación, incluido en todas las líneas celulares de cáncer y tumores probados hasta la fecha. Aunque PKM1 y PKM2 son muy similares en aminoácidos secuencia que tienen diferentes propiedades catalíticas y normativos. PKM1 tiene alta actividad enzimática constitutiva. En contraste, PKM2 es mucho menos activa, pero es alostéricamente activado por la corriente arriba fructosa glicolítica metabolito 1,6-bisfosfato (siglas en Inglés: FBP). PKM2 es también única en que, a diferencia de otras isoformas de PK, que puede interactuar con fosfotirosina en tirosina proteínas fosforiladas tales como las que resultan de la estimulación del factor de crecimiento de las células. La interacción de PKM2 con tirosina resultados proteínas fosforiladas en la liberación de FBP que conduce a una menor actividad de la enzima. Actividad PKM2 bajo, en relación con el aumento de la captación de glucosa, facilita la desviación de carbonos de glucosa en las vías anabólicas que se derivan de la glucólisis. PKM2 también es inhibida por la oxidación directa de los un residuo de cisteína (Cys358) como una respuesta adaptativa al aumento de reactivo intracelular especies de oxígeno (siglas en Inglés: ROS). Esta inhibición no se produce en PKM1. En células en cultivo, la sustitución de PKM2 con PKM1 (la isoforma constitutivamente activa) resulta en la producción de lactato reducida y oxígeno mejorada consumo. Una observación adicional de que se ha hecho en las células que expresan PKM2 hay una mayor fosforilación de una histidina del sitio activo (His11) en la fosfoglicerato enzima glicolítica aguas arriba mutasa (siglas en Inglés: PGAM1). His11 fosforilación de PGAM1 aumenta su actividad mutasa. La fosforilación de PGAM1 no se observa en células que expresan PKM1. Resulta que el donante de fosfato para His11 fosforilación de PGAM1 es fosfoenolpiruvato (siglas en Inglés: PEP), que es el sustrato para las quinasas de piruvato. Fosfato de transferencia de PEP a PGAM1 piruvato rendimientos sin concomitante generación de ATP. Esta reacción se produce a concentraciones fisiológicas de PEP y produce piruvato en la ausencia de PKM2 actividad. Por lo tanto, la fosforilación dependiente de PEP-histidina de PGAM1 puede proporcionar una vía glucolítica alternativo que desacopla la producción de ATP a partir de piruvato quinasa mediada normales phosphotransfer de PEP. Esta vía alternativa permite una alta tasa de glucólisis que se necesita para apoyar el metabolismo anabólico observado en muchas células proliferantes.

vía alternativa de la glucólisis en células de cáncer

Vía alternativa de la glicolisis lleva a cabo en células altamente proliferativas tales como se observa en las células cancerosas. Las células cancerosas expresan la isoforma PKM2 de piruvato quinasa, que es mucho menos activo que otras isoformas y también está regulado negativamente por la unión a proteínas fosforiladas en tirosina. La flecha de trazos para la reacción PKM2 es demostrar que esta reacción es ineficaz con respecto a la transferencia de fosfato de PEP directamente a PGAM1. PGAM1: fosfoglicerato mutasa. PEP: fosfoenolpiruvato. 3-PG: 3-fosfoglicerato, 2-PG: 2-fosfoglicerato. 2,3-BPG: 2,3-difosfoglicerato. His11 se refiere a la histidina del sitio catalítico que es fosforilado por la donación de fosfato de PEP.

PGAM1 es única con respecto a las enzimas glucolíticas porque su tasa de transcripción está regulada por el tumor p53 supresor. Además, el aumento de expresión de PGAM1 se ha demostrado para inmortalizar primaria células, aunque el mecanismo de esta inmortalización sigue siendo desconocido. Cuando la actividad PKM2 es el regulado, como consecuencia de crecimiento factor-fosforilaciones mediadas tirosina, PGAM1 mutasa actividad se ha mejorado gracias a la consecuente aumento de la fosforilación de His11 PEP. Por lo tanto, un bucle de retroalimentación positiva se activa, mediante el cual la producción de PEP aumenta la actividad enzimática de PGAM1. La activación de este bucle de retroalimentación entre PEP y His11 modificado PGAM1 puede ser el mecanismo que promueve la redistribución de glicolítica carbonos, aguas arriba de PGAM1, en rutas biosintéticas que se ramifican desde la glucólisis. A fin de que esta alternativa vía a seguir, el fosfato en His11 de PGAM1 se debe quitar de manera que pueda servir como un continuo aceptor de fosfato PEP. Cuando PGAM1 convierte la 3-fosfoglicerato (3-PG) a 2-fosfoglicerato (2-PG) hay hidrólisis espontánea de la fosfohistidina. Además, se ha observado que 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) se pueden formar a partir de cualquiera de 3-PG o PG-2 a través de la transferencia de fosfato de His11 de PGAM1.

Así, para la proliferación de células tales como el cáncer, a pesar de que puede parecer contraproducente para prevenir completa oxidación de la glucosa solamente para la producción de ATP, las exigencias para la incorporación de carbono en la biomasa claramente sustituye a las necesidades de la producción de ATP a partir de glucosa. Además, las células de cáncer de omitir las señales hormonales requiere de las células normales para la absorción de nutrientes así que no hay límite a las fuentes de carbono átomos para la producción de ATP (por ejemplo, ácidos grasos y los aminoácidos). De significado metabólico para las células proliferantes es que deben evitar ATP producción superior a la demanda para evitar la inhibición alostérica de la PFK-1 y otros limitación de la velocidad en pasos glucólisis que son inhibidas por una alta ATP / ADP ratio. Por lo tanto, la inhibición de la PKM2 mediante la unión a tirosina proteínas fosforiladas, tras la estimulación del factor de crecimiento, puede servir para desacoplar la capacidad de células para desviar los carbonos de nutrientes (tales como glucosa) en las vías biosintéticas de la producción de ATP. Esto puede, de hecho, la razón subyacente por la actividad PKM2 ha evolucionado para ser disminuido en células de división rápida.

Targeting PKM2 para el tratamiento de cánceres es una posibilidad distinta. Trabajos recientes han demostrado que moléculas pequeñas PKM2 específicos de activadores son funcionales en modelos de crecimiento de tumor en ratones. Estos nuevos fármacos se ha demostrado que constitutivamente activar PKM2 y la enzima activada es resistente a la inhibición por proteínas fosforiladas en tirosina. PKM2 específicos de activadores reducir la incorporación de glucosa en lactato y lípidos. Además, PKM2 activación resulta en piscinas disminuidos de nucleótidos, aminoácidos, y precursores lipídicos y estos efectos puede dar cuenta de la supresión de la tumorigénesis observado con estos fármacos.

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La Glucosa-Ácidos Grasos Ciclo

El ciclo de los ácidos grasos de glucosa-describe las interrelaciones de la glucosa y oxidación de ácidos grasos como se define por el flujo de combustible y la selección de combustible en varios órganos. Este ciclo no es un ciclo metabólico, como puede ser definido por el TCA ciclo como un ejemplo, sino que define las interacciones dinámicas entre estos dos los principales grupos energéticos del sustrato. El ciclo de los ácidos grasos de la glucosa se ​​propuso por primera vez Felipe Randle y compañeros de trabajo en 1963 y es, por tanto, a veces se denomina el ciclo de Randle o hipótesis Randle. El ciclo describe cómo los nutrientes en el dieta puede afinar procesos metabólicos en la parte superior del control ejercido más gruesa por el péptido diferentes y las hormonas esteroides. El tema de fondo de la glucosa-ciclo de los ácidos grasos es que la utilización de un alimento (por ejemplo, glucosa) inhibe directamente el uso del otro (en este caso, los ácidos grasos), sin mediación hormonal. Las interrelaciones generales entre la glucosa y grasas utilización de ácido en el músculo esquelético y tejido adiposo, que constituye el glucosa-ciclo del ácido graso se diagrama en la siguiente figura.

La Glucosa-Ácidos Grasos Ciclo

El ciclo de los ácidos grasos de la glucosa. Representa las interacciones entre la captación de glucosa y el metabolismo y la consecuente inhibición de los ácidos grasos oxidación de los ácidos y los efectos de la oxidación de ácidos grasos en la inhibición de la utilización de glucosa. La regulación recíproca es el más frecuente en el esqueleto músculo y tejido adiposo. Cuando los niveles de glucosa son altos se tiene en las células a través del transportador GLUT4 y fosforilada por la hexocinasa. Las reacciones de la glucólisis en coche los átomos de carbono a piruvato en el que se oxidan a acetil-CoA. El destino de la acetil-CoA es la oxidación completa del ciclo de TCA o volver al citosol a través de citrato para la conversión de nuevo a acetil-CoA a través de ATP-citrato liasa (siglas en Inglés: ACLY) y luego en en malonil-CoA y posterior de cadena larga de ácidos grasos (siglas en Inglés: LCFA) síntesis. La síntesis de malonil-CoA es catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y produjo una vez, inhiben la importación de grasos de cadena larga de acil-CoA (siglas en Inglés: LC acyl-CoA) en la mitocondria a través de la inhibición de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea efectivamente la oxidación de los ácidos grasos conduce a la síntesis triacilglicérido mayor (TAG). El equilibrio entre la síntesis de malonil-CoA y de vuelta a la ruptura acetil-CoA se determina por la regulación de la decarboxilasa del CAC y malonil-CoA (MCD). Mientras que hay capacidad suficiente para desviar carbonos glucosa TCA la oxidación del ciclo y síntesis de ácidos grasos no se limitará la acetil-CoA mediada por la inhibición del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHc). Por el otro En cambio, cuando los niveles de ácidos grasos son altas de que entre en la célula a través de uno de los varios grasos complejos transportador de ácido [translocasa de ácidos grasos (FAT) / CD36 se muestra ya que este transportador tiene una preferencia por LCFAs], y luego son transportados a la mitocondria para ser oxidados. El gran incremento en la oxidación de ácidos grasos Posteriormente, inhibe la utilización de la glucosa. Este es el resultado de aumento de la producción de citrato citosólico de la acetil-CoA y la inhibición de la fosfofructoquinasa-1 (PFK1). El aumento de la acetil-CoA derivadas de la grasa la oxidación, a su vez nuevos obstáculos para la utilización de glucosa a través de la activación de la PDH quinasas (PDKs) que fosforila e inhibe la PDHc. Aunque no se muestra, PDKs también se activan por el aumento de NADH mitocondrial / NAD+ ratios de respuesta a un aumento de ácidos grasos β-oxidación. En condiciones en la oxidación de grasas se favorece el CAC se inhibe y MCD se activará asegurar que los LCFA que entrar en la célula será capaz de ser transportado en el mitocondrias. MPC1 / MPC2 es la membrana interna mitocondrial piruvato portador responsable de la absorción mitocondrial de piruvato. SLC25A1 es la membrana interna mitocondrial transportador de citrato.

¿Cómo la dinámica de la glucosa-ciclo de los ácidos grasos desarrollarse según diferentes condiciones fisiológicas y el cambio de las piscinas de combustible sustrato? En el estado de ayuno es imperativo que la glucosa se ​​salvó para que el cerebro puede tener suficiente el acceso a este combustible vital. En estas condiciones, las señales hormonales del páncreas, en forma de glucagón, estimular la lipólisis del tejido adiposo liberando los ácidos grasos libres (AGL) de la sangre para su uso como combustible por otros periféricos tejidos. Cuando los ácidos grasos libres liberados entrar en el hígado se oxida y también sirven como sustratos para la cetogénesis. La oxidación de los ácidos grasos inhibe la glucosa oxidación como se indica en la figura anterior. Además de los ahorradores de la glucosa para el cerebro, la oxidación de ácidos grasos también conserva el piruvato y el lactato que se importante gluconeogénesis sustratos. la efectos de los ácidos grasos en la utilización de la glucosa también se puede observar en el pozo alimentados estado después de una comida rica en grasas y en los períodos de ejercicio.

Como se indica en la figura anterior, la inhibición de la utilización de glucosa por oxidación de ácidos grasos es mediada por efectos a corto plazo en varios pasos de glucólisis general que incluyen la captación de glucosa, la fosforilación de la glucosa y la la oxidación del piruvato. Durante la oxidación de ácidos grasos de la acetil-CoA resultante activa alostéricamente PDKs que fosforilar e inhibir la PDHc. PDKs se también activadas por el aumento de los niveles de NADH que será el resultado de un aumento de oxidación de ácidos grasos. Así, dos productos del resultado de la oxidación de grasas en la inhibición de la PDHc. Además, el exceso de acetil-CoA es transportado al citosol o como el citrato (como se diagrama) o como acetil-carnitina. Mitocondrial acetil-carnitina se forman por la acción de la carnitina acetiltransferasa (CAT). Acetil-carnitina se transporta fuera de la mitocondria de la vía de la acción de carnitina-acilcarnitina translocasa (CACT). Una vez en el citosol acetil-carnitina se convierte en acetil-CoA a través de la acción del CAT citosólica. En el citosol, citrato actúa como un inhibidor alostérico de PFK1 lo que limita la entrada de la glucosa en la glucólisis. El aumento de la glucosa-6-fosfato que se deriva de la inhibición de la PFK1 conduce a la inhibición feed-back de la hexoquinasa, que a su vez limita la absorción de glucosa a través de GLUT4. Mecanismos adicionales de metabolismo de los ácidos grasos que conducen a la interferencia en la absorción y utilización de glucosa son el resultado de receptor de la insulina deteriorada señalización. Estos últimos procesos son analiza en detalle en la función de la insulina.

Mecanismos por los cuales la utilización de glucosa inhibe la oxidación de los ácidos grasos tejido específico, debido principalmente a las diferencias en Km de la glucoquinasa hepática y el músculo esquelético y tejido adiposo la hexoquinasa. Además, hepática CPT-1 es aproximadamente 100 veces menos sensible a la inhibición por malonil-CoA que son los músculo esquelético y las isoformas cardíacas. Cuando la glucosa se ​​oxida en la glucólisis la piruvato resultante entra en la mitocondria a través del cotransportador piruvato. El aumento de piruvato mitocondrial inhibe la PDKs lo que permite una rápida descarboxilación del piruvato por la entrada PDHc garantizar el mantenimiento de la glucosa en el flujo glicolítico. Algunos de los acetil-CoA derivados de la oxidación del piruvato se desvíen del ciclo TCA como el citrato y transportado al citosol por el transportador de ácido tricarboxílico (TCAT). El citrato es convertido en acetil-CoA y oxaloacetato por la ATP-citrato liasa (siglas en Inglés: ACLY) y ahora puede servir como sustrato para la ACC. La resultante malonil-CoA inhibe la CPT-1 por lo tanto, la restricción la captación mitocondrial y la oxidación del acil-CoA. La inhibición de los ácidos grasos oxidación de los ácidos en el hígado redirige LCFAs en triglicéridos (TG). a largo plazo efectos del exceso de glucosa se ​​reflejan en la esteatosis hepática resultante de la desvío de las grasas en las etiquetas en lugar de ser oxidada.

Además de ser regulados por los intermediarios de la glucosa y la oxidación de las grasas, varias enzimas en estas dos vías están regulados a nivel de modificación post-traduccional y / o la expresión génica. La mayoría de estos reguladores esquemas han sido cubiertos en las secciones anteriores o en la Oxidación de Ácidos Grasos página.

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Destinos Metabólicos del Piruvato

El piruvato es la molécula a partir de la cual la glicólisis se ramifica. El destino final de la glicólisis depende del estado de oxidación de la célula. En la reacción catalizada por la GAPDH una molécula de NAD+ se reduce a NADH. Con el propósito de mantener el estado re-dox de la célula, este NADH debe re-oxidarse a NAD+. Durante la glicólisis aerobia esto sucede en la cadena de transporte de electrones en la mitocondria generando ATP. Así, durante la glicólisis aerobia el ATP se genera de la oxidación de la glucosa directamente en las reacciones de la PGK y PK así como también indirectamente por la re-oxidación del NADH en la vía de la fosforilación oxidativa. Moléculas adicionales de NADH se generan durante la oxidación aeróbica completa del piruvato en el ciclo de Krebs. El piruvato entra en este ciclo en la forma de acetil.CoA que es el producto de la reacción de la piruvato deshidrogenasa. El destino del piruvato durante la glicólisis anaerobia es su reducción a lactato.

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Metabolismo del Lactato

Durante la glicólisis anaerobia, ese periodo de tiempo en que la glicólisis fluye a gran velocidad (o en organismos anaerobios), la oxidación del NADH sucede a través de la reducción de un sustrato orgánico. Los eritrocitos y el músculo esquelético (bajo condiciones de ejercicio) obtienen todas sus necesidades de ATP a través de la glicólisis anaerobia. La gran cantidad de NADH producido se oxida por la reducción de piruvato a lactato. Esta reacción se hace por acción de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato producido durante la glicólisis anaerobia se difunde desde los tejidos y se transporta a tejidos altamente aerobios como el corazón y el hígado. Entonces el lactato es oxidado a piruvato en estas células por la LDH y el piruvato es posteriormente oxidado en el ciclo de Krebs. Si el nivel de energía es estas células es alto, los carbonos del piruvato serán dirigidos de regreso a glucosa por la vía metabólica de la gluconeogénesis.

Las células de los mamíferos contienen dos tipos diferentes de subunidades de la LDH, llamadas M y H. Las combinaciones de estas subunidades diferentes dan lugar a la formación de isoenzimas de LDH con características diferentes. La subunidad tipo H predomina en tejidos aerobios como el músculo cardiaco (como el tetrámero H4) mientras que la subunidad M predomina en tejidos anaerobios como el músculo esquelético (como el tetrámero M4). La LDH H4 tiene un Km bajo para el piruvato y también es inhibida por concentraciones altas de piruvato. La LDH M4 tiene un Km alto para el piruvato y no es inhibida por el piruvato. Esto sugiere que la LDH del tipo H se utiliza para oxidar al lactato a piruvato y la del tipo M de piruvato a lactato.

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Regulación de los Niveles de Glucosa en la Sangre

Si no existiera ninguna otra razón, es debido a la demanda de glucosa por parte del cerebro para su oxidación que el cuerpo humano exquisitamente regula el nivel de glucosa en la sangre. Este nivel se mantiene en el rango de 5mM.

Casi todos los carbohidratos que se consumen en la dieta son convertidos a glucosa luego de su transporte al hígado. El catabolismo de las proteínas de las células o de la dieta genera átomos de carbono que pueden ser utilizados para la síntesis de glucosa por la gluconeogénesis. Además, otros tejidos a parte del hígado que oxidan la glucosa en forma incompleta (predominantemente el músculo esquelético y los eritrocitos) generan lactato que puede ser convertido a glucosa en la gluconeogénesis.

El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa sanguínea es de primordial importancia para la sobrevida del organismo humano. El órgano predominante que responde a señales que indican niveles de glucosa bajos o altos es el hígado. Ciertamente, una de las funciones más importantes del hígado es producir glucosa para circulación. Los niveles bajos o altos de glucosa inducen respuestas hormonales para que se inicien vías diseñadas para re-establecer la homeostasis de la glucosa. Los niveles bajos de glucosa estimulan la liberación de glucagón de las células alpha del páncreas. Concentraciones altas de glucosa estimulan la liberación de insulina de las células beta del páncreas. Señales adicionales como ACTH y hormona de crecimiento de la hipófisis anterior actúan para incrementar la glucosa sanguínea inhibiendo su transporte por parte de tejidos extra-hepáticos. Los glucocorticoides también actúan para incrementar los niveles de glucosa sanguínea inhibiendo su transporte a las células. El cortisol, el principal glucocorticoide secretado en la corteza adrenal, se libera en respuesta al incremento de ACTH circulante. La hormona de la medula adrenal, epinefrina, estimula la producción de glucosa mediante la activación de la glucogenolisis en respuesta a estímulos de estrés.

La unión del glucagón a su receptor en la superficie de la célula hepática da lugar a un incremento en la producción de cAMP y aumentando al glucogenolisis por medio de la activación de la glicógeno fosforilasa por la cascada de la PKA. Esta es la misma respuesta que tienen los hepatocitos a la liberación de epinefrina. Los niveles altos resultantes de G6P en los hepatocitos son hidrolizados para producir glucosa libre por la glucosa-6-fosfatasa, que entonces se difunde a la sangre. La glucosa entra a células extra-hepáticas en donde es re-fosforilada por la hexocinasa. Debido a que las células musculares y cerebrales no tienen glucosa-6-fosfatasa, el producto de la hexocinasa la glucosa-6-fosfato es retenida y oxidada por estas células.

En oposición a las respuestas celulares al glucagón (y epinefrina en los hepatocitos), la insulina estimula el transporte de glucosa desde la sangre e inhibe la glucogenolisis en tejidos extra hepáticos y contrariamente estimula la síntesis de glicógeno. Tan pronto como la glucosa entra en los hepatocitos se une e inhibe la actividad de la glicógeno fosforilasa. La unión de la glucosa libre estimula la de-fosforilación de la fosforilasa y por tanto la inactiva. ¿Por que la glucosa que entra en los hepatocitos no es inmediatamente fosforilada y oxidada? Las células hepáticas contienen una isoforma de la hexocinasa llamada glucocinasa. La glucocinasa tiene una afinidad mucho más baja para la glucosa que la hexocinasa. Por tanto, no esta completamente activa en los rangos fisiológicos de la glucosa sanguínea. Además, la glucocinasa no es inhibida por su producto la G6P, mientras que la hexocinasa si lo es.

Los hepatocitos, a diferencia de la mayoría de células, son permeables a la glucosa y son por tanto insensibles a la acción de la insulina en el transporte de glucosa. Cuando los niveles de glucosa son bajos, el hígado no compite con otros tejidos por la glucosa debido a que la toma de glucosa extra hepática es estimulada en respuesta a la insulina. Contrariamente, cuando las concentraciones de glucosa son altas las necesidades extra hepáticas son satisfechas y el hígado toma glucosa para su conversión en glicógeno para ser utilizada en el futuro. Bajo condiciones de altas concentraciones de glucosa, los niveles de glucosa en el hígado serán altos y la actividad de la glucocinasa también estará alta. La G6P producida por la glucocinasa es rápidamente convertida a G1P por la fosfoglucomutasa, para luego ser incorporada en el glicógeno.

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Papel del Riñón en el Control de Glucosa en la Sangre

Aunque el hígado es el sitio principal de la homeostasis de la glucosa, el riñón juega un papel vital en el proceso general de regular el nivel de la sangre glucosa. El riñón lleva a cabo principalmente mediante la gluconeogénesis el carbono esqueleto de glutamina y al hacerlo permite la eliminación de residuos nitrógeno y mantener el equilibrio del pH del plasma. Para el papel de los riñones en gluconeogénesis por favor visite la sección de la gluconeogénesis. Además de llevar a cabo la gluconeogénesis, el riñón regula la glucosa en la sangre los niveles a través de su capacidad de excretar la glucosa a través de filtración glomerular, así como para reabsorber la glucosa filtrada en el túbulo contorneado proximal. El promedio adulto riñones filtro alrededor 180gm de glucosa por día. De esta cantidad menos del 1% se excreta en la orina debido a la reabsorción eficiente. Esta proceso de reabsorción es fundamental para mantener la homeostasis de la glucosa en sangre y para retener calorías importante para la producción de energía.

El transporte de glucosa a partir de los túbulos en las células epiteliales tubulares se llevadas a cabo por proteínas de transporte especializadas denominan de sodio-glucosa co-transportadores (SGLTs). El SGLTs representan una familia de transportadores que se participan en el transporte de glucosa, aminoácidos, vitaminas, y los iones y otras osmolitos través de las membranas del borde en cepillo de las células del túbulo renal y las células epiteliales intestinales. Hay dos SGLTs en el riñón que participan en glucosa en la reabsorción. SGLT1 se encuentra principalmente en el segmento distal del S2/S3 el túbulo proximal y SGLT2 se expresa exclusivamente en el segmento S1 (véase la siguiente figura). La ubicación de SGLT2 en el túbulo proximal significa que es el principal responsable de la reabsorción de la glucosa. SGLT2 es una de alta capacidad transportador de baja afinidad que, debido a su ubicación expresión es responsable de aproximadamente el 90% de la actividad reabsorción de la glucosa de los riñones.

Glucosa en el riñón la reabsorción S1 segmento del túbulo proximal

Representación esquemática de la renal de la recaptación de la glucosa. Dentro del segmento S1 del túbulo proximal del riñón, la acción de la Na+-glucosa SGLT2 co-transportador está diseñado para asegurar cerca de 100% de la reabsorción de la glucosa. Después de volver a la absorción en la célula, la glucosa se transporta de nuevo a la sangre a través de la acción de los transportadores de GLUT2. El Na+ que se reabsorbe con la glucosa se transporta a la sangre a través de un Na+, K+-ATPasa.

Como era de esperar por el nombre de los transportadores de glucosa renal, SGLT1 y SGLT2 catalizar el transporte activo de glucosa en una concentración contra la gradiente a través de la lumenal (apical) de la membrana de la célula tubular y la pareja esta transporte a la captación de sodio. El consumo de sodio hacia el interior se mantiene por el ATP impulsada por transporte activo del sodio a través de la basolateral (anti-lumenal) membrana en la sangre (junto a la absorción interna de potasio). La glucosa reabsorbida difunde pasivamente fuera de la célula tubular hacia la sangre a través de la basolateral GLUT2 asociadas a la membrana. Bajo condiciones normales de saturación de la capacidad de SGLT2 (y SGLT1) para reabsorber la glucosa es no saturada. El riñón puede filtrar y reabsorber aproximadamente 375mg de glucosa por minuto. La concentración plasmática de la glucosa necesaria para superar esta capacidad es muy superior a la considerada normal y sólo se observa situaciones de disfunción renal o enfermedad o que es más importante en la diabetes tipo 2. Debido a la importancia de SGLT2 en la reabsorción renal de este transportador de glucosa se ha convertido en el objetivo para la intervención terapéutica de la hiperglucemia asociada con la diabetes tipo 2. Mediante la inhibición específica SGLT2 habrá aumento de la excreción de glucosa en la orina y por lo tanto una disminución de los niveles de glucosa en plasma. Varios inhibidores SGLT2 específicos se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase con unos cuantos alcanzar el estado III. Para obtener información sobre la inhibidores SGLT2 visite el Diabetes.

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Transportadores de Glucosa

Una de las respuestas más importantes de los tejidos extra hepáticos a la insulina es el reclutamiento, a la superficie celular, de los complejos de transporte de glucosa. Los transportadores de glucosa comprenden una familia de 5 miembros, GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4, y GLUT5. Los transportadores de glucosa facilitan el transporte de esta a través de la membrana celular sin la necesidad de energía. Estos transportadores pertenecen a una familia de proteínas llamadas transportadoras de solutos. Específicamente, los nombres oficiales de los genes para los GLUTs son familia de transportadores de solutos 2 (transportador de glucosa facilitada). Así, el símbolo del gen de GLUT1 es SLC2A1, GLUT2 es SLC2A2, GLUT3 es SLC2A3, GLUT4 es SLC2A4, y GLUT5 es SLC2A5.

Los transportadores de glucosa se pueden dividir en tres categorías, basadas en primaria amino ácido comparaciones secuencia. Clase I transportistas incluyen GLUT1, GLUT2, GLUT3 (y la duplicación de genes de GLUT3 identificado como GLUT14), y GLUT4. Clase II transportistas incluyen GLUT5, GLUT7, GLUT9 ya GLUT11. Clase III transportistas incluyen GLUT6, GLUT8, GLUT10, GLUT12 y HMIT [protones (H+) cotransportador mioinositol: SLC2A13]. HMIT también se conoce como GLUT13.

GLUT1 es ubicua distribuidos en diversos tejidos con más altos niveles de expresión visto en eritrocitos. De hecho en los eritrocitos GLUT1 representa casi el 5% del total proteínas. Aunque ampliamente expresada GLUT1, no se expresa en los hepatocitos.

GLUT2 se encuentra principalmente en el intestino, β-células pancreáticas, renales y el hígado. El Km de GLUT2 para la glucosa (17 mm) es la más alta de todo el azúcar los transportistas. El alto Km garantiza el equilibrio rápido de la glucosa entre las citosol y el espacio extracelular garantizar que el hígado y el páncreas no metabolizar la glucosa hasta que sus niveles suben lo suficiente en la sangre. GLUT2 moléculas capaces de transportar la glucosa y la fructosa. Cuando la concentración de aumenta la glucosa en sangre en respuesta a la ingesta de alimentos, pancreático moléculas GLUT2 mediar un aumento en la captación de glucosa que conduce a la insulina aumentó secreción. Por esta razón, GLUT2 se piensa que es un "sensor de glucosa".

GLUT3 se encuentra principalmente en las neuronas, pero también se encuentran en el intestino. La glucosa se une con gran afinidad GLUT3 (tiene el más bajo Km de la GLUTs), que permite que las neuronas tienen una mayor el acceso a la glucosa, especialmente en condiciones de baja glucosa en sangre.

Tejidos sensibles a la insulina, como el músculo esquelético y tejido adiposo, contienen GLUT4 cuya movilización a la superficie celular es estimulada por la acción de la insulina.

GLUT5, y el transportista estrechamente relacionados GLUT7 están involucrados en el transporte de fructosa. GLUT5 se expresa en el intestino, riñones, testículos, músculo esquelético, tejido adiposo y el cerebro. Aunque GLUT2, -5, -7, 8, -9, -11, y -12 todas pueden transportar fructosa, GLUT5 es el transportista sólo que exclusivamente transporta fructosa.

GLUT9 (SLC2A9) no transporta azúcar, pero es un transportador de ácido úrico abundante en el riñón y el hígado.

Estudios recientes demuestran que el receptor de la superficie celular del virus de leucemia de las células T humano (HTLV) es el transportador GLUT1.

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Última modificación: 27 de abril de 2016