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Introducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Existe almacenamiento de glucosa disponible en el hígado en forma de glicógeno que puede ser liberada por este órgano para que otros tejidos la puedan utilizar como fuente de energía. El glicógeno es un polímetro de residuos de glucosa unidos por uniones α-(1,4)- y α-(1,6). La segunda fuente importante de almacenamiento de glucosa es el glicógeno del músculo esquelético. Sin embargo, el glicógeno del músculo no esta disponible para otros tejidos, debido a que el músculo carece de la enzima glucosa-6-fosfatasa.

Estructura del glicógeno

Sección del glicógeno que indica las uniones glicosídicas α-1,4- y α-1,6

El sitio principal del consumo diario de glucosa (75%) es el cerebro por la vía aerobia. La glucosa restante es utilizada por los eritrocitos, músculo esquelético, y músculo cardiaco. El cuerpo obtiene glucosa directamente a partir de la dieta o a partir de aminoácidos o lactato por la gluconeogénesis. La glucosa que se obtiene de estas dos fuentes primarias permanece en forma soluble en los fluidos corporales o es almacenada en forma de polímetro, el glicógeno. El glicógeno es considerado como la forma principal de almacenamiento de glucosa y se encuentra principalmente en el hígado y el músculo, siendo los riñones y el intestino sitios menores de almacenamiento. El glicógeno del hígado puede pesar hasta el 10% del peso de este órgano y por esto tiene el contenido específico más alto que cualquier tejido del cuerpo. El músculo tiene una cantidad más baja de glicógeno por unidad de tejido, pero debido a que la masa muscular total es mucho más grande que la del hígado, el glicógeno almacenado en el músculo es aproximadamente el doble del que se almacena en el hígado. El glicógeno almacenado en el hígado es considerado como el principal amortiguador "buffer" de los niveles de glucosa de la sangre.

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Glicogenólisis

La degradación del glicógeno almacenado, llamada glucogenolisis, se produce por acción de la enzima glicógeno fosforilasa. La acción de la fosforilasa es remover por fosforilación residuos de glucosa unidas por uniones α-(1,4) de las moléculas glicógeno. El producto de esta reacción es la glucosa-1-fosfato. La ventaja de la reacción que se lleva a cabo por fosforilación es que:

1. la glucosa removida del glicógeno esta en un estado activado, i.e. esta fosforilada y esto ocurre sin la hidrólisis de ATP.

1. la concentración de Pi en la célula es lo suficientemente alta para dirigir el equilibrio de la reacción en dirección favorable ya que la carga de energía libre del estado estándar de la reacción es positiva.

Reacción catalizada por la glicógeno fosforilasa

Reacción de la fosforilasa

La glucosa-1-fosfato producida por acción de la fosforilasa es convertida a glucosa-6-fosfato por la enzima fosfoglucomutasa: esta enzima, como la fosfoglicerato mutasa (de la glicólisis), contiene un aminoácido fosforilado en su sitio activo (en el caso de la fosfoglucomutasa es un residuo de Ser). El fosfato de la enzima es transferido al C-6 de la glucosa-1-fosfato dando lugar a la formación de glucosa-1,6-fosfato como intermediario. El fosfato en el C-1 es entonces transferido a la enzima regenerándola y el producto liberado es la glucosa-6-fosfato.

Como se indicó anteriormente la liberación de glucosa mediada por la fosforilasa a partir del glicógeno produce un residuo de glucosa cargado sin la necesidad de la hidrólisis de ATP. Otra necesidad de generar una glucosa fosforilasa a partir del glicógeno es para que estos residuos de glucosa no se difundan libremente desde la célula. En el caso de las células musculares esto es muy aparente ya que el propósito de la glucogenolisis en las células musculares es general sustrato para la glicólisis.

La conversión de glucosa-6-fosfato a glucosa, que ocurre en el hígado, riñones e intestino, por acción de la glucosa-6-fosfatasa pero no sucede en el músculo esquelético porque estas células no tienen esta enzima. Por tanto, la glucosa liberada del glicógeno muscular será oxidada en la vía glucolítica. En el hígado la acción de la glucosa-6-fosfatasa permite que la glucogenolisis genere glucosa libre para mantener los niveles de glucosa en sangre.

El glicógeno fosforilasa no puede remover los residuos de glucosa a partir de los puntos de ramificación (uniones α-1,6) en el glicógeno. La remoción de los residuos de glucosa desde los puntos de ramificación del glicógeno requiere de la acción de la enzima des-ramificadora (también llamada glucan transferasa) que tiene dos actividades: glucotransferasa y glucosidasa. La actividad de transferasa remueve los 3 residuos de glucosa terminales de una rama y los une al C-4 libre de una segunda rama. Entonces, la glucosa unida en la forma α-(1,6) es removida por acción de la glucosidasa. El residuo de glucosa no tiene carga ya que la reacción catalizada por la glucosidasa no es por fosforilación. Esto significa que en teoría la lisis de glicógeno que ocurre en el músculo esquelético podría generar glucosa libre que podría entrar en el torrente circulatorio. Sin embargo, la actividad de la hexocinasa en el músculo es tan alta que cualquier glucosa libre es inmediatamente fosforilada e ingresa en la vía de la glicólisis. En verdad, la razón para el aparecimiento temporal de glucosa libre a partir del glicógeno es la necesidad del músculo esquelético para generar energía a partir de la oxidación de la glucosa, y de esta manera no es posible que la glucosa entre a la sangre.

Diagrama de desramificación del glicógeno

Actividad de desramificación del glicógeno

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Regulación de la Glicogenólisis

La glicógeno fosforilasa es una enzima homodimérica que se encuentra en dos estados de conformación distintos: en el estado T (por tenso, menos activa) y R (por relajado, más activa). La fosforilasa es capaz de unirse al glicógeno cuando la enzima se encuentra en el estado R. Esta conformación esta incrementada al unirse al AMP y esta inhibida al unirse al ATP o la glucosa-6-fosfato. La enzima también esta sujeta a modificaciones covalentes por fosforilación como un medio de regular su actividad. La actividad relativa de la enzima fosforilasa no-modificada (que recibe el nombre de fosforilasa-b) es suficiente para generar una cantidad adecuada de glucosa-1-fosfato para que entre en la glicólisis para la producción de ATP para mantener la actividad normal de la célula en reposo. Esto es verdad tanto en el hígado como en las células musculares.

Reglamento de la glicógeno fosforilasa

Vías involucradas en la regulación de la glicógeno fosforilasa. Refiérase al texto para detalles de los mecanismos de regulación. La PKA es una cinasa dependiente de cAMP. PPI-1 es el inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1. Se indica si un factor tiene efectos positivos (+vos) o negativos (-vos) sobre la enzima. Brevemente, la fosforilasa b es fosforilada, por la cinasa fosforilasa y de esta forma la enzima se activa. La fosforilasa cinasa es a su vez fosforilada, incrementando su función, por la PKA (la misma que es activada por mecanismos mediados por receptor). La PKA también fosforila al PPI-1 lo que provoca una inhibición en la remoción de fósforos lo que determina que las enzimas que están activadas se mantengan de esta forma por más tiempo. Los iones de calcio pueden activar a la fosforilasa cinasa aun en ausencia de la enzima en su estado fosforilado. Esto permite que la estimulación neuromuscular por la acetilcolina produzca un incremento en la glucogenolisis en ausencia de estimulación por receptor. "+ve" se refiere a un efecto positivo, "-ve" se refiere a la inhibición de la.

Las células α del páncreas producen glucagón en respuesta a una caída de glucosa sanguínea, el mismo que se une a su receptor en la superficie de las células hepáticas y de otros tejidos. Las células del hígado son las células blanco más importantes para esta hormona peptídico. La respuesta de las células a la unión del glucagón a su receptor es la activación de la enzima adenilciclasa que esta asociada con el receptor. La activación de la adenilciclasa lleva a un gran incremento en la formación de cAMP. El cAMP se une a una enzima llamada proteína cinasa A dependiente de cAMP (PKA; ver la figura que sigue). La unión del cAMP a las subunidades regulatorias de la PKA lleva a la liberación y subsecuente activación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas entonces fosforilan un numero de proteínas en sus residuos de serina y treonina.

Glucagón mediada por la regulación de la actividad PKA

Esquema de la vía de activación de la proteína cinasa dependiente de cAMP (AMP). En este ejemplo el glucagón se une a su receptor en la superficie de la célula y de esta forma lo activa. La activación del receptor esta acoplada a la activación de las proteínas G asociadas al receptor (proteínas que se unen e hidrolizan al GTP) compuesta de 3 subunidades. Luego de la activación la subunidad alpha se disocia para unirse y activar a la adenilciclasa. La adenilciclasa entonces convierte al ATP en cAMP. El cAMP producido se une a las subunidades regulatorias de la PKA lo que lleva a la disociación de las subunidades catalíticas de esta enzima. Las subunidades catalíticas están inactivas hasta que se disocian de las subunidades regulatorias. Una vez liberadas las subunidades catalíticas de la PKA fosforilan numerosos sustratos utilizando al ATP como un donador de fosfatos.

Es de importancia para esta discusión la fosforilación de la fosforilasa cinasa por la PKA como se indica en la figura anterior. La fosforilasa cinasa es una enzima compuesta de las subunidades α, β, γ y δ. Las subunidades α y β son las subunidades regulatorias que son fosforiladas. La subunidad γ es la subunidad catalítica y la subunidad δ es la calmodulina (como se describe posteriormente). La fosforilación de la fosforilasa cinasa activa a la enzima que a su vez fosforila la forma b de la fosforilasa. La fosforilación de la fosforilasa-b incrementa importantemente su actividad para la ruptura del glicógeno. La enzima modificada se denomina fosforilasa-a. El resultado neto es la inducción de la ruptura del glicógeno en respuesta a la unión del glucagón a su receptor en la superficie celular.

Una cascada de eventos idéntica ocurre también en las células del músculo esquelético. Sin embargo, en estas células la inducción de la cascada es el resultado de la unión de la epinefrina a receptores en la superficie de las células musculares. La epinefrina es liberada de la glándula adrenal en respuesta a señales neuronales que indican una necesidad inmediata de utilización de glucosa en el músculo, la denominada respuesta de huir o pelear. Las células musculares no tienen receptores para el glucagón. La presencia de receptores de glucagón en las células musculares seria fútil debido a que el objetivo de la liberación de glucagón es incrementar las concentraciones de glucosa en sangre y las reservas de glicógeno en el músculo no pueden contribuir a incrementar los niveles de glucosa en la sangre.

La regulación de la actividad de la fosforilasa cinasa también es afectada por dos mecanismos distintos que envuelven iones de Ca2+. La habilidad del Ca2+ para regular la fosforilasa cinasa es a través de la función de una de las subunidades de esta enzima. La unión del Ca2+ induce un cambio conformacional en la cadmodulina que a su vez incrementa la actividad catalítica de la fosforilasa cinasa hacia su sustrato, la fosforilasa-b. Esta actividad es crucial para el incremento de la lisis del glicógeno en las células musculares en donde la contracción muscular es inducida por la estimulación de la acetilcolina en la unión neuromuscular. El efecto de la liberación de la acetilcolina en los terminales nerviosos en la unión neuromuscular es la desporalización de la célula muscular que lleva a un incremento en la liberación de Ca2+ de su sitio de almacenamiento en el retículo Sarcoplasmático, y por tanto activando a la fosforilasa cinasa. Así, el aumento de calcio intracelular no solamente incrementa la contracción muscular también aumenta la ruptura del glicógeno que provee a la célula muscular con más ATP que también es necesario para la contracción.

La segunda vía mediada por el Ca2+ para la activación de la fosforilasa cinasa es por medio de la activación de receptores α1-adrenérgicos por la epinefrina.

Reglamento de la glicógeno fosforilasa por los receptores α<sub>1</sub>-adrenérgicos de activación

Vías involucradas en la regulación de la glicógeno fosforilasa por la activación de los receptores α1-adrenérgicos. Refiérase al texto para los detalles de los mecanismos de regulación. PLC-β es fosfolipasa C-β. El sustrato para la PLC-β es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) y sus productos son el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). "+ve" se refiere a un efecto positivo. GS-GP es la glucógeno sintasa quinasa-glucógeno fosforilasa quinasa, a menudo sólo a que se refiere como la fosforilasa quinasa.

A diferencia de los receptores adrenérgicos-β que están unidos a la activación de la adenilciclasa, los receptores α1-adrenérgicos están acoplados a las proteínas-G que activan a la fosfolipasa C-β (PLC-β). La activación de la PLC-β lleva a un incremento de la hidrólisis del fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) de la membrana celular, productos de lo cual son el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El DAG se une y activa a la proteincinasa C (PKC) una enzima que fosforila numerosos sustratos, uno de los cuales es la sintasa de glicógeno (ver posteriormente). El IP3 se unes a receptores en la superficie del retículo endoplasmático lo que lleva a la liberación de iones de Ca2+. Los iones de Ca2+ entonces interactúan con la subunidad de la fosforilasa cinasa, la cadmodulina lo que resulta en su activación. Además, los iones de Ca2+ activan a la PKC conjuntamente con el DAG.

Para terminar la actividad de las enzimas involucradas en la activación de la cascada de estimulación de la glicógeno fosforilasa, una vez que las necesidades del organismo han sido cumplidas, las enzimas que han sido modificadas necesitan regresar a su estado original. En el caso de la activación inducida por el Ca2+, el nivel del Ca2+ liberado de sus reservas en el músculo terminara cuando los impulsos nerviosos se detengan. La remoción de los fosfatos de la fosforilasa cinasa y de la fosforilasa-a se lleva a cabo por la acción de la enzima fosfoprotein fosfatasa-1 (PP-1). Para que los residuos de fosfato colocados en estas enzimas por la PKA y la fosforilasa cinasa no sean inmediatamente removidos, la actividad de la PP-1 también debe ser regulada. Esto se logra por la unión de la PP-1 al inhibidor fosfoprotein fosfatasa (PPI-1). Esta proteína es también fosforilada por la PKA y es defosforilada por la PP-1 (ver la figura anterior). La fosforilación del PPI-1 permite que este se una a la PP-1, esto no es posible cuando el inhibidor no esta fosforilado. Cuando el PPI-1 se une a la PP-1 sus fosforilaciones son removidas por la PP-1 pero a una velocidad mucho más reducida que cuando se une al PP-1 libre y de esa manera atrapa temporalmente a la PP-1 de otros sustratos. Los efectos de la activación de esta cascada de regulación de fosforilación en la síntesis de glicógeno se describen posteriormente.

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Síntesis de Glicógeno

La síntesis de glicógeno a partir de la glucosa se la hace por acción de la enzima glicógeno sintasa. Esta enzima utiliza a la UDP-glucosa como un sustrato y al extremo no reductor del glicógeno como un segundo sustrato. La activación de la glucosa para que sea utilizada para la síntesis de glicógeno se lleva a cabo por acción de la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa. Esta enzima intercambia el fosfato del C-1 de la glucosa-1-fosfato por UDP. La energía de la unión fosfo-glucosídica de la UDP-glucosa es utilizada por la glicógeno sintasa para catalizar la incorporación de la glucosa al glicógeno. El UDP es subsecuentemente liberado de la enzima. Las ramificaciones α-1,6 en la glucosa se producen por acción de la enzima amilo-(1,4-1,6)-transglucosilasa, también llamada enzima ramificadora. Esta enzima transfiere un fragmento de 6-7 residuos de glucosa (a partir de un polímero de al menos 11 residuos de glucosa de largo) a un residuo de glucosa terminal en la posición hidroxilo C-6.

Reacción catalizada por la glicógeno sintasa

Adición de glucosa al glicógeno

Para que la síntesis de glicógeno continúe, el primer residuo de glucosa se une a una proteína llamada glicogenina. La glicogenina tiene la propiedad inusual de catalizar su propia glicosilación, uniendo el C-1 de una UDP-glucosa a una tirosina de la enzima. La glucosa así unida sirve como el inicio que requiere la sintasa de glicógeno para unir moléculas de glucosa adicionales por el mecanismo descrito anteriormente.

Diagrama de ramificación del glicógeno

Actividad de ramificación del glicógeno

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Regulación de la Síntesis de Glicógeno

La glicógeno sintasa es una enzima tetramérica que consta de 4 subunidades idénticas. El hígado y las proteínas musculares de glicógeno sintasa se derivan de genes diferentes y compartir sólo el 46% de identidad de aminoácidos. El gen de la sintasa glicógeno hepático es localizado en el cromosoma 12p12.2 y se identifica por el GYS2 gen. El músculo (cardíaco y esquelético) gen glicógeno sintasa (símbolo = gen GYS1) es localizado en el cromosoma 19q13.3 y codifica una proteína de 737 aminoácidos.

La actividad de la glicógeno sintasa está regulada por la fosforilación de la serina residuos en las proteínas de la subunidad. La fosforilación de la glicógeno sintasa reduce su actividad hacia la UDP-glucosa. Cuando en el estado no fosforilada, el glicógeno sintasa no requiere de glucosa-6-fosfato como un activador alostérico, cuando fosforilada lo hace. Las dos formas de la glicógeno sintasa se identifican por el misma nomenclatura que se utiliza para la glicógeno fosforilasa. El no fosforilada y forma más activa es una sintasa-y es la forma fosforilada de glucosa-6-fosfato sintasa-dependiente-b.

Numerosas quinasas se ha demostrado que fosforilar y regular, tanto hepática y las formas musculares de glicógeno sintasa. La mayoría de los análisis detallados se han llevado a a cabo mediante la sintetasa de glicógeno en los hepatocitos aislados. Al menos cinco sitios de fosforilación se han identificado en la glicógeno sintasa hepática que son los objetivos de al menos siete quinasas. Reglamento de la glicógeno sintasa por fosforilación se produce a través de la enseñanza primaria y secundaria eventos de fosforilación. Los siete quinasas que regulan la actividad glicógeno sintasa son la PKA, PKC, glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), el glicógeno sintasa quinasa-fosforilasa (comúnmente llamado simplemente fosforilasa quinasa, PhK), proteína calmodulina-dependiente cinasa II (CaMPK-II), la caseína quinasa I (CK I-), y la caseína quinasa II (CK-II). eventos primarios son iniciadas por la fosforilación de la fosforilasa quinasa, PKA, PKC, CaMPK-II, y CK-II. Los eventos secundarios son el resultado de fosforilación de GSK-3 y CK-I. Cuando glucagón se une a su receptor en hepatocitos el aumento resultante en actividad de PKA conduce a la fosforilación de la glicógeno sintasa aumento directamente por PKA, así como a través de la activación mediada por PKA de la fosforilasa quinasa (PhK). Además, los efectos glucagón un aumento en la actividad de la caseína kinasa II (CK-II). Por lo tanto, el efecto neto de la acción de glucagón en hepatocitos es la activación de tres quinasas que fosforilan diferentes e inhibir la glicógeno sintasa.

Como la insulina y el glucagón son hormonas de contrarregulación debe quedar claro que van a ejercer efectos opuestos sobre el tipo y el nivel de glicógeno sintasa fosforilación. Como se describió anteriormente, cuando el glucagón se une a su receptor en hepatocitos se produce un aumento resultante en el campamento y un aumento concomitante en el actividad de PKA. PKA ha demostrado que la fosforilación de la glicógeno sintasa en el por lo menos cuatro lugares diferentes. Además, la PKA resultados de la actividad en un aumento de la actividad de la fosforilasa quinasa que a su vez fosforila glicógeno sintasa en uno de los mismos lugares que la PKA. La insulina también ejerce un efecto negativo sobre la actividad de GSK-3 tal que hay una reducción del nivel de fosforilación de la glicógeno sintasa quinasa por el presente. Para ver más sobre la acción de la insulina en el nivel de GSK-3, visite la página de Insulina de Acción.

Reglamento de la glicógeno sintasa

Vías involucradas en la regulación de la glicógeno sintasa. Refiérase al texto para los detalles de los mecanismos de regulación. PKA es la proteína cinasa dependiente de cAMP. PPI-1 es el inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa. Si un factor tiene efectos positivos (+ve) o negativos (-ve) en cualquiera de las enzimas esta indicado. Brevemente, la glicógeno sintasa-a esta fosforilada y por tanto mucho menos activa y requiere de glucosa-6-fosfato para tener un mínimo de actividad. La fosforilación de la sintasa de glicógeno se logra por varias enzimas diferentes. La mas importante es la sintasa fosforilasa cinasa la enzima responsable de la fosforilación (y activación) de la glicógeno fosforilasa. La PKA (activada por mecanismos mediados a través del receptor) también fosforila a la glicógeno sintasa directamente. Los efectos de la PKA sobre el PPI-1 son los mismos que los descritos anteriormente para la regulación de la glicógeno fosforilasa. Las otras enzimas que directamente fosforilan a la glicógeno sintasa son la proteína cinasa C (PKC), proteína cinasa dependiente de calmodulina, glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) y dos formas de caseína cinasa (CK-I y CK-II). La enzima PKC se activa por iones de Ca2+ y Fosfolípidos, principalmente diacilglicerol, DAG. El DAG se forma por hidrólisis mediada por el receptor del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). "+ve" se refiere a un efecto positivo, "-ve" se refiere a la inhibición de la.

Las hormonas y los neurotransmisores que dan lugar a la liberación de los datos almacenados intracelular Ca2+ reglamento también efecto negativo de la actividad de la glicógeno sintasa. Como se describió anteriormente se unen los iones Ca2+ a la subunidad calmodulina de PhK y dar lugar a su activación conduce a la fosforilación de la glicógeno sintasa mayor. La activación de los receptores α1-adrenérgicos en los resultados de músculo esquelético en la activación de PLC-β que conduce a mayores niveles de IP3 y DAG. La acción de IP3 en resultados aumento de la liberación de Ca2+ almacenados con el mismo efecto neto en el nivel de glicógeno sintasa. Los iones Ca2+ en libertad, en relación con el DAG, a su vez activar la PKC que fosforila la glicógeno sintasa en el mismo dominio de la enzima que es un objetivo para PKA y el sitio para CaMPK-II y CK-I fosforilación.

La actividad de la glicógeno sintasa puede también ser afectada por la unión de epinefrina a los receptores α1-adrenérgicos a través de una vía como la rescrita anteriormente para la glicógeno fosforilasa.

Reglamento de la glicógeno sintasa α<sub>1</sub>-adrenérgicos por la activación de los receptores

Vías involucradas en la regulación de la glicógeno sintasa por la activación de la epinefrina de los receptores α1-adrenérgicos. Refiérase al texto para detalles de los mecanismos de regulación. PKC es la proteína cinasa C. PLC-β es la fosfolipasa C-β. El sustrato para la PLC-β es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) y sus productos son IP3 y DAG. "+ve" se refiere a un efecto positivo.

Cuando los receptores α1-adrenérgicos son estimulados existe un incremento en la actividad de la PLC-β con el incremento resultante de la hidrólisis del PIP2. Los productos de la hidrólisis del PIP2 son el DAG y el IP3. Como se describió anteriormente para la glicógeno fosforilasa, el DAG y el Ca2+ liberado por el IP3 activan la PKC que fosforila e inactiva a la glicógeno sintasa. Respuestas adicionales al calcio son la activación de la proteína cinasa dependiente de calmodulina (la calmodulina es un componente de muchas enzimas que responden al Ca2+) que también fosforila a la glicógeno sintasa.

Los efectos de estas fosforilaciones llevan a:

1. Disminución de la afinidad de la sintasa por la UDP-glucosa.

2. Disminución de la afinidad de la sintasa por la glucosa-6-fosfato.

3. Incremento en la afinidad de la sintasa por el ATP y Pi.

Reconversión de la sintasa-b a-sintasa requiere una desfosforilación. Esto se lleva a cabo principalmente por la serina/treonina fosfatasa identificado como la proteína fosfatasa-1 (PP-1) la fosfatasa mismo que participan en la desfosforilación de la fosforilasa ha descrito anteriormente. Ciertamente, otra serina/treonina fosfatasa, a saber, la proteína fosfatasa-2A (PP-2A), se ha demostrado que glucógeno sintasa defosforilar in vitro, su papel en vivo es significativamente menor que la del PP-1.

La actividad de la PP-1 también es afectada por la insulina. La hormona pancreática tiene una acción opuesta a la del glucagón y epinefrina. Esto debe ser obvio debido a que el papel de la insulina es incrementar el ingreso de la glucosa desde la sangre.

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Enfermedades de Almacenamiento del Glicógeno

Debido a que las moléculas de glicógeno pueden llegar a ser muy grandes, una incapacidad de degradar el glicógeno puede causar que las células se hagan enormemente grandes; también puede llevar a la perdida funcional de glicógeno como fuente de energía y como un amortiguador (buffer) de glucosa. Aunque las enfermedades de almacenamiento de glucosa son raras, sus efectos pueden ser muy dramáticos. El efecto debilitante de muchas de las enfermedades de almacenamiento de glicógeno depende de la severidad de la mutación que cause la deficiencia. Además, aunque las enfermedades de almacenamiento de glicógeno se atribuyen a deficiencias enzimáticas especificas, otros eventos pueden causar los mismos síntomas característicos. Por ejemplo, la enfermedad de almacenamiento de glicógeno Tipo I (enfermedad de von Gierke) se atribuye a la falta de glucosa-6-fosfatasa. Sin embargo, esta enzima se localiza en la superficie de la cisterna del retículo endoplasmático (RE); para tener acceso a la fosfatasa, la glucosa-6-fosfato debe pasar a través de translocasa especifica en la membrana del ER. Mutaciones en la fosfatasa o en la translocasa hace que el glicógeno hepático sea un proceso muy limitado. Así, una mutación en cualquiera de los genes lleva a síntomas asociados con la enfermedad de von Gierke, que ocurre en aproximadamente 1 en 200,000 personas.

La glucosa-6-fosfato transporte

Mecanismos de conversión de glucosa-6-fosfato a la glucosa libre.

Las consecuencias metabólicas de la hepática glucosa-6-fosfato de deficiencia enfermedad de Von Gierke se extienden mucho más allá de la hipoglucemia obvio que resulta a partir de la deficiencia en el hígado es capaz de entregar glucosa libre a la sangre. La incapacidad para liberar el fosfato de los resultados de la glucosa-6-fosfato en desvío en la glucólisis y la producción de piruvato, así como el aumento de desvío en la vía pentosa fosfato. La producción de piruvato exceso, a niveles por encima de la capacidad del ciclo de Krebs para oxidar completamente, resultados en su reducción a lactato que resulta en acidosis láctica. Además, parte de la piruvato es transaminado a alanina que lleva a hyperalaninemia. Algunos de la piruvato se oxida a acetil-CoA, que no puede ser totalmente oxidado en el ciclo de Krebs y por lo que el acetil-CoA va a terminar en el citosol, donde servirá como un sustrato para la síntesis de colesterol y triglicéridos resultante en la hiperlipidemia. La oxidación de la glucosa-6-fosfato a través de la pentosa vía de fosfato conduce a una mayor producción de ribosa-5-fosfato, que luego activa el de novo síntesis de los nucleótidos de purina. En exceso de la necesidad, estos nucleótidos de purina en última instancia se catabolizan a ácido úrico resultando en síntomas hiperuricemia y la consecuente de la gota. la interrelaciones de estas vías metabólicas se esquematiza en la figura a continuación.

interrupción vía metabólica en la enfermedad de von Gierke

Interrelaciones de la interrupción en la vía metabólica de la enfermedad de von Gierke.

Las enfermedades por almacenamiento de glicógeno se dividen en dos categorías principales: los que se debe principalmente a defectos en la homeostasis del glicógeno del hígado y los que representan los defectos en la homeostasis del glicógeno muscular. El glicógeno del hígado enfermedades de almacenamiento producen hepatomegalia y la hipoglucemia o cirrosis, mientras que las enfermedades de almacenamiento de glicógeno muscular en las miopatías resultado esquelético y cardíaco y / o insuficiencia de energía. El glicógeno muscular más notable es la enfermedad de almacenamiento La enfermedad de Pompe (tipo II GSD) debido a que es presentado en la reciente película "Medidas Extraordinarias".

Varias glicogenosas son el resultado de deficiencias en enzimas de la glicólisis cuyos signos y síntomas son similares a los que se observan en la enfermedad de McArdle (tipo V GSD). Estas incluyen deficiencias en la fosfoglicerato cinasa y piruvato cinasa del músculo así como también deficiencias en la fructosa 1,6-bifosfatasa, lactato dehidrogenasa y fosfoglicerato mutasa mutase.

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Tabla de Enfermedades de Almacenamiento de Glicógeno

Tipo: Nombre Enzima Afectada Órgano Primario Manifestaciones
GSD0a isoenzima hepática de la glicógeno sintasa, llamado glicógeno sintasa-2 (GYS2) hígado hipoglicemia, muerte temprana, hiperketonia
GSD1a
von Gierke
glucosa-6-fosfatasa hígado hepatomegalia, insuficiencia renal, alteración de las plaquetas
GSD1b translocasa microsomal de glucosa-6-fosfato (G6PT1): esta proteína es un miembro de la soluto compañía familia de proteínas y se identifica como SLC37A4 hígado como Ia, también neutropenia, infecciones bacterianas
GSD1c transportador microsomal Pi hígado como Ia
GSD2
Pompe
maltasa acida músculo esquelético y cardiaco forma infantil = muerte a los 2
Forma juvenil = miopatia
Forma adulta = similar a la distrofia muscular
GSD3
Cori o Forbes
enzima desramificadora de hígado y músculo hígado, músculo esquelético y cardiaco hepatomegalia infantil, miopatia
GSD4
Andersen
enzima ramificadora hígado y músculo hepatosplenomegalia, cirrosis
GSD5
McArdle
fosforilasa muscular músculo esquelético alambresc inducidos por ejercicio y dolor, mioglobinuria
GSD6
Hers
fosforilasa hepática hígado hepatomegalia, hipoglicemia moderada, hiperlipidemia y cetosis, mejora con la edad
GSD7
Tarui
PFK-1 del músculo músculo, los glóbulos rojos como V, también anemia hemolítica
GSD9a
GSD9b
fosforilasa cinasa (siglas en Inglés: PK)
subunidad-β de PK
hígado, leucocitos, músculo como VI
GSD11
Fanconi-Bickel
glicogenosis hepatorenal
transportador-2 de glucosa (GLUT-2) hígado falla en el crecimiento, hepatomegalia, rickets, disfuncion de los túbulos renales

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Michael W King PhD | © 1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 20 de julio de 2016