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Introducción

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La gluconeogénesis es la síntesis de glucosa nueva (i.e. glucosa que no viene del glicógeno). La producción de glucosa a partir de otros metabolitos es necesaria para el uso como fuente de energía por el cerebro, testículos, eritrocitos, y medula renal debido a que la glucosa es la única fuente de energía para estos órganos. Durante la inanición, sin embargo, el cerebro puede obtener energía a partir cuerpos cetónicos que se convierten en acetil-CoA y desvía hasta el ciclo TCA. Los esqueletos de carbono primarios utilizados para la gluconeogénesis se derivan de piruvato, lactato, glicerol y la alanina amino ácidos y la glutamina. El hígado es el sitio principal de la gluconeogénesis, sin embargo, como se discute más adelante, el riñón y el intestino delgado también tienen papeles importantes que desempeñar en esta vía.

La síntesis de glucosa a partir de precursores de tres o cuatro carbonos es esencialmente el reverso de la glucólisis. Las características más importantes de la vía de la gluconeogénesis se diagraman a continuación.

Reacciones de la gluconeogénesis

Reacciones de la gluconeogénesis: Gluconeogénesis de dos moles de piruvato a dos moles de 1,3-difosfoglicerato consume seis moles de ATP. Esto hace que el proceso de la gluconeogénesis muy costoso desde un punto de vista energético teniendo en cuenta que la oxidación de la glucosa a dos moles de piruvato produce dos moles de ATP. Los principales sustratos para la gluconeogénesis hepáticas (glicerol, lactato, alanina y piruvato) están encerrados en cajas de color rojo para destacar. Las reacciones que tienen lugar en las mitocondrias son piruvato a OAA y OAA a malato. Transporte de piruvato a través de la membrana plasmática es catalizada por la proteína SLC16A1 (también llamado el transportador de ácido monocarboxílico 1, MCT1) y transporte a través de la membrana mitocondrial externa implica una porina transportador dependiente de la tensión. El transporte a través de la membrana mitocondrial interna requiere un complejo de transporte heterotetrameric (portador mitocondrial piruvato) que consiste en el gen MPC1 y proteínas génico codificado MPC2. Siguiente reducción de OAA a malato el malato es transportador al citosol por la malato transportador (SLC25A11). En el citosol el malato es oxidado a OAA y el OOA a continuación, se alimenta en la vía de la gluconeogénesis a través de la conversión a PEP a través de PEPCK. La reacción PEPCK es otro sitio para el consumo de ATP (GTP como en la reacción de PEPCK). La inversión de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) de reacción requiere un suministro de NADH. Cuando lactato es el sustrato de la gluconeogénesis el NADH se suministra por la lactato deshidrogenasa (LDH) reacción (indicado por las líneas de guiones), y es suministrada por la reacción de la malato deshidrogenasa cuando el piruvato es el sustrato. En segundo lugar, 1 mol de gliceraldehido-3-fosfato debe ser isomeriza a DHAP y luego un mol de DHAP se puede condensar a un mol de gliceraldehido-3-fosfato para formar 1 mol de fructosa-1,6-bisfosfato en una inversión de la reacción de la aldolasa. En hepatocitos la reacción de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) permite que el hígado suministrar la sangre con glucosa libre. Recuerde que, debido a la alta Km de glucoquinasa hepática mayor parte de la glucosa se no ser fosforilada y fluirá hacia abajo de su gradiente de concentración de hepatocitos y en la sangre. ALT: alanina transaminasa. PGAM1 : fosfoglicerato mutasa 1. PGK1: fosfoglicerato quinasa 1. TMI: isomerasa de triosa. IGP: isomerasa de glucosa-6-fosfato. GPD: glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. F1,6BPase: Fructosa-1,6-bisfosfatasa.

Las tres reacciones de la glucólisis que proceden con una gran carga de energía libre negativa son evitadas "bypassed" en la gluconeogénesis utilizando diferentes enzimas. Estas son las reacciones de la piruvato cinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK1) y hexocinasa/glucocinasa. En el hígado, el intestino, o de la corteza renal, la glucosa-6-fosfato (G6P) producido por la gluconeogénesis se pueden incorporar en glucógeno. En este caso el tercer "bypass" a la altura de la reacción catalizada por la glicógeno fosforilasa. Debido a que el músculo esquelético no tiene glucosa-6-fosfatasa este no puede secretar glucosa a la sangre por lo que la gluconeogénesis en este tejido es un mecanismo para generar glucosa para almacenamiento en forma de glicógeno.

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De Piruvato a Fosfoenolpiruvato (PEP), "Bypass" 1

La conversión de piruvato a PEP requiere la acción de dos enzimas mitocondriales. La primera reacción requiere de ATP y es catalizada por la piruvato carboxilasa (PC). Como implica el nombre de la enzima, el piruvato es carboxilado para formar oxaloacetato (OAA). El CO2 de esta reacción esta en la forma de bicarbonato (HCO3-). Esta es una reacción anapletórica ya que puede ser utilizada para llenar el ciclo tricarboxílico o ciclo de Krebs. La segunda enzima en la conversión de piruvato a PEP es la PEP carboxicinasa (PEPCK). La PEPCK requiere de GTP en la descarboxilación de OAA para formar PEP. Debido a que la PC incorpora CO2 al piruvato y subsecuentemente este es liberado en la reacción de la PEPCK, no existe una fijación neta de carbono. Las células humanas contienen cantidades similares de la enzima PEPCK en la mitocondria y en el citosol (designado PEPCK-m y PEPCK-C, respectivamente) por lo que esta segunda reacción de la gluconeogénesis puede realizarse en cualquiera de estos compartimientos celulares.

Para que la gluconeogénesis prosiga, el OAA producido por la PC necesita ser transportado desde la mitocondria al citosol. Sin embargo, no existe un mecanismo de transporte para su transferencia directa y el OAA no se difunde libremente. El OAA mitocondrial puede llegar al citosol por tres vías, conversión en PEP (como se indico anteriormente por acción de la PEPCK mitocondrial), transaminación a aspartato o reducción a malato, todos estos pueden transportarse al citosol.

Si el OAA es convertido a PEP por la PEPCK mitocondrial, este es transportado al citosol en donde es un sustrato directo para la gluconeogénesis y no se requiere nada más. La transaminación del OAA a aspartato permite que el aspartato se transporte al citosol en donde existe una transaminación reversa dando lugar a la formación de OAA citosólico. Esta reacción de transaminación requiere un transporte continuo de glutamato dentro y α-cetoglutarato fuera de la mitocondria. Por tanto este proceso esta limitado por la disponibilidad de estos otros sustratos. Cualquiera de estas dos últimas reacciones predominará cuando el sustrato de la gluconeogénesis es el lactato. Si ocurre decarboxilación o transaminación mitocondrial dependerá de la disponibilidad de PEPCK o de los intermediarios de la transaminación.

El OAA mitocondrial puede también ser reducido a malato por una reacción reversa a la que se sucede en el ciclo de Krebs que es catalizada por la enzima malato deshidrogenasa (MDH). La reducción del OAA a malato requiere de NADH, que se acumulará en la mitocondria cuando la carga energética aumenta. Este incremento en energía permitirá a la célula llevar a cabo el proceso de gluconeogénesis que es costoso en ATP. El malato resultante es transportado al citosol en donde es oxidado a OAA por la enzima citosólica MDH que requiere NAD+ y produce NADH. El NADH producido durante la oxidación citosólica del malato a OAA es utilizado durante la reacción catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa de la glucólisis. El acoplamiento de estas dos reacciones de oxidación-reducción es necesario para mantener la gluconeogénesis funcionando cuando el piruvato es la principal fuente de átomos de carbono. La conversión de OAA a malato predomina cuando el piruvato (derivado de la glucólisis o del metabolismo de los amino ácidos) es la fuente de los átomos de carbono para la gluconeogénesis. Cuando está en el citoplasma el OAA, este es convertido a PEP por la enzima PEPCK citoplasmática. Señales hormonales controlan el nivel de la enzima PEPCK para regular el flujo de la gluconeogénesis (ver mas abajo).

El resultado neto de las reacciones PC y PEPCK es:

Piruvato + ATP + GTP + H2O ——> PEP + ADP + GDP + Pi + 2H+

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Fructosa-1,6-bifosfato a Fructosa-6-bifosfato, "Bypass" 2

La conversión de fructosa-1,6-bifosfato (F1,6BP) a fructosa-6-bifosfato (F6P) es el reverso de la reacción limitante de la glucólisis. Esta reacción, una simple hidrólisis, es catalizada por la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa (F1,6BFasa). Similar a lo que ocurre en la regulación de la glucólisis en la enzima PFK1, en la gluconeogénesis la reacción de la F1,6BPasa es el principal punto de control de esta vía.

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Glucosa-6-Fosfato (G6P) a glucosa (o Glicógeno), "Bypass" 3

La glucosa-6-fosfato es convertida a glucosa por acción de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Esta también es una reacción de hidrólisis simple similar a la de la F1,6BPasa. Debido a que el cerebro, el músculo esquelético, así como también otros tejidos no hepáticos, carecen de G6Pasa, cualquier gluconeogénesis que ocurra en estos tejidos no se utiliza para dar glucosa a la sangre. En el hígado, músculo y especialmente el hígado, la G6 P es dirigida a glicógeno si los niveles de azúcar en la sangre son adecuados.

La fosforólisis del glicógeno se lleva a cabo por la glicógeno fosforilasa, mientras que, la síntesis de glicógeno es catalizada por la glicógeno sintasa. La G6P producida en la gluconeogénesis puede ser convertida a glucosa-1-fosfato (G1P) por la fosfoglucosa mutasa (PGM). Luego la G1P es convertida a UDP-glucosa (el sustrato para la síntesis de glicógeno) por la UDP-glucosa fosforilasa, una reacción que requiere la hidrólisis de UTP.

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Sustratos de la Gluconeogénesis

Lactato

El lactato es una fuente predominante de átomos de carbonos para la síntesis de glucosa por la gluconeogénesis. Durante la glucólisis anaerobia en el músculo esquelético, el piruvato es reducido a lactato por la lactato deshidrogenasa (LDH). Esta reacción tiene dos funciones críticas durante la glucólisis anaerobia. Primero, en la dirección de la formación de lactato la reacción de la LDH requiere de NADH y produce NAD+ que entonces esta disponible para ser utilizada en la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa de la glucólisis. Estas dos reacciones están por tanto íntimamente relacionadas en la glucólisis anaerobia. Segundo, el lactato producido por la reacción de la LDH es liberado a la sangre y transportado al hígado en donde es convertido a glucosa. La glucosa producida entonces regresa a la sangre para ser utilizada por el músculo como fuente de energía y para llenar las reservas de glicógeno. Este ciclo se llama ciclo de Cori.

El ciclo de Cori

El ciclo de Cori involucra la utilización de lactato, producido en la glucólisis en tejidos no-hepáticos, (como el músculo y los eritrocitos) como una fuente de carbono para la gluconeogénesis hepática. En esta forma el hígado puede convertir el producto de la glucólisis anaerobia, lactato, otra vez en glucosa para su re-utilización por parte de tejidos no-hepáticos. Note que parte de la gluconeogénesis del ciclo (en si mismo) consume energía, lo que le cuesta al organismo 4 moles de ATP que es más de lo que se produce en la glucólisis. Por tanto, el ciclo no puede mantenerse indefinidamente.


Piruvato

El piruvato que se genera en el músculo y otros tejidos periféricos, puede ser trans-aminado a alanina que es llevada al hígado para la gluconeogénesis. La reacción de trans-aminación requiere de un a-aminoácido como donador del grupo amino, generándose un α-ceto acido en el proceso. Esta vía se denomina el ciclo de la glucosa-alanina. Aunque la mayoría de aminoácidos se degradan en el hígado algunos son desaminados en el músculo. El ciclo de la glucosa-alanina es, por tanto, un mecanismo indirecto del músculo para eliminar nitrógeno y a la vez para llenar su reserva de energía. Sin embargo, la función mas importante del ciclo glucosa-alanina es permitir a los tejidos no-hepáticos entregar la porción amino de los amino aminoácidos metabolizados al hígado para que sea excretada como urea. En el hígado la alanina se vuelve a convertir en piruvato que es utilizado como sustrato de la gluconeogénesis (si ese es el requerimiento hepático) o es oxidado en ciclo de Krebs. El nitrógeno amino es convertido a urea en el ciclo de la urea que es excretada por los riñones.

El ciclo glucosa-alanina

El ciclo glucosa-alanina es utilizado primariamente como mecanismo para que el músculo esquelético elimine nitrógeno al mismo tiempo que permite su llenado de energía. La oxidación de la glucosa produce piruvato que puede ser transaminado a alanina. Esta reacción es catalizada por la alanino transaminasa, ALT (ALT se la solía llamar transaminasa glutamato-piruvato serica, SGPT). Adicionalmente, durante periodos de ayuno, la proteína del músculo esquelético se degrada por el valor energético de los carbonos de los aminoácidos y la alanina es el principal aminoácido de esa proteína. La alanina entonces ingresa al torrente sanguíneo y es transportado al hígado. En el hígado la alanina es convertida a piruvato que entonces es utilizado como fuente de carbono para la gluconeogénesis. La glucosa nueva que ha sido formada puede entonces entrar a la sangre para regresar al músculo. El grupo amino transportado desde el músculo al hígado en la forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado.


Aminoácidos

Todos los aminoácidos presentes en las proteínas, excepto leucina y lisina, pueden ser degradados a intermediarios del ciclo de Krebs como se discute en el metabolismo de los aminoácidos. Esto permite que los esqueletos de carbono de los aminoácidos se conviertan al esqueleto del oxaloacetato y luego a piruvato. El piruvato así formado puede utilizarse en la vía de la gluconeogénesis. Cuando las reservas de glicógeno están bacías, en el músculo durante el ejercicio y en el hígado durante el ayuno, el catabolismo de las proteínas del músculo a aminoácidos contribuye como la principal fuente de carbonos para el mantenimiento de los niveles de glucosa. De todos los aminoácidos utilizados para la gluconeogánesis, la glutamina es el más importante, ya que este aminoácido es crítico para la producción de glucosa por los riñones y el intestino delgado.


Glicerol

La oxidación de los ácidos grasos produce cantidades enormes de energía en moles, sin embargo, los carbonos de los ácidos grasos no pueden utilizarse para la síntesis de glucosa. La unidad de dos carbonos de acetil CoA que se deriva de la β-oxidación de los ácidos grasos puede incorporarse en el ciclo de Krebs, sin embargo, durante el ciclo de Krebs se pierden 2 carbonos como CO2. Así se explica por que los ácidos grasos no sufren una conversión neta a carbohidratos.

El esqueleto de glicerol de los lípidos pueden ser utilizados para la gluconeogénesis. Esto requiere la fosforilación de glicerol-3-fosfato-cinasa de glicerol y de deshidrogenación dihydroxyacetone fosfato (DHAP) por glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (siglas en Inglés: GPD). GPD la reacción es la misma que la utilizada en el transporte citosólico de la reducción de equivalentes en la mitocondria para su uso en la fosforilación oxidativa. Esta vía de transporte es el glicerol-fosfato lanzadera.

La lanzadera de glicerol fosfato

El glicerol fosfato lanzadera es un mecanismo de secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citosólico a los transportistas de la fosforilación oxidativa itinerario. El principal NADH citoplásmica de electrones es la lanzadera malato-aspartato lanzadera. Dos son enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versión de la citosólico enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (glicerol-3-PDH) que tiene como un sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La red resultado es que hay una conversión continua de la glicolíticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de los electrones de la reducción de NADH citosólico a la mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondrial de las FADH2 pienso en el fosforilación oxidativa vía en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona oxidorreductasa [compleja I]) sólo 2 moles de ATP se generarán a partir de la glicólisis. GAPDH es gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

El esqueleto de glicerol del tejido adiposo almacenado triacylgycerols se asegura de que se utilicen como un sustrato gluconeogenic ya que las células adiposas falta de glicerol cinasa. Adipocitos, de hecho, requieren un nivel basal de la glicólisis, a fin de dotarlos de DHAP como producto intermedio en la síntesis de triacyglycerols.


Propionato

La oxidación de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono y la oxidación de algunos aminoácidos genera como producto final de la oxidación propionil-CoA. La propionil-CoA se convierte en el intermediario del ciclo de Krebs, succinil-CoA. Esta conversión se lleva a cabo por la enzima dependiente de ATP, propionil-CoA carboxilasa, la metilmalonil-CoA epimerasa y finalmente por la enzima que requiere vitamina B12, la metilmalonil-CoA mutasa. La utilización del propionato en la gluconeogénesis solamente tiene una significancia cuantitativa en los rumiantes.

Conversión de propionil-CoA a succinyl-CoA

Conversión de propionil-CoA a succinil-Co A

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Papel de la Gluconeogénesis Intestinal y Control de la Conducta Alimentaria

La Gluconeogénesis Intestinal

El intestino, en particular el intestino delgado, juega un papel crítico en la absorción y entrega de la glucosa de la dieta. Como tal, el intestino juega un papel central papel en la regulación global de la homeostasis de la glucosa. Captación de glucosa a partir de la lumen del intestino y transporte transepitelial a la circulación portal tenía Se ha demostrado que se producen a través de la acción de dos transportadores de glucosa distintas. En primer lugar, la glucosa es absorbida desde el lumen intestinal a través de la acción de la dependiente de sodio transportador de glucosa-1 (siglas en Inglés: SGLT-1) luego se transporta en la sangre portal a través de la acción del transportador facilitado de glucosa (siglas en Inglés: GLUT2) presente en la membrana basolateral. La evidencia también indica que GLUT2 presente en la apical (luminal) de la membrana de los enterocitos estuvo implicado en la absorción de la glucosa. Sin embargo, GLUT2 no está presente en la membrana apical en ausencia de una glucosa cargar. El mecanismo de GLUT2 presentación en la membrana apical implica una la glucosa inducida por la translocación de GLUT2 a esta membrana. Así, la captación de glucosa por los el intestino delgado mejora la captación adicional mediante la promoción de la presentación de un transportador adicional en la membrana apical.

El intestino delgado también utiliza la glucosa, obtenido a partir de la dieta o de la sangre, para la producción de energía. Recientemente, se ha demostrado que el intestino es capaz para utilizar glutamina para la energía con la misma eficiencia que la glucosa. En efecto, glutamina ha sido considerada como un sustrato principal de energía para este órgano. de significado adicional, y sólo recientemente haber determinado estado, es el papel de la gluconeogénesis intestinal de la producción total de glucosa endógena (siglas en Inglés: EGP). La poco más de 10 años, el análisis molecular permitió la caracterización de los la expresión de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) dentro de los enterocitos de la pequeña intestino. Expresión de G6Pase por lo tanto, confiere al intestino, la capacidad llevar a cabo la gluconeogénesis. Ahora se sabe que la glutamina sirve como el principal precursor de la glucosa formado dentro del intestino delgado. Los genes para ambos G6Pase y citosólica de la forma de carboxiquinasa fosfoenolpiruvato (PEPCK-c) son controlados por la insulina en el intestino delgado de manera similar a la regulación de los estos genes en el hígado. La presencia de G6Pase dentro del intestino delgado también desempeña un papel en la exportación de la glucosa a la circulación portal. Esto puede o bien ser glucosa dietética glucosa, liberado de las reservas de glucógeno intestinales, o glucosa producida a través de la gluconeogénesis. Este mecanismo de exportación de la glucosa depende de la fosforilación anterior de la glucosa por hexoquinasas seguido por G6Pase mediada por desfosforilación.

gluconeogénesis y la entrega substrato gluconeogénico en el intestino delgado

Vías de la gluconeogénesis en el intestino delgado y el acoplamiento a la entrega substrato gluconeogénico al hígado.    La glucosa y glutamina llegar en los enterocitos intestinales ya sea de la dieta o de la sangre arterial    suministrar como se representa. Los átomos de carbono de la glutamina servir como el principal sustrato para    gluconeogénesis intestinal a través del proceso de dos pasos catalizada por la glutaminasa y    alanina aminotransferasa (siglas en Inglés: ALT). La resultante α-cetoglutarato (2-oxoglutarato)    se convierte en oxaloacetato (OAA), y luego a fosfoenolpiruvato (siglas en Inglés: PEP), que es luego    desviada en la vía gluconeogénica. La glucosa que entra en el enterocito puede ser oxidado    en piruvato a través de la glicólisis y después los carbonos del piruvato se reduce a lactato o    transaminado a alanina, ambos de los cuales puede servir como sustrato de la gluconeogénesis importante    en la entrega siguiente hígado a través de la circulación portal. Las contribuciones de los intestinal    glicerol y glucosa a partir del glucógeno con el papel de la homeostasis de iones intestino general de la glucosa    También se representa. GPD es glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. PGM es fosfoglicerato mutasa. G6P es la glucosa-6-fosfato. G3P es gliceraldehído-3-fosfato. La LDH es la lactato deshidrogenasa.

La importancia de la gluconeogénesis intestinal, a EGP en general, ha sido demostrado tanto en animales de experimentación (ratones con knockout específico de PEPCK-C en el hígado) y en los seres humanos en la fase anhepática durante hígado trasplante. En ratones sin hepática PEPCK-C es un eficiente la adaptación a condiciones de ayuno tales que los niveles de glucosa en sangre disminuyen por sólo 30%. Además, en estos ratones y seres humanos sometidos a trasplante de hígado, se produce un aumento significativo en la concentración de glutamina en plasma. Estas observaciones destacado el papel probable de los el riñón y / o en el intestino en la producción de glucosa, porque glutamina es un precursor mayor de glucosa en el riñón y el intestino delgado, pero no en el hígado. La función del intestino en este control de la glucosa fue demostrado por el hecho de que en estos experimental condiciones no hay una diferencia observable en la concentración de glucosa entre sangre arterial y portal.

Durante los períodos de ayuno las cuentas del intestino delgado de aproximadamente el 20% de EGP por 48 horas y hasta 35% en 72 horas. Sin embargo, la expresión de la gluconeogénica clave genes, G6Pase y PEPCK-C, es dependiente de las concentraciones de insulina en plasma, y éstos no cambian a lo largo de estos marcos de tiempo de ayuno. Sin embargo, la expresión de estos dos genes se ve a aumentar dentro de las células intestinales entre 24 horas y 48 horas de la iniciación de ayuno. La región promotora del gen G6Pase, que contiene la supuesta caja TATA (TATAAAA, situado -31 a -25 pb aguas arriba del sitio de inicio de transcripción), también constituye una unión putativa sitio para los factores de transcripción de la caudal relacionada con homeobox (siglas en Inglés: CDX) familia. En los mamíferos adultos, la CDX genes se expresan exclusivamente en el intestino, donde están involucrados en la diferenciación tanto de la cripta-vellosidades y anteroposterior eje. El elemento TATAAAA en el gen G6Pase es de hecho responsable de su transactivación por CDX1 (pero no CDX2) desde la interrupción de la secuencia fuertemente embota la transcripción basal y CDX1 transactivación del gen.

La Gluconeogénesis Intestinal y Conducta Alimentaria

Dietas ricas en proteínas son conocidos por reducir el hambre y la la ingesta de alimentos posterior en seres humanos y animales experimentales. Además, rica en proteínas, hidratos de carbono libres de dietas han demostrado fuertemente inducir la expresión de G6Pase, PEPCK-C, y la glutaminasa en el intestino. Además, el intestino libera glucosa a la circulación portal después de la ingesta de una rica en proteínas, hidratos de carbono dieta libre. La tasa de liberación de glucosa por el intestino puede ser estima para proporcionar aproximadamente 15% a 20% de proteína en EGP-fed animales de experimentación. Significativamente, este nivel de liberación de glucosa desde el intestino es suficiente para explicar la nivel de reducción en la ingesta de alimentos observada en los animales alimentados con proteínas, donde un equivalente de infusión glucosa en la vena porta de los animales de control también disminuyó la ingesta de alimentos y por un valor comparable. Aunque esta glucosa, derivada por la gluconeogénesis intestinal, no aumenta EGP general esto se debe a que el hígado se adapta al disminuir su propio nivel de la gluconeogénesis al tiempo que incrementa el almacenamiento de glucógeno.

Que la gluconeogénesis intestinal es en efecto crucial en el control la ingesta de alimentos por proteínas de la dieta fue establecida con los ratones de uso en la que la expresión del gen G6Pase era específicamente y de forma condicionada abolida en el intestino. Cuando estos ratones son alimentados con una rica en proteínas, hidratos de carbono dieta libre que no presentan una disminución en su nivel de la ingesta de alimentos tal como se observa en los ratones de control con la misma dieta. Lo mismo pérdida de la inducción de saciedad por dietas ricas en proteínas o infusión de glucosa portal es se observa en los animales cuya vena portal conexiones nerviosas aferentes son químicamente o quirúrgicamente destruido. Nervios aferentes enviar señales desde lugares del cuerpo al cerebro. Estos tipos de estudios demuestran que la detección de portal de la gluconeogénesis intestinal es un mecanismo clave en la efecto de saciedad inducido por las proteínas. Las áreas del cerebro implicadas en el control de los comportamientos de alimentación incluyen el tallo cerebral y el hipotálamo. Para una discusión detallada de la función de la hipotálamo en el control de los comportamientos de alimentación visitar el Intestino-Cerebro Interractions página. En animales de experimentación alimentados con dietas ricas en proteínas o que han tenido infusiones de glucosa en la vena porta, la activación neuronal se observa en varios núcleos hipotalámicos implicados en la alimentación de regulación de la conducta como el núcleo arqueado (ARC), el núcleo dorsomedial (DMN), el núcleo ventromedial (VMN), y el núcleo paraventricular (PVN). En experimentos similares en los animales cuyo intestino circuitos aferentes han sido destruidas, no hay un aumento en la actividad neuronal después de portal vena de infusión de glucosa o el consumo de dietas ricas en proteínas. Además de la efectos, en el comportamiento de alimentación, de la glucosa intestinal (a través de la gluconeogénesis) la entrega a la circulación portal, numerosas hormonas intestinales se sabe que están implicados en el control de sensaciones de hambre y lo hacen, en parte, a través de circuitos gastrointestinales aferentes. Los efectos moduladores de hambre iniciada por la liberación de la comida-dependiente hormonas intestinales, incluyendo colecistoquinina (siglas en Inglés: CKK), péptido similar al glucagón-1 (siglas en Inglés: GLP-1), y PYY3-36, son fuertemente atenuadas mediante la interrupción de los nervios circuitos entre los sistemas nervioso y gastrointestinales central.

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Papel de la Gluconeogénesis Renal

Aunque el hígado tiene la función fundamental de mantener la glucosa en la sangre la homeostasis y por lo tanto, es el sitio principal de la gluconeogénesis, el riñón desempeña un papel importante. Durante los períodos de hipoglucemia grave que se produzcan en condiciones de insuficiencia hepática, el riñón puede proporcionar glucosa a la sangre a través de gluconeogénesis renal. En la corteza renal, la glutamina es la sustancia preferida para la gluconeogénesis.

La glutamina es producida en grandes cantidades en el músculo esquelético durante los periodos de ayuno como un medio para la exportación de nitrógeno residuos resultantes de la catabolismo de los aminoácidos. A través de las acciones de las transaminasas, un topo de los residuos de amoníaco se transfiere a α-cetoglutarato a través de la glutamato deshidrogenasa reacción catalizada por el glutamato rendimiento. El glutamato es entonces un sustrato de glutamina sintetasa, que incorpora otro lunar de la generación de residuos de amoniaco glutamina (véase la página del metabolismo de nitrógeno para más detalles). La glutamina es luego transportado a los riñones, donde la reacción inversa producirse la liberación del amoniaco y la producción de α-cetoglutarato que puede entrar en la ciclo TCA y los átomos de carbono desviado a través de la gluconeogénesis oxalacetato. Este proceso tiene dos funciones importantes. El amoniaco (NH3) que se libera espontáneamente se disocia en ion amonio (NH4+) y se excreta en la orina eficacia de amortiguación de los ácidos en la orina. Además, la glucosa que se producida a través de la gluconeogénesis puede proporcionar el cerebro con la energía tan necesario.

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Regulación de la Gluconeogénesis

Obviamente la regulación de la gluconeogénesis estará en contraste directo a la regulación de la glucólisis. En general, los efectores negativos de la glucólisis son efectores positivos de la gluconeogénesis. La regulación de la actividad de la PFK1 y F1,6BPasa en el sitio más significativo para controlar el flujo hacia la oxidación de la glucosa o la síntesis de glucosa. Como se describió en el control de la glucólisis, esta es controlada predominantemente por la fructosa-2,6-bifosfato, F2,6BF que es un efector alostérico negativo poderoso de la actividad de la F1,6BPasa.

Fructosa-2,6-bifosfato regulación de la glicólisis y la gluconeogénesis

Regulación de la glucólisis y gluconeogénesis por al fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BF). Los sitios más importantes de la regulación de la glucólisis y de la gluconeogénesis son las reacciones catalizadas por la PFK1 y la F1,6BPasa. PFK2 es la actividad de cinasa y la F-2,6BPasa la actividad de fosfatasa de la enzima bi-funcional regulatoria fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa. La PKA es una cinasa dependiente de cAMP que fosforila la PFK-2/F-2,6-BPasa activando la actividad de la fosfatasa. (+ve) y (-ve) se refieren a actividades positiva y negativa, respectivamente.

El nivel de la F2,6BP disminuirá en los hepatocitos en respuesta a la estimulación del glucagón así como también por la estimulación de las catecolaminas. Cada una de estas señales se hace por medio de la activación de la PKA dependiente del cAMP. Uno de los sustratos de la PKA es la PFK-2/F-2,6-BPasa, la enzima bifuncional responsable de la síntesis e hidrólisis de la F2,6BP. Cuando la PFK-2 es fosforilada por la PKA actúa como fosfatasa llevando a la defosforilación de la F2,6BP con el concomitante incremento de la actividad de la F-2,6-BPasa y una disminución en la actividad de la PFK-1. De manera secundaria, la actividad de la F-2,6-BPasa se regula por la relación ATP/ADP. Cuando este radio es alto, la gluconeogénesis puede proceder a su nivel máximo.

La glugoneogénesis también se controla en el "bypass" piruvato – PEP. Las señales hepáticas provocadas por el glucagón o la epinefrina llevan a la fosforilación e inactivación de la piruvato cinasa (PK) lo que permitirá un incremento en el flujo a través de la gluconeogénesis. La PK es también inhibida alostéricamente por el ATP y la alanina. La primera indica la presencia de energía y la segunda de sustrato suficiente para la gluconeogénesis. Contrariamente, una reducción de los niveles de energía evidenciada por un incremento en la concentración de ADP llevan a una inhibición tanto de la PK como de la PEPCK. Activación de PC se produce mediante la interacción con la acetil-CoA. En efecto, la PC es catalíticamente inactivos en ausencia de la acetil-CoA. Este hecho se define la función de la acetil-CoA como un obliga activador de la PC. Estas regulaciones se producen en una escala de tiempo corto, mientras que la regulación a largo plazo puede llevar a cabo a nivel de la PEPCK. La cantidad de esta enzima se incrementa en respuesta a la estimulación prolongada del glucagón. Esta situación ocurriría en un individuo en ayuno prolongado o en alguna persona con una dieta inadecuada.

Considerando que las acciones glucagón resulta en mayores niveles de cAMP y posteriores la activación de la gluconeogénesis, acción de la insulina ejerce el efecto contrario. El mecanismos por el cual la insulina se apaga la gluconeogénesis son complejos. Reducción del nivel de cAMP se ejerce a través de la activación mediada por la insulina de la fosfodiesterasa que hidroliza el cAMP a AMP. En el plano de la regulación de los genes implicados en la gluconeogénesis, cAMP conduce a la señalización fosforilación del factor de transcripción CREB en Ser133. Cuando fosfo-CREB se une al elemento de respuesta a cAMP (CRE) de un gen diana da lugar a la contratación de la CBP y p300 coactivadores (que están estrechamente relacionadas). Este complejo activa genes expresión a través de su actividad intrínseca acetiltransferasa de histonas y por el reclutamiento de moléculas coactivador otros. El coactivador CBP es un objetivo de la fosforilación dependiente de la insulina en Ser436. Estos residuos, que se encuentra junto al dominio de unión CREB (CREB-BD), es fosforilada por una fosfoinositol-3-cinasa (PI3K)-dependiente de insulina vía de señalización, y no se conserva en el cofactor relacionados p300.

El coactivador PGC-1α proteínas (peroxisoma activado por proliferador receptor-γ coactivador-1α) funciona como un regulador central de la gluconeogénesis uniéndose a varios factores, incluido el receptor de glucocorticoides, 4α hepática factor nuclear (HNF4α) y un factor de transcripción forkhead (FOXO1) antes del proceso de varios genes que codifican enzimas gluconeogénica. Uno de los mecanismos por los cuales las señales de insulina antagoniza la gluconeogénesis es a través de la fosforilación de la FOXO1 y su exclusión posterior del núcleo. La expresión de PGC-1α, sin embargo, también está regulado por el AMPc a través de un presente CRE bien definido en la región del promotor.

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Última modificación: 17 de abril de 2015