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Metabolismo del Colesterol

El colesterol es una molécula biológica extremadamente importante que tiene papeles en la estructura de la membrana celular así como también en ser un precursor para la síntesis de las hormonas esteroides y de ácidos biliares. Tanto el colesterol de la dieta como el que se sintetiza de nuevo se transportan en la circulación en partículas de lipoproteínas. Lo mismo es verdad para los ésteres del colesterol, la forma en la cual el colesterol se almacena en células.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La síntesis y la utilización del colesterol se deben regular finamente para prevenir la sobre-acumulación y el depósito anormal de colesterol en el organismo. Es de particular importancia clínica el depósito anormal de colesterol y de las lipoproteínas ricas colesterol en las arterias coronarias. Este deposito que eventualmente lleva a la ateroesclerosis, es el factor principal para el desarrollo de las enfermedades de las arterias coronarias.

Estructura del colesterol

Colesterol

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Biosíntesis del colesterol

Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosíntesis de novo. Cada día, aproximadamente el 10% de la biosíntesis del colesterol se hace en el hígado, y aproximadamente 15%, en el intestino. La síntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil-CoA.

La acetil-CoA que se utiliza para la biosíntesis del colesterol se deriva de una reacción de oxidación (e.g., los ácidos grasos o piruvato) en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la síntesis del ácido grasos (véase la figura abajo). Acetil-CoA también puede ser sintetizado a partir de acetato de citosólicas derivados de citoplasma la oxidación del etanol, que se inicia por la alcohol deshidrogenasa citoplasmática (ADH3). Todas las reacciones de la reducción de la biosíntesis del colesterol utilizan NADPH como cofactor. Los intermediarios isoprenoides de la biosíntesis del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de síntesis, tal como para el dolicol (usado en la síntesis de glicoproteínas N-ligadas, coenzima Q (de la fosforilación oxidativa) o la cadena lateral del heme-a. Además, estos intermedios se utilizan en la modificación con lípidos de algunas proteínas.

Vía para el transporte de acetil-CoA de la mitocondria al citosol

Vía de transporte de las unidades del acetil-CoA desde la mitocondria al citoplasma para la biosíntesis de lípidos y del colesterol. Observe que la reacción catalizada por la enzima málica citoplásmica genera NADPH que se utiliza para las reacciones biosintéticas reductoras tales como las de la síntesis del ácido grasos y del colesterol. SLC25A1 es el transportador de citrato. Transporte de piruvato a través de la membrana plasmática es catalizada por la proteína SLC16A1 (también llamado el transportador de ácido monocarboxílico 1, MCT1) y transporte a través de la membrana mitocondrial externa implica una porina transportador dependiente de la tensión. El transporte a través de la membrana mitocondrial interna requiere un complejo de transporte heterotetrameric (portador mitocondrial piruvato) que consiste en el gen MPC1 y proteínas génico codificado MPC2.

El proceso tiene cinco pasos importantes:

1. Las acetil-CoAs se convierten en 3 hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

2. La HMG-CoA se convierte en mevalonato

3. El mevalonato se convierte en la molécula basada isopreno, el isopentenil pirofosfato (IPP), con la pérdida concomitante de CO2

4. El IPP se convierte en escualeno

5. El escualeno se convierte en colesterol.

Vía de la síntesis de colesterol

Vía de la biosíntesis del colesterol. Síntesis   de colesterol comienza con el transporte de acetil-CoA desde dentro de la mitocondria para la   citosol. La etapa limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol se produce en el 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA   (HMG-CoA) reducatase, HMGR, paso catalizado. Las reacciones de fosforilación son   requerida para solubilizar los intermediarios isoprenoides en la vía.   Los compuestos intermedios en la vía se utilizan para la síntesis de prenylated   proteínas, dolicol, la coenzima Q y la cadena lateral del heme a. La abreviatura "PP" (Por ejemplo isopentenil-PP) significa pirofosfato. ACAT2: acetil-CoA acetiltransferasa. HMGCS1: HMG-CoA sintasa 1 (citosólica). HMGCR: HMG-CoA reductasa. MVK: mevalonato quinasa. PMVK: quinasa fosfomevalonato. MVD: descarboxilasa difosfomevalonato. IDI1 / IDI2: isopentenil-difosfato delta isomerasa 1 y 2. FDPS: farnesil difosfato sintasa. GGPS1: geranilgeranil difosfato sintasa 1. fdft1: Farnesil-difosfato farnesiltransferasa 1 (más comúnmente llamado escualeno sintetasa). SQLE: epoxidasa escualeno (también llamado escualeno monooxigenasa) LSS: Sintasa de lanosterol (2,3-ciclasa oxidoescualeno-lanosterol) DHCR7: 7 reductasa -dehydrocholesterol.


Acetil-CoA unidades son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones que comienzan con la formación de HMG-CoA. A diferencia de la HMG-CoA formado durante cetona síntesis cuerpo en las mitocondrias, esta forma se sintetiza en la citoplasma. Sin embargo, la vía y las enzimas necesarias son similares a los en la mitocondria. Dos moles de acetil-CoA se condensan en una inversión de la tiolasa reacción, formando acetoacetil-CoA. La enzima citoplásmica tiolasa implicados en la biosíntesis del colesterol es acetoacetil-CoA tiolasa codificada por el ACAT2 gen. Aunque el grueso de acetoacetil-CoA se deriva a través de este proceso, es posible que algunos acetoacetato, generado durante la cetogénesis, a difundirse fuera de la mitocondria y se convierte en acetoacetil-CoA en el citosol a través de la acción de acetoacetil-CoA sintetasa (AACS). Acetoacetil-CoA y un mol de tercera acetil-CoA se convierten a HMG-CoA por la acción de la HMG-CoA sintasa.

HMG-CoA se convierte en mevalonato por HMG-CoA reductasa, HMGR (esta enzima está ligada en el retículo endoplásmico, ER). HMGR requiere NADPH como cofactor y dos moles de NADPH se consumen durante la conversión de la HMG-CoA a mevalonato. La reacción catalizada por la HMGR es el paso limitante de la biosíntesis de colesterol, y es esta enzima sujeto a complejos controles de regulación como se discute a continuación.

Mevalonato es entonces activado por dos fosforilaciones sucesivas (catalizada por la mevalonato quinasa, y phosphomevalonate quinasa), produciendo 5-pirofosfomevalonato. Después de la fosforilación, un dependiente de ATP produce la descarboxilación isopentenil pirofosfato, IPP, un isoprenoide activada molécula. Isopentenil pirofosfato está en equilibrio con su isómero, el pirofosfato dimetilalil, DMPP. Una molécula de IPP se condensa con una molécula de DMPP a geranil pirofosfato, GPP. GPP se condensa aún más con otra molécula de IPP para dar farnesil pirofosfato, FPP. Por último, la enzima que requiere NADPH, la escualeno sintetasa cataliza la cabeza a la cola la condensación de dos moléculas de FPP, escualeno rendimiento. Al igual que HMGR, la escualeno sintetasa está estrechamente asociada con la ER. Escualeno experimenta una ciclización de dos etapas para generar el lanosterol. La primera reacción es catalizada por la escualeno monooxigenasa. Esta enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir el oxígeno molecular como epóxido en el 2,3 posición de escualeno. A través de una serie de 19 reacciones adicionales, lanosterol se convierte en colesterol.

La reacción de la terminal en la biosíntesis de colesterol es catalizada por la enzima 7-dehidrocolesterol reductasa codificada por el gen DHCR7. Funcional DHCR7 la proteína es un 55,5 kDa que requiere NADPH proteínas integrales de membrana localizado en la membrana microsomal. La deficiencia en DHCR7 (debido a las mutaciones del gen) resultados en el trastorno conocido como síndrome de Smith-Lemli-Opitz, SLOS. SLOS es caracterizada por niveles elevados de 7-dehidrocolesterol y reducción de los niveles (15% al 27% de lo normal) de colesterol que resulta en múltiples malformaciones del desarrollo y del comportamiento los problemas.

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Regulación de la Síntesis del colesterol

Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporción de aproximadamente 1g/d y consumen aproximadamente 0.3g/d. Un nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150–200 mg/dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de síntesis de novo. El nivel de síntesis del colesterol es regulado en parte por la ingestión de colesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la síntesis interna se utiliza en la formación de membranas celulares y en la síntesis de las hormonas esteroides y de los ácidos biliares (véase abajo). La proporción más grande de colesterol se utiliza en la síntesis del ácido de biliares.

La disponibilidad de colesterol para las células se mantiene en un nivel constante por tres mecanismos distintos:

1. Regulación de la actividad y de los niveles de HMGR

2. Regulación del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT

3. La regulación de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del LDL que permite su absorción y por el transporte reverso de este por las HDL.

La regulación de la actividad de la HMGR es el medio más importante para controlar el nivel de biosíntesis del colesterol. La enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos: feed-back inhibición, control de la expresión del gen, índice de degradación de la enzima y fosforilación-defosforilización.

Los primeros tres mecanismos de control son ejercidos por el mismo colesterol. El colesterol actúa como inhibidor de la actividad de la HMGR preexistente así como induciendo la degradación rápida de la enzima. Esto último es el resultado de la poliubiquitinación de la HMGR inducida por el colesterol y de su degradación por el proteosoma (véase la degradación proteolítica abajo). Esta capacidad del colesterol es una consecuencia del dominio que detecta el esterol (SSD) de la HMGR. Además, cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de mRNA de la HMGR disminuye como resultado de la expresión baja del gene. El mecanismo por el cual el colesterol (y otros esteroles) afectan la trascripción del gene de la HMGR esta descrito más abajo bajo regulación del contenido del esterol.

La regulación de la HMGR por modificación covalente ocurre como resultado de la fosforilación y de la defosforilización. La enzima es la más activa de su forma no modificada. La fosforilación de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la proteína-cinasa activada por el AMP, AMPK (ésta enzima no es igual que la proteína-cinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas. La cinasa más importante sensible a los niveles crecientes de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una mutación dominante autosómica en el síndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 también se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmón. La segunda enzima que fosforila a la AMPK es la proteína-cinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La CaMKK induce la fosforilación de la AMPK en respuesta al aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contracción del músculo. Ver la página AMPK: El Regulador Metabólico Maestro para una información más detallada sobre el papel de AMPK en la regulación del metabolismo.

Reglamento de la actividad de la HMG-CoA reductasa (HMGR)

Regulación de la HMGR por modificación covalente. La HMGR es la más activa en su estado no fosforilado. La fosforilación es catalizada por la proteína-cinasa dependiente de AMP, (siglas en Inglés: AMPK), una enzima cuya actividad también es regulada por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por al menos 2 enzimas: LKB1 y CaMKK. Hormonas como el glucagón y la epinefrina afectan negativamente la biosíntesis del colesterol aumentando la actividad del inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1, PPI-1. Inversamente, la insulina estimula el retiro de fosfatos y, de tal modo, activa a la HMGR. La regulación adicional de la HMGR ocurre por una inhibición de su actividad así como de su síntesis por la elevación de los niveles de colesterol intracelular. Este último fenómeno implica al factor de trascripción SREBP que se describe más abajo.

La actividad de la HMGR se controla además por la vía de señalización del cAMP. El aumento del cAMP lleva a la activación de la proteína-cinasa dependiente de cAMP, PKA. En el contexto de la regulación de la HMGR, la PKA fosforila al PPI-1 llevando a un aumento en su actividad. El PPI-1 puede inhibir la actividad de numerosas fosfatasas incluyendo la proteína-fosfatasa 2C (PP2C) y PP2A (también llamada fosfatasa HMGR) que quitan los fosfatos de AMPK y de HMGR, respectivamente. Esto mantiene a la AMPK en el estado fosforilado y activo, y a la HMGR en el estado fosforilado e inactivo. Mientras el estímulo que lleva a la producción creciente del cAMP es eliminado, el nivel de fosforilación disminuye y el de defosforilizaciones aumenta. El beneficio neto es el regreso a un nivel más alto de la actividad de HMGR.

Puesto que el nivel intracelular del cAMP es regulado por estímulos hormonales, la regulación de la biosíntesis del colesterol es controlada por hormonas. La insulina lleva a una disminución del cAMP, lo que lleva a la activación de la síntesis de colesterol. Alternativamente, el glucagón y la epinefrina, que aumentan el nivel del cAMP, inhiben síntesis del colesterol.

La capacidad de la insulina de estimular, y del glucagón de inhibir, la actividad de la HMGR es consistente con los efectos de estas hormonas en otras vías metabólicas. La función básica de estas dos hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de la energía a todas las células del cuerpo.

El control a largo plazo de la actividad de la HMGR se ejerce sobre todo regulando la síntesis y la degradación de la enzima. Cuando los niveles de colesterol son altos, el nivel de expresión del gen de la HMGR se reduce. Inversamente, los niveles reducidos de colesterol activan la expresión del gen. La insulina también contribuye a la regulación a largo plazo del metabolismo del colesterol incrementando la síntesis de la HMGR.

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Regulación Proteolítica de la HMG-CoA Reductasa

La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la vía de síntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el índice de degradación de la HMGR es también alto. Cuando el flujo es bajo, la degradación de la HMGR disminuye. Este fenómeno se puede observar fácilmente en presencia de las drogas de estatinas como veremos a continuación.

La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (véase abajo) contiene un dominio de detección de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las células hay un concomitante aumento en el índice de degradación de HMGR. La degradación de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la degradación proteínas. La señal principal que dirige las proteínas al proteosoma es la ubiquitinación. La ubiquitina es una proteína 7.6kDa que se une covalentemente a las proteínas que serán degradadas por acción de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen múltiples copias de la ubiquitina a las proteínas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradación. El esterol principal que regula la degradación de la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las células, el índice de degradación de la HMGR aumenta.

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La Utilización del Colesterol

El colesterol se transporta en el plasma predominante como ésteres del colesterol asociados a las lipoproteínas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hígado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hígado, así como también el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hígado, se transportan en el suero dentro de las LDLs. El hígado sintetiza VLDLs y éstas se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa asociada con las células endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las células puede ser extraído por las HDLs por la enzima LCAT asociada al HDL. El colesterol adquirido desde los tejidos periféricos por la HDLs puede entonces transferirse a las VLDLs y a las LDLs por acción de la proteína de transferencia de esteres de colesterol (apo-D) que está asociada con las HDLs. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol periférico sea devuelto al hígado por las HDLs. En última instancia, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares después de la conversión a ácidos biliares en el hígado.

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Regulación del Contenido Celular del Esterol

Los continuos cambios del contenido intracelular de colesterol ocurren por medio de la regulación de enzimas importantes para la síntesis de colesterol así como también por alteraciones en los niveles de los receptores en la superficie de las células para el LDL. Cuando las células tengan necesidad de colesterol estas inducirán su síntesis y absorción, inversamente cuando la necesidad disminuye, la síntesis y la absorción disminuirán. La regulación de estos eventos se hace principalmente por cambios en la trascripción de enzimas reguladoras que responden a los esteroles y por la degradación controlada de la HMGR. La activación del control de trascripción ocurre por medio del procesamiento del factor de trascripción asociado a la membrana llamado proteína ligadora regulada por esterol, SREBP (sterol regulated element binding proteína por sus siglas en Inglés). Según lo discutido anteriormente, la degradación de la HMGR es controlada por la vía de la ubiquitina para la proteólisis.

El control de la trascripción por el esterol afecta a más de 30 genes implicados en la biosíntesis del colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y ácidos grasos. El control de la trascripción requiere la presencia de una secuencia de un octámero en el gen llamado elemento regulador del esterol, SRE-1. Se ha demostrado que SREBP es el factor de la trascripción que se une a los elementos SRE-1. Resulta que hay 2 genes distintos de SREBP, SREBP-1 y SREBP-2. Además, el gen SREBP-1 codifica a 2 proteínas, SREBP-1a y SREBP-1c/ADD1 (ADD1 es adipocyte differentiation-1) como consecuencia del uso alternativo de exones. El SREBP-1a regula todos los genes que responden al SREBP. El SREBP-2 exhibe preferencia para controlar la expresión de los genes implicados en homeostasis del colesterol, incluyendo todos los genes que codifican las enzimas biosintéticas de esteroles. Además el SREBP-2 controla la expresión del gen del receptor de la LDL. SREBP-1c/ADD1 controla la expresión de los genes implicados en síntesis de ácidos grasos.

Las 3 proteínas se activan por proteólisis y la proteólisis es controlada por el nivel de esteroles en la célula. Las proteínas SREBPs completas tienen varios dominios y están embebidas en la membrana del retículo endoplásmico (RE). El dominio del N-terminal contiene un motivo que es un factor de trascripción del tipo hélice-lazo-hélice (bHLH) que se expone al lado citoplásmico del RE. Existen dos dominios que atraviesan la transmembrana seguidos por un dominio grande el C-terminal que también esta expuesto al lado del citosol. El dominio del C-terminal (CTD) interactúa con una proteína llamada la proteína que rompe y activadora al SREBP (SCAP por sus siglas en Inglés). La SCAP es una proteína grande también encontrada en la membrana del ER y contiene por lo menos 8 secciones transmembrana. Se ha demostrado que la porción del C-terminal, que extiende al citosol, interactúa con el dominio del C-terminal de SREBP. Esta región del C-terminal de SCAP contiene 4 motivos llamados repeticiones WD40. Las repeticiones WD40 se requieren para la interacción de SCAP con SREBP. La regulación de la actividad de SREBP es también controlada dentro del RE por la interacción de SCAP con la proteína regulada por la insulina (Insig). Cuando las células tienen suficiente contenido de esterol el SREBP y la SCAP se mantienen en el ER por la interacción de SCAP-Insig. El N-terminal de SCAP, incluyendo la secciones transmembrana 2-6, se asemeja a la HMGR que también esta sujeta a degradación estimulada por el esterol (véase arriba). Este motivo compartido se llama dominio que detecta el esterol, SSD y como consecuencia de este dominio, SCAP funciona como un sensor de colesterol en el complejo proteico. Cuando las células tienen suficientes niveles de esteroles, la SCAP se unirá al colesterol que promueve la interacción con Insig y el complejo entero se mantendrá en el RE.

Existen dos isoformas de Insig identificado como Insig-1 y Insig-2. Insig-1 fue aislado originalmente en los experimentos de examinar el hígado de regeneración y se posteriormente demostrado ser notablemente inducida en el tejido adiposo en modelos experimentales animales al inicio de la obesidad inducida por dieta. Insig-1 de expresión es mayor en hígado humano, mientras que Insig-2 de expresión está en todas partes. Las proteínas se unen a Insig oxiesteroles que a su vez afecta a sus relaciones con el comandante supremo. Humanos Insig-1 se compone de 277 aminoácidos y Insig 2 contiene 225. Estas dos proteínas comparten el 59% de aminoácidos identidad con las mayores diferencias se encuentran en la N-y C-terminal regiones. Insig-2 también carece de los 50 aminoácidos que se encuentran en el extremo N-terminal de Insig-1. Ambas proteínas Insig puede causar retención de RE de la SREBP / SCAP complejo. Las proteínas Insig atraviesan la membrana RE seis veces. Se ha demostrado que un crítico aspartato (D) de residuos en Insig-1 y Insig 2, que se encuentra en el lazo citosólico entre vanos sobre la membrana 4 y 5, es fundamental para la interacción con SCAP como la mutación de este aminoácido provoca la pérdida de SCAP vinculante. La tercera y se extiende por cuarto transmembrana en ambas proteínas Insig son necesarios para la interacción con oxiesteroles. El gen Insig-1 ha demostrado ser transcriptionally regulados por SREBP con la SRE en el gen Insig-1 que residen aproximadamente 380bp aguas arriba del sitio de inicio transcripcional. Expresión de Insig-1 también ha sido demostrado ser regulada por varios miembros de la familia de receptores nucleares incluyendo PPARδ, PXR y CAR. El promotor Insig-2 se activa en respuesta a aguas abajo de las señales de activación del receptor de insulina. Receptores nucleares también regulan la expresión del gen Insig-2, que se ha demostrado que contienen dos FXR respuesta de los elementos.

Además de su papel en la regulación de los esteroles dependiente de la regulación de genes, tanto las proteínas Insig activar esterol-dependiente de la degradación de la HMGR. En presencia de la oxysterol colesterol derivado, 24,25-dihydrolanosterol, Insig se une al dominio transmembrana de la HMGR. La interacción oxysterol inducida entre Insig y HMGR dentro de la membrana RE permite Insig para reclutar a la ubiquitina ligasa, gp78, a HMGR que resulta en la ubiquitinación de HMGR y su degradación resultante proteasomal como se describió anteriormente.

Cuando los esteroles son escasos, SCAP no interactúa con Insig. Bajo estas condiciones el complejo SREBP-SCAP emigra al Golgi en donde el SREBP esta sujeto a proteólisis. La proteólisis de SREBP es realizada por 2 enzimas distintas. La proteólisis regulada ocurre en el lazo del lumen entre los 2 dominios transmembrana. Esta ruptura es catalizada por la proteasa del sitio-1, S1P. La función de SCAP es estimular positivamente la proteólisis SREBP mediada por la S1P. La segunda proteólisis, catalizada por la proteasa del sitio-1, S2P, ocurre en la primera sección transmembrana, lo que lleva a la liberación del SREBP activo. Para que S2P actúe sobre SREBP, el sitio-1 debe haber sido ya roto. El resultado de la proteólisis de S2P es la liberación del motivo del bHLH del N-terminal hacia el citosol. El dominio bHLH entonces emigra al núcleo donde se dimeriza y forma complejos con co-activadores de trascripción que llevan a la activación de genes que contienen motivos SRE. Para controlar el nivel de trascripción mediado por SREBP-, el dominio soluble bHLH está sujeto a proteólisis rápida.

Varias proteínas cuyas funciones implican los esteroles también contienen el SSD. ƒstos incluyen a remendado patched, un receptor importante de regulación del desarrollo cuyo ligando, hedgehog, se modifica al unirse al colesterol y a la proteína de tipo C1 de la enfermedad de C1 (NPC1) está implicada en transporte de colesterol en la vía secretoria. El NPC1 es uno de varios genes cuyas actividades, cuando están interrumpidas, llevan a una disfunción neurológica severa.

Reglamento de SREBP por SCAP

Representación esquemática de las interacciones entre SREBP, SCAP e Insig en la membrana del ER cuando los esteroles son altos. Cuando los esteroles son bajos, SCAP no interactúa con Insig y el complejo de SREBP-SCAP emigra al Golgi donde las proteasas, los S1P y los S2P se encuentran. bHLH = dominio básico de la hélice-lazo-hélice. CTD = dominio C-terminal. WD = Dominio WD40.


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Tratamiento de la Hipercolesterolemia

Tratamiento farmacológico para reducir las lipoproteínas del plasma y / o colesterol está destinado principalmente a la reducción del riesgo de athersclerosis y la posterior enfermedad de la arteria coronaria que existe en los pacientes con elevación de los lípidos circulantes. La terapia con medicamentos normalmente se considera como una opción sólo si no farmacológicas intervenciones (alterado la dieta y el ejercicio) han fracasado a la disminución de los lípidos plasmáticos.

Atorvastatin (Lipotor®), Simvastatin (Zocor®), Lovastatin (Mevacor®): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa (HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos denominados estatinas. El resultado neto del tratamiento es un aumento de la captación celular de LDL lo, ya que la síntesis intracelular de colesterol se inhibe de las células y, por tanto, dependen de fuentes extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate (el producto de la HMG-CoA reductasa reacción) es necesaria para la síntesis de otros compuestos importantes isoprenoid, además de colesterol, a largo plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad.

Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de fármacos capaces de más farmacológico beneficios que sólo la reducción de los niveles de colesterol en la sangre a través de sus acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se refiere a su capacidad para regular la producción de S-nitrosylated COX-2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la síntesis de prostaglandinas y thromboxanes, así como la lipoxins y resolvins. Las dos últimas clases de compuestos son anti-inflamatorios lípidos Examen en la página de Lípidos Derivados Moduladores Inflamatorios. Las pruebas han demostrado que las estatinas activar inducibles óxido nítrico sintasa (INOS) que conducen a nitrosylation de la COX-2. El S-nitrosylated enzima COX-2 produce el compuesto de lípidos 15R-ácido hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE), que se convertirá, entonces, a través de la acción de la 5-lipoxygenase (5-LOX) a la epimérico lipoxin, 15-epi-LXA4. Este último compuesto es el mismo que el aspirina-desencadenó lipoxin (ATL) que los resultados de la inducida por la aspirina acetilación de la COX-2. Por lo tanto, parte de los efectos beneficiosos de las estatinas son ejercidas a través de las acciones de la lipoxin familia de anti-inflamatorios lípidos.

Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una reducción en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias moduladores. Prenylation se refiere a la adición de los 15 el carbono farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor proteínas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cisteína en el carboxilo terminal de las proteínas en un vínculo thioether (S-C-C). Una secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated proteínas ha sido identificado y se compone de CAAX, donde C es la cisteína, es un aminoácido cualquier alifáticos (excepto alanina) y X es el C-terminal de aminoácidos. Además de prenylated numerosas proteínas que contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las proteínas de la familia de RAB relacionados con RAS G-proteínas. Hay al menos 60 proteínas de esta familia que están en prenylated CC o bien un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de proteínas son que participan en el control de vías de señalización intracelular de la membrana que la trata de personas. El prenylation de proteínas que les permite ser anclado en las membranas celulares. En Además de la membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante para interacciones proteína-proteína. Por lo tanto, la inhibición de este post-traduccionales modificación introducida por el estatinas interfieren con las funciones importantes de muchos proteínas de señalización que se manifiesta por la inhibición de las respuestas inflamatorias.

Algunos de los efectos sobre la función inmunitaria que se han atribuido a la estatinas son la atenuación de la enfermedad autoinmune, la inhibición de la proliferación de células T, la inhibición de la inflamación de moléculas co-estimuladoras de expresión, la disminución de la infiltración de leucocitos, y la promoción de un cambio en los perfiles de citoquinas ayudante Tipos de células T de Th2 a Th1. Las células Th1 están involucradas en la inmunidad mediada por células procesos, mientras que las células Th2 están involucradas en humoral inmunidad de proceso. El citoquinas producido por las células Th2 incluyen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y desencadenar estas células B para cambiar a la producción de IgE y para activar la eosinófilos.

Ácido nicotínico: Ácido nicotínico reduce los niveles plasmáticos de LDL lo VLDLs y hepática por inhibición de la secreción de VLDL, así como suprimir el flujo de FFA liberación de tejido adiposo mediante la inhibición de la lipólisis. Debido a su capacidad para causar grandes reducciones en los niveles circulantes de colesterol, ácido nicotínico se utiliza para el tratamiento de tipo II, III, IV y V hyperlipoproteinemias.

Gemfibrozil (Lopid®), Fenofibrate (TriCor®): Estos compuestos (llamados fibratos) son derivados de fibratos y el ácido aunque sean utilizadas clínicamente desde la década de 1930 sólo se descubrió recientemente a ejercer algunas de sus hipolipemiantes efectos a través de la activación peroxisoma de proliferación. En concreto, el fibratos se encontraron activadores de la proliferación de peroxisoma activados por los receptores α- (PPAR-α) de la clase proteínas que se clasifican como co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR-α se leucotrieno B4 (LTB4, (ver la síntesis de lípidos página), ácidos grasos insaturados y de los componentes oxidados y LDL lo VLDLs. El PPARs interactuar con otro la familia del receptor de la llamada receptores X retinoides (RXRs) que unen 9-cis-retinoico ácido. La activación de PPARs resultados en la modulación de la expresión de los genes que participan en el metabolismo lipídico. Además, el PPARs modular de hidratos de carbono el metabolismo y la diferenciación del tejido adiposo. Fibratos en el resultado de la activación del PPAR-α en el hígado y el músculo. En el hígado, esto conduce a un aumento de β-oxidación de ácidos grasos, con lo que la disminución de la secreción del hígado de triacilglicerol y ricos en colesterol VLDLs, así como el aumento de chylomicron liquidación de restos, el aumento de los niveles de HDLs y el aumento de lipoproteína lipasa actividad que, a su vez, promueve la rápida VLDL volumen de negocios.

Cholestyramine o colestipol (resinas): Estos compuestos son nonabsorbable resinas que unen a los ácidos biliares que luego no son reabsorbidos por el hígado, pero excreta. El descenso de la reabsorción hepática de ácidos biliares libera un mecanismo de retroalimentación inhibitorio que había sido la inhibición de la síntesis de ácidos biliares. Como resultado de ello, una mayor cantidad de colesterol se convierte en ácidos biliares para mantener un nivel constante en circulación. Además, la síntesis de receptores LDL aumenta para permitir una mayor absorción de colesterol para la síntesis de ácidos biliares, y el efecto global es una reducción de colesterol en el plasma. Este tratamiento no es eficaz en pacientes homocigotos FH, ya que son completamente deficientes en receptores de LDL.

Ezetimiba: Este medicamento se vende bajo los nombres comerciales Zetia® o Ezetrol® y también se combina con la estatina simvastatina y se vende como Vytorin® o Inegy®. Ezetimiba funciones para reducir la absorción intestinal de colesterol, por lo tanto efectuar una reducción de colesterol circulante. La droga funciones mediante la inhibición del transportador de borde en cepillo intestinal que participan en la absorción de colesterol. Este transportador se conoce como enfermedad de Niemann-Pick tipo C1-tipo 1 (NPC1L1). NPC1L1 también está altamente expresada en el hígado humano. La función hepática de NPC1L1 se presume para limitar la pérdida excesiva de colesterol biliar. la absorción de esterol NPC1L1-dependiente es regulada por contenido de colesterol celular. Además de los efectos reductores del colesterol que se derivan de la inhibición de la NPC1L1, su inhibición ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre los componentes del síndrome metabólico, tales como la obesidad, resistencia a la insulina y el hígado graso, además de la aterosclerosis. Ezetimiba se prescribe generalmente para los pacientes que no pueden tolerar un medicamento de estatina o un régimen de altas dosis de estatinas. Existe cierta controversia en cuanto a la eficacia de ezetimiba para reducir el colesterol sérico y la reducción de la la producción de placas de grasa en las paredes arteriales. El fármaco de combinación de ezetimibe y simvastatina ha demostrado una eficacia igual o ligeramente mayor que atorvastatina (Lipitor®) solo en la reducción de los niveles circulantes de colesterol.

Nuevos Enfoques: Numerosos epidemiológicos y clínicos estudios en los últimos 10 años han demostrado una correlación directa entre los niveles circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un reducción en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca coronaria (CHD). Las personas con niveles de HDL por encima de 50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL. Además, la clínica estudios en los que la apolipoproteína AI (ApoA-I), el componente de proteína predominante de HDL-c), o HDL reconstituido se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los niveles y reduce la incidencia de cardiopatía coronaria. Por lo tanto, no es prioridad para las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades. Desafortunadamente los tratamientos actuales sólo modestamente elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos sólo han demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5–20% y la niacina es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en evaluación. El colesterol éster proteína de transferencia (CETP) es secretada principalmente en el hígado y juega un papel crítico en la HDL metabolismo facilitando el intercambio de colesterol ésteres (CE) de HDL para los triglicéridos (TG) en que contienen apoB lipoproteínas, tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa hepática. Por lo tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. También se ha demostrado que en ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la aterosclerosis. La potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubrió en 1985 que una pequeña población de japoneses un error congénito en el gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos niveles de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado en ensayos clínicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente inhibidor de la CETP, su "uso se ha suspendido debido a la incremento negativo eventos cardiovasculares y mortalidad en sujetos de prueba. El tratamiento con resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL (19–37%) y una disminución modesta (≈6%) en los niveles de LDL. El tratamiento con resultados anacetrapib en una significativa incremento tanto en el colesterol HDL (≈130%) y LDL (≈40%). Anacetrapib se encuentra actualmente en estudios de fase III de desarrollo clínico.

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Última modificación: 31 de mayo de 2015