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Introducción

La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una lesión vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El proceso de la coagulación sanguínea y luego la disolución del coágulo, seguido por una reparación del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden determinado luego de la pérdida de la integridad vascular:

1. La fase inicial del proceso es la constricción vascular. Esto limita el flujo sanguíneo al área de la lesión.

2. A continuación, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan en el sitio de la lesión, formando un tampón temporario y flojo conformado de plaquetas. La proteína fibrinógeno es principalmente responsable de estimular la agregación plaquetaria. Las plaquetas se agregan al unirse al colágeno que se expone debido a la ruptura del recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su activación, las plaquetas liberan ADP un nucleótido y un eicosanoide, TXA2 (los cuales activan más plaquetas), serotonina, fosfolípidos, lipoproteínas y otras proteínas importantes de la cascada de coagulación. Además de su secreción, las plaquetas activadas cambian su conformación para acomodar la formación del coágulo.

3. Para asegurar la estabilidad del tampón flojo inicial, se forma una malla de fibrina (también llamada un coágulo) que recubre al tampón. Si el tampón únicamente contiene plaquetas se denomina un trombo blanco; si glóbulos rojos están presentes se lo denomina un trombo rojo

4. Finalmente, el coágulo debe ser disuelto para que el flujo sanguíneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolución del coágulo ocurre a través de la acción de la plasmina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dos vías llevan a la formación de un coágulo de fibrina: la vía intrínseca y la vía extrínseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una vía común que lleva a la formación del coágulo. La formación del trombo rojo ó coágulo en respuesta a una anormalidad en un vaso pero en la ausencia de una lesión del tejido es el resultado de la vía intrínseca. La vía intrínseca tiene poca significancia bajo condiciones fisiológicas normales. El suceso más importante clínicamente es la activación de la vía intrínseca por el contacto de la pared del vaso con las partículas de lipoproteína, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el papel de la hiperlipidemia en la generación de la ateroesclerosis. La vía intrínseca también puede ser activada por el contacto de la pared del vaso con bacterias.

La formación del coágulo de fibrina en respuesta a una lesión del tejido es el evento clínico más importante de la hemostasis bajo condiciones normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la activación de la vía extrínseca.

Ambas vías son complejas e incluyen varias proteínas diferentes denominadas factores de la coagulación.

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Activación Plaquetaria y el Factor von Willebrand (vWF)

Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colágeno expuesto, liberar los contenidos de sus gránulos y agregarse. La adhesión plaquetaria al colágeno expuesto en las superficies endoteliales de las células es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias del vWF son la causa de la enfermedad de von Willebrand, (vWD) (ver abajo para más detalles). La función del vWF is actuar como un puente entre un complejo específico de glicoproteínas en la superficie de las plaquetas (GPIb-GPIX-GPV) y las fibrillas de colágeno. El GPIb parte del complejo se compone de dos proteínas, GPIbα y GPIbβ codificadas por los genes por separado. La importancia de esta interacción entre el vWF y el complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los desórdenes hereditarios de la coagulación causados por defectos en las proteínas del complejo GPIb, de los cuales el más común es el síndrome de Bernard-Soulier (también conocido como el síndrome de las plaquetas gigantes).

Además de servir como un puente entre las plaquetas y el colágeno expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulación VIII. La unión del factor VIII por el vWF es necesaria para la supervivencia normal del factor VIII en la circulación.

El factor von Willebrand es una glicoproteína multimérica compleja que es producida y almacenada en los gránulos α de las plaquetas. También es sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo subendotelial.

La activación inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un receptor específico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la transducción de una cascada de señalización. El receptor de la trombina está acoplado a una proteína G que a su vez activa a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ). La PLC-γ hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) resultando en la formación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 induce la liberación de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la proteína cinasa C (PKC).

El colágeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberación del Ca2+ intracelular resulta en la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2) la cual a continuación hidroliza fosfolípidos en la membrana, llevando a la liberación del ácido araquidónico. La liberación del ácido araquidónico resulta en un aumento en la producción y liberación del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor potente e induce la agregación plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan a través de la vía de la PLC-γ.

Otra enzima que es activada por la liberación del Ca2+ intracelular es la cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interactúa con la actina, resultando en una alteración en la morfología y motilidad plaquetaria.

Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilación y activación de una proteína plaquetaria específica de 47,000 Daltons. Esta proteína activada induce la liberación de los contenidos de los gránulos plaquetarios; uno de los cuales es el ADP. El ADP promueve la estimulación plaquetaria al incrementar la activación general de la cascada. El papel importante del ADP en la activación plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del ADP como el Plavix® (clopidogrel), en el control de la trombosis (ver abajo). El ADP también modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una exposición del complejo de receptores de glicoproteínas plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIb-GPIIIa constituye un receptor para el vWF y el fibrinógeno, resultando en una agregación plaquetaria inducida por el fibrinógeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que interactúan con la matríz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa también es llamado αIIb-β3 integrina. La importancia del GPIIb-GPIIIa en la activación plaquetaria y la coagulación es ilustrada por el hecho de que los desórdenes de coagulación resultan de defectos heredados en este complejo de glicoproteínas. El más común de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de Glanzmann la cual resulta de defectos en la proteína GPIIb de este complejo. Además, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y actúan como anti-coagulantes (p. ej. ReoPro®, abciximab: ver abajo).

La activación de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregación y formación del coágulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de importante en la activación de la cascada de a coagulación es el papel de los fosfolípidos activados en la superficie de las plaquetas.

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Factores Primarios

Factor Nombre(s) Común(es) Vía Característica
Precalicreina (PK) Factor Fletcher Intrínseca Funciona con el HMWK y el factor XII
Quininógeno de alto peso molecular (HMWK) Cofactor de activación al contacto, Fitzgerald, factor Flaujeac Williams Intrínseca Co-factor en la activación de la calicreína y el factor XII, necesario en la activación del factor XIIa por el factor XI, precursor de la bradicinina (un potente vasodilatador e inductor de la contracción del músculo liso
I Fibrinógeno Ambas  
II Protrombina Ambas Contiene el segmento gla de la N-terminal
III Factor tisular Extrínseca  
IV Calcio Ambas  
V Proacelerina, factor débil, acelerador (Ac-) globulina Ambas Cofactor protéico
VI (igual que el Va) Acelerina Ambas Este es el Va, una redundancia del Factor V
VII Proconvertina, acelerador de la conversión de la protrombina del suero (SPCA), cotromboplastina Extrínseca Endopeptidasa con residuos gla
VIII Factor A antihemofílico, globulina antihemofílica (AHG) Intrínseca Cofactor protéico
IX Factor de Navidad, factor B antihemofílico, compuesto de la tromboplastina plasmática (PTC) Intrínseca Endopeptidasa con residuos gla
X Factor Stuart-Prower Ambas Endopeptidasa con residuos gla
XI Antecedente de la tromboplastina plasmática (PTA) Intrínseca Endopeptidasa
XII Factor Hageman Intrínseca Endopeptidasa
XIII Protransglutaminasa, factor estabilizante de la fibrina (FSF), fibrinoligasa Ambas Transpeptidasa

Clasificación Funcional de los Factores de coagulación

Proteasas Zimógenos de Serina Actividades
Factor XII Se une al colágeno expuesto en el lugar de la lesión en la pared del vaso, activado por el quininógeno de alto peso molecular y la calicreina
Factor XI Activado por el factor XIIa
Factor IX Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+
Factor VII Activado por la trombina en presencia del Ca2+
Factor X Activado en la superficie de plaquetas activadas por un complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia del factor tisular y Ca2+
Factor II Activado en la superficie de plaquetas activadas por el complejo protrombinasa
Cofactores Actividades
Factor VIII Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la activación del factor X por el factor IXa
Factor V Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en la activación de la protrombina por el factor Xa
Factor III (factor tisular) Una glicoproteína de la superficie celular subendotelial que actúa de cofactor del factor VII
Fibrinógeno Actividad
Factor I Clivado por la trombina para formar un coágulo de fibrina
Transglutaminasa Actividad
Factor XIII Activado por la trombina en presencia del Ca2+; estabiliza el coágulo de fibrina a través de uniones covalentes
Proteínas Reguladoras/Otras Actividades
Factor von Willebrand Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve como un puente entre la glicoproteína GPIb/IX de las plaquetas y el colágeno
Proteína C Activada a proteína Ca por una trombina unida a una trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y Va
Proteína S Actúa como un cofactor de la proteína C; ambas proteínas contiene residuos gla
Trombomodulina Proteína en la superficie de las células endoteliales; se une a la trombina la cual luego activa a la proteína C
Antitrombina III El inhibidor de coagulación más importante, controla la actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa

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Las Cascadas de la Coagulación

Cascada de coagulación de la sangre

Las cascadas de coagulación: la cascada intrínseca (la cual tiene menos importancia in vivo en comparación a la cascada extrínseca) es iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa. La vía extrínseca es iniciada cuando ocurre una lesión vascular lo cual resulta en una exposición del factor tisular (TF) (también identificado como el factor III), una glicoproteína subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolípidos. La flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la vía extrínseca y la intrínseca. Las dos vías se convergen en la activación del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activación del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la cascada. Básicamente, el papel de la trombina es convertir el fibrinógeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (también llamado transglutaminasa) se une a polímeros de fibrina y así solidificando el coágulo. HMWK = quininógeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolípidos.


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El Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulación

El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de proteínas que, cuando activado conduce a la liberación de kinins vasoactivos. El kinins son liberados de alto peso molecular kininogen (HMWK) y de bajo peso molecular kininogen (LMWK) como consecuencia de la activación de cualquiera de los tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El kallekreins sí existen en la pre-formas inactivas. El kinins están involucrados en muchos fisiológicos y patológicos incluidos los procesos de regulación de la presión arterial y el flujo (a través de la modulación de la renina-angiotensina vía), la coagulación de la sangre, la proliferación celular y el crecimiento, la angiogénesis, apoptosis, y la inflamación. Kinin acción en las células endoteliales conduce a la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberación de activador tisular del plasminógeno (tPA), la producción de óxido nítrico (NO), y la movilización de ácido araquidónico, fundamentalmente el resultado de la prostaciclina (PGI2) la producción por las células endoteliales. Aunque las actividades de la kallikrein-kinin sistema están involucrados en numerosos procesos, en esta sección se ocupará sólo con su función en la coagulación de la sangre. Con respecto a la hemostasia más importante es la bradiquinina kinin que se libera de HMWK.

Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de diferentes los genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein gen (símbolo KLKB1) está en el cromosoma 4q34–q35 y el tejido kallikrein gen (símbolo KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2–q13.4. Estos dos son serina proteasas kallikreins cuyos principales sustratos son HMWK (plasma kallikrein) y LMWK (tejido kallikrein). Cuándo plasma prekallikrein está activada para kallikrein que Cleaves HMWK en dos fases proceso que, en definitiva, libera bradiquinina. Bradiquinina es un 9-aminoácido péptido vasoactivo que induce a la vasodilatación y el aumento vasculares permeabilidad. Activado tejido kallikrein Cleaves lysyl-bradiquinina (también llamado kallidin) de LMWK. Lysyl-bradiquinina es bradiquinina con un residuo de la lisina en la N-terminal que un 10-aminoácido péptido vasoactivo. Sus actividades son esencialmente idénticos a los de la bradiquinina.

Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma 3q26–qter que está compuesto de 11 exones. Exones 1 al 9 de codificar la cadena pesada de ambas kininogens. Exón 10 codifica bradiquinina, así como la luz de la cadena de HMWK. Exón 11 codifica la cadena de luz LMWK. La pesada cadena de la luz y la nomenclatura se refiere a la servidumbre-disulfuro de la estructura de cada kininogen después de su a través de la activación por kallikrein escisión.

HMWK se considera una α-globulina y se compone de seis áreas funcionales. La proteína que circula en el plasma como una sola cadena polipeptídica con un peso molecular de 88–120 kDa depende el nivel de glucosilación. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de 45–56 kDa y comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos entre sí a través de dominio 4, que también contiene la secuencia de la bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unión de calcio. Dominios 2 y 3 contienen secuencias de aminoácidos (QVVAG) que inhiben la cisteína proteasas. Dominio 3 también ha de plaquetas y células endoteliales vinculante actividad. Dominio de las secuencias de 5 ha heparina vinculante, sitios de unión celular, propiedades y antiangiogénicos. La unión de HMWK a las superficies de carga negativa se produce a través de una región de la histidina cadena de luz que se encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y factor XI-sitios de unión. Al ser capaces de obligar a cargado a través de superficies de dominio 5 y al mismo tiempo obligar factor XI y prekallikrein dominio a través de 6, puede servir como HMWK cofactor en la activación de contacto con el plasma. LMWK se considera una β-globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura de LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de luz está a sólo 4–5 kDa y no tiene ningún contacto activación ni prekallikrein-sitios de unión.

El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de contacto y de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y HMWK. Factor XII, prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se unen a las células endoteliales, plaquetas y granulocitos en una reacción dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma contacto con una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se autoactivated del factor XII (el "uno" significa el factor activado). Entonces el factor XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves HMWK liberación bradiquinina. Existe también la activación del factor de reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificación. La superficie real que conduce al factor XII se autoactivation desconocido sin embargo, varias sustancias fisiológicas apoyar el proceso. Estos sustancias incluyen hematin, la piel, ácidos grasos, los cristales de urato sódico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos condroitina, el cartílago articular, endotoxina, la L-homocisteína, β-amiloide y la proteína. Una vez que el sistema de contacto se activa la vía intrínseca (se describe a continuación) se inicia.


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Cascada Intrínseca de la Coagulación

La vía intrínseca (también llamada la vía de activación por contacto) es mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiológicas normales en comparación a la vía extrínseca. Sin embargo, durante un estado patológico tal como la hiperlipidemia o una infiltración bacteriana puede conllevar a la activación de la trombosis a través de la cascada de coagulación de la vía intrínseca.

La vía intrínseca requiere de los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII. También requiere de proteínas tales como la precalicreina (PK) y el quininógeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolípidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vías resulta en la conversión del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciación de la vía intrínseca ocurre cuando la precalicreina, quininógeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interacción con los fosfolípidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partículas lipoproteínas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-trombótico y en el desarrollo de la arterosclerosis.

La activación de contacto de la vía intrínseca también puede ocurrir en la superficie de las bacterias, y mediante la interacción con el ácido úrico cristales, ácidos grasos, protoporfirina, β amiloide, y homocisteína. De hecho, los niveles elevados de homocisteína en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfunción cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la función apropiada de la reacción metionina sintasa se mantiene. Aunque sería suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debería conducir a Conversión de aumento de la homocisteína en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocisteína, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir.

El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversión de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar más precalicreina a calicreina, estableciendo una recíproca activación de la cascada. El factor XIIa también activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberación de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quininógeno de alto peso molecular.

En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos γ-carboxiglutamato (gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unión interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activación al factor Xa.

La activación del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activación es la presentación de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposición de estos fosfolípidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulación. La activación del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentración de trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e inactivado. Esta acción doble de la trombina, sobre el factor VIII, actúa para limitar la formación del complejo de tenasa y por ende, la extensión de la cascada de coagulación.

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Cascada Extrínseca de la Coagulación

El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulación intrínseca y extrínseca se convergen. La vía extrínseca es iniciada en el sitio de la lesión en respuesta a la liberación del factor tisular (factor III) y por ende, es también conocida como la vía del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activación catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera idéntica a la del factor IXa en la vía intrínseca. La activación del factor VII ocurre a través de la acción de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociación entre las vías intrínseca y extrínseca. Una asociación adicional entre las dos vías se da a través de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formación del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulación. La evidencia de esta declaración nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la vía intrínseca no exhiben problemas de coagulación. Uno de los mecanismos más importantes de la inhibición de la vía extrínseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIa–Ca2+–Xa. La proteína, un inhibidor de la coagulación asociado a una lipoproteína, LACI se une específicamente a este complejo. LACI también se denomina el inhibidor de la vía extrínseca, EPI o factor tisular inhibidor de la vía, TFPI y anteriormente se lo conocía como anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero sólo en la presencia del factor Xa.

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Activación de la Protrombina a Trombina

El punto en el cual las dos vías se convergen es en la activación del factor X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para convertirse en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno a fibrina. La activación de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas activadas y requiere de la formación de un complejo de protrombinasa. Este complejo está compuesto de los fosfolípidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca2+, factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor en la formación del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del factor VIII en la formación del complejo de tenasa. Como la activación del factor VIII, el factor V es activado al factor Va a través de cantidades diminutas y es inactivado por niveles aumentados de trombina. El factor Va se une a receptores específicos en la superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el factor Xa.

La protrombina es una proteína de cadena simple de 72,000 Daltons, que contiene diez residuos gla en la región de su N-terminal. Dentro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este clivaje genera una molécula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una cadena A y una cadena B las cuales están unidas por una unión simple de disulfuro.

Además de su papel en la activación de la formación del tampón de fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la coagulación. La trombina se une con la trombomodulina presente en la superficie de las células endoteliales formando un complejo que convierte la proteína C a la proteína Ca. La proteína S y la proteína Ca son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y así limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulación.

La trombina también se une, resultando en la activación de la señalización, a una clase de receptores acoplados a proteínas G llamados receptores activados por proteasas (siglas en Inglés: PARs), específicamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs utilizan un mecanismo único para convertir el producto del clivaje proteolítico extracelular a un evento de señalización intracelular. Los PARs llevan su propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado reacciona con un dominio de unión del ligante del PAR lo que resulta en la activación de varias cascadas de señalización. Estas cascadas de señalización resultan en una liberación aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secreción aumentada de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de la célula vascular-1 (VCAM-1). La señalización inducida por la trombina también resulta en un aumento en la activación plaquetaria y en la adhesión de leucocitos.

La trombina también activa al inhibidor de fibrinólisis activado por la trombina (TAFI) y así modulando la fibrinólisis (degradación de los coágulos de fibrina). El TAFI también se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta en la eliminación de las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activación del plasminógeno, y así reduciendo la taza de la disolución del coágulo de fibrina (esto se llama fibrinólisis).

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Control de los Niveles de Trombina

La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos mecanismos principales por los cuales la actividad de la trombina es regulada. La forma de la trombina que predomina en la circulación es la protrombina inactiva cuya activación requiere de las vías de activación de las proenzimas de la cascada de la coagulación, descritas anteriormente. A cada paso de la cascada, los mecanismos de retroalimentación regulan el balance entre las enzimas activas e inactivas.

La activación de la trombina también es regulada por 2 inhibidores de trombina específicos. La antitrombina III es el más importante debido a que también puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La actividad de la antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a través de las siguientes maneras: la heparina se une a un sitio específico en la antitrombina III, produciendo una conformación alterada de la proteína y la nueva conformación tiene una afinidad más alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clínico como un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III está presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las células endoteliales de los vasos. Es esta misma característica que controla la activación de la cascada de la coagulación intrínseca.

Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la α2-macroglobulina, heparina cofactor II y la α1-antitripsina. Aunque la α1-antitripsina tiene un papel pequeño en la regulación de la trombina, es el inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su importancia fisiológica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de esta proteína juega un papel en el desarrollo del enfisema.

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Proteína C: Control de la Coagulación y Sepsis

Proteína C (PC) es una serina proteasa similar a tripsina que sirve como un regulador importante del proceso de coagulación. Proteína S (PS) sirve como un cofactor para las funciones de la proteína C activada (abreviado aPC, y también de APC). La proteína C humana gen (gen símbolo = PROC) se encuentra en cromosoma 2p13–14 y se compone de 9 exones que codifican una proteína de 419 aminoácidos. La proteína C se somete a una serie de modificaciones post-traduccionales que incluyen varias sitios de N-glicosilación y la γ-carboxilación de nueve residuos de glutamato (residuos gla) en el extremo amino terminal. Estos gla residuos en el extremo amino terminal de ordenador constituyen el "dominio gla" de la proteína. En adición al dominio gla, PC contiene dos factor de crecimiento epidérmico-como regiones (dominios EGF), el dominio de serina proteasa, y un péptido de activación.

División de PC de trombina elimina el péptido de activación de generación aPC. Cuando se activa a través de la hendidura por la trombina, aPC se unirá ambos factor Va y el factor VIII en las enzimas inactivas. Esto resulta en la la terminación de la función del VIII como el andamiaje para la formación de la tenasa compleja y Va como un cofactor en la conversión de protrombina en trombina en el complejo protrombinasa. El efecto neto, a nivel de la coagulación, de la la activación de la PC es la terminación de nuevas subidas en la producción de trombina y un alto a la formación de más coágulos de fibrina. La activación de la PC, se produce trombina en la superficie del endotelio cuando se une a la trombina y la trombomodulina "captura" de circulación PC. Después de la activación, aPC interactúa con PS y rompe VIIIa y Va.

La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se puede ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refirió a como el factor V Leiden. Este trombofilia es causada por una mutación en el gen del factor V que resulta en una proteína que no es realmente degradada por aPC. El factor V Leiden es la más común de trombofilia hereditaria en la población caucásica de origen europeo. En general, el 5% de la población mundial alberga la mutación del factor V Leiden. La síntomas del factor V Leiden son la trombosis venosa profunda (TVP) y pulmonar embolia, los cuales pueden ser fatales. De hecho se estima que hasta en el 30% de los pacientes que sufren de TVP o embolia pulmonar son portadores de el factor V Leiden, mutación. La pérdida de la proteína C en la masiva y por lo general letales complicaciones trombóticas en niños con deficiencia homocigota de PC. En individuos que son heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor riesgo para la trombosis venosa.

Aunque el papel de aPC en la terminación de la coagulación es muy importante que también sirve muchas funciones adicionales que modifican el inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura. Activado PC se une al endotelio receptor de la proteína C (EPCR) y conduce a la activación de PAR-1 (véase más arriba para el papel de la trombina en la activación de PAR), que provoca citoprotectora y las respuestas anti-inflamatorios en las células endoteliales. Las funciones EPCR como co-receptor para la ruptura de APC-mediada y la activación de PAR-1. El EPCR se encuentra también en monocitos, neutrófilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores provocado por la activación de aPC de PAR-1 incluyen la protección de la célula endotelial barrera y la inducción de las vías de señalización anti-apoptóticos, así como la expresión eNOS. Adicional endotelial respuestas a la activación de aPC de PAR-1 se producen a través de la inhibición de la expresión y las acciones de la potente proinflamatorias factor de transcripción NFκB. La supresión de NFκB acción regulación a la baja en los resultados de la síntesis de óxido nítrico endotelial pro-inflamatorias citocinas como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1 (quimiotáctica de monocitos proteína-1), y la molécula de adhesión celular ICAM-1 (de adhesión intercelular molécula-1).

La unión de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibición de la síntesis y liberación de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, la IL-1, IL-6 y TNFα) de estos células que resulta de la inhibición de las acciones de NFκB. monocitos adicional efectos de aPC incluyen disminución del factor tisular (factor III) de la expresión y la inhibición de la liberación de las quimiocinas MIP-1α (macrófagos inflamatorios proteína-1α) y MCP-1.

Los efectos anti-inflamatorios y citoprotector de aPC fueron la base para el desarrollo de la droga sepsis Xigris® (dotrecogin alfa). Aunque se ha usado desde hace varios años, este medicamento ha sido retirado del mercado debido a las reducciones insignificantes de la mortalidad inducida por sepsis. La sepsis se inicia por la infección por el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas a la sangre y desencadenar una sistémico activación incontrolada tanto de la cascada de la coagulación e inflamatorios vías. La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no son los pacientes coronarios. La sepsis grave afecta a más de 700.000 personas en los Estados Unidos cada año con una tasa de mortalidad de 30% a 50%.

Además de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis, aPC actualmente se está investigando para el tratamiento de numerosas condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera ya que en modelos de ratón anti-inflamatorios y acciones anticoagulante de la aPC tienen la ventaja adicional de ejercer efectos neuroprotectores. lesión por isquemia-reperfusión (I / R) se produce cuando los tejidos temporalmente privados de sangre oxigenada (isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusión) se traduce en daños al tejido. El daño secundario de I / R es una consecuencia de las intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la anoxia. El daño de reperfusión puede ocurrir en los tejidos u órganos que no se vieron afectadas por el episodio isquémico inicial. En modelos de ratón que tiene Se ha demostrado que la infusión de aPC atenúa el daño oxidativo de los tejidos isquemia y este efecto puede deberse a la inhibición directa de aPC-mediada de activación de los neutrófilos. Otras afecciones que pueden tratarse con aPC infusión incluyen la lesión pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los estudios han también demostró que aPC puede promover la cicatrización de heridas y la angiogénesis.

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Activación del Fibrinógeno a Fibrina

El fibrinógeno (factor I) consiste en 3 pares de polipéptidos ([Aα][Bβ][γ])2. Las 6 cadenas están covalentemente unidas cerca de sus N-terminales a través de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas Aα y Bβ constituyen los fibrinopéptidos, A y B, respectivamente. Las regiones de fibrinopéptidos del fibrinógeno contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta región y promoviendo la solubilidad del fibrinógeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina que hidroliza al fibrinógeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el fibrinopéptido y las porciones a y b de la proteína.

La liberación de los fibrinopéptidos mediada por la trombina, genera monómeros de fibrina con una estructura de subunidades (αβγ)2. Estos monómeros se agregan espontáneamente en un arreglo regular, formando un coágulo de fibrina relativamente débil. Además de la activación de la fibrina, la trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa, una transglutaminasa altamente específica que introduce uniones covalentes entre el nitrógeno de amidas de las glutaminas y el grupo ε-amino de las lisinas pertenecientes a los monómeros de fibrina.

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Disolución de los Coágulos de Fibrina

La degradación de los coágulos de fibrina es la función de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasminógeno. Cualquier plasmina libre circulante es rápidamente inhibida por la antiplasmina α2. El plasminógeno se une al fibrinógeno y a la fibrina, y así se incorporan en un coágulo. El activador tisular del plasminógeno (tPA) y, a un grado menor, la urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasminógeno a plasmina. El tPA inactivo es liberado de las células endoteliales vasculares luego de una lesión; se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de la prourocinasa por las células epiteliales que recubren los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolución de los coágulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos.

La tPA activa cliva al plasminógeno para producir plasmina la cual digiere a la fibrina; esta degradación resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el plasminógeno se pueden unir. Luego de la liberación del plasminógeno y la plasmina, éstos se inactivan rápidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibición de la actividad de la tPA resulta de la unión de específicas proteínas inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del plasminógeno tipo I (PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor importancia fisiológica.

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Pruebas de Coagulación Sanguínea y las Interpretaciones

Tiempo de sangría ensayos se utilizan para evaluar la vascular y de plaquetas las respuestas que se asocian con la hemostasia. El tiempo de sangría es una frecuente ensayo realizado en pacientes preoperatorio para asegurar que haya una respuesta adecuada a la lesión vascular antes de la cirugía. Como se indicó anteriormente, la respuesta rápida a la lesión vascular (se producen en cuestión de segundos) se constricción de los vasos y las plaquetas la adhesión a la pared del vaso. El método de Ivy para determinar el tiempo de sangrado implica el uso de un manguito de presión arterial (esfigmomanómetro) que se coloca en el antebrazo y se infla a 40 mmHg. Se realiza una incisión superficial se hace entonces en el el antebrazo y el tiempo que toma para detener el sangrado se registra. Con la Ivy sangrado método debe dejar en 1–9 minutos. Cualquier tiempo de sangría superior 15 minutos sería indicativa de un defecto en las respuestas iniciales de los buques y las plaquetas a la lesión vascular. A menos invasiva ensayo consiste en el tiempo de sangría el uso de un bisturí o una aguja especial y un pinchazo de 3–4mm de profundidad se realiza sobre la la yema del dedo o lóbulo de la oreja. Este ensayo de tiempo de sangría se conoce como el método de Duke y en este ensayo debe cesar la hemorragia en 1–3 minutos. El tiempo de sangría es afectados (prolongada) por cualquier defecto en la función plaquetaria, por trastornos vasculares, y en enfermedad de von Willebrand, pero no se ve afectada por otros factores de la coagulación. Los trastornos que se asocian comúnmente con un tiempo de aumento de hemorragia incluyen trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada (CID), el síndrome de Bernard-Soulier y enfermedad de Glanzmann. Anormal los tiempos de hemorragia se encuentran también en los pacientes con síndrome de Cushing, severa del hígado la enfermedad, la leucemia, y la insuficiencia de la médula ósea.

Los defectos asociados a los factores de las vías de la coagulación de la sangre puede También se evaluará con pruebas específicas. El tiempo de protrombina (TP) es un ensayo de diseñado para detectar defectos en el fibrinógeno, la protrombina, y los factores V, VII, y X, y por lo tanto las medidas de las actividades de la vía extrínseca de la coagulación. Cuándo cualquiera de estos factores es deficiente entonces el TP se prolonga. Un TP es normal 11.0–12.5 segundos. Un TP más de 20 segundos es indicativo de la coagulación de déficit. El TP se mide utilizando el plasma después de las células de sangre se eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo que contiene citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto inhiben la coagulación y las células son eliminadas por centrifugación. Después de las células se eliminan el exceso de calcio se añade a la de plasma para iniciar la coagulación. La medida más común de TP es dividir el tiempo de coagulación de la sangre de los pacientes por la de un estándar conocido y este el valor se conoce como el cociente internacional normalizado (INR). Normal INR valores de rango 0,8–1,2. TP se utiliza para determinar la dosis correcta de la warfarina clase de medicamentos contra la coagulación (por ejemplo, Coumadin), por la presencia de enfermedad del hígado o daños, y para evaluar el estado de la vitamina K.

El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para análisis de los defectos en la de la vía intrínseca de la coagulación. El ensayo de PPH ha sido modificado por el Además de los activadores que acortan el tiempo de coagulación normal y esta forma de el ensayo se conoce como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). El TTP se prescribe normalmente en pacientes con sangrado inexplicable o la coagulación. El ensayo evaluará la función de fibrinógeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP (o TTPa). Un TTP normal es de 60–70 segundos, mientras que para el TTPa el rango normal es de 30–40 segundos. El TTP es un ensayo estándar para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con heparina. TTP prolongado son asociados con adquirida o congénita asociada con trastornos de la coagulación la deficiencia de factor de coagulación, la deficiencia de vitamina K, enfermedad hepática, CID, enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la hemofilia, y durante la administración de heparina.

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Importancia Clínica de la Hemostasis

Los Desórdenes de la Coagulación

Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los desórdenes de la coagulación, han sido identificados a nivel de las proteínas de la cascada de coagulación, activación y función plaquetaria, activación por contacto y función de la antitrombina. Esta lista no está completa y para más detalles por favor visitar la página de Errores Hereditarios: Factores de Coagulación.

Hemofilia A

La hemofilia A es la hemofilia clásica (una enfermedad que se refiere a la inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado al cromosoma X resultado de una deficiencia en el factor VIII, un componente clave en la cascada de la coagulación. Existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia A que reflejan el nivel del factor activo VIII en el plasma.

La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado alrededor de 150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor VIII en la hemofilia A. La herencia del desorden ocurre con una frecuencia de 1:5,000 a 1:10,000 en los hombres de todas las poblaciones. El factor VIII es un cofactor en la activación del factor X al factor Xa en una reacción catalizada por el factor IXa. La activación del factor VIII ocurre a través del clivaje proteolítico por la trombina y el factor Xa. La inactivación del factor VIIIa ocurre por una proteólisis limitada por el factor Xa ó la proteína C activa.

Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de hemorragia a nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis fácilmente y presentan un sangrado prolongado luego de una lesión. El tratamiento de la hemofilia A consiste de una infusión de concentrados del factor VIII preparado de plasma humano o por tecnología de DNA recombinante.

Hemofilia B

La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia de la hemofilia B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A. Todos los pacientes con hemofilia B tiene un tiempo de coagulación prolongado y una disminución en la actividad de coagulación del factor IX. Como en la hemofilia A, existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia B y reflejan la actividad del factor IX en el plasma.

Por lo menos 300 mutaciones únicas en el factor IX han sido identificadas, 85% son mutaciones puntuales, 3% son deleciones cortas de nucleótidos ó inserciones y el 12% son alteraciones más grandes en los genes.

Desórdenes del Fibrinógeno y el Factor XIII

Varios factores de riesgo cardiovascular están asociados con anomalías del fibrinógeno. Como resultado de una respuesta de fase aguda o a través de otros mecanismos que no están bien claros, niveles elevados del fibrinógeno plasmático han sido observados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes, hipertensión, enfermedad arterial periférica, hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Además, el embarazo, la menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en niveles elevados de fibrinógeno en el plasma.

Aunque no son comunes, existen desórdenes hereditarios del fibrinógeno. Estos desórdenes incluyen la afibrinogenemia (una deficiencia total del fibrinógeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos de fibrinógeno) y disfibrinogenemia (presencia de un fibrinógeno no funcional). La afibrinogenemia es caracterizada por un cordón umbilical hemorrágico en el neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas, hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de manera autosómica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada por niveles de fibrinógeno menores a 100mg/dL (normal es 250-350mg/dL) y puede ser adquirida o heredada. Los síntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son extremadamente heterogéneas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del fibrinógeno. Las consecuencias clínicas de las disfribrinogenemias incluyen la hemorragia, abortos espontáneos y el tromboembolismo.

El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de iones de calcio. El factor XIII activo cataliza la unión de los monómeros de fibrina. El factor XIII es un tetrámero de dos diferentes péptidos, A y B (formando A2B2). Las deficiencias hereditarias (autosómicas recesivas) ocurren resultando en la ausencia de cualquiera de estas subunidades. La manifestación clínica de la deficiencia del factor XIII es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal. Las deficiencias conllevan a un cordón umbilical sangrante en el neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando.

Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es el desorden más común de los desórdenes de la coagulación en los humanos. Al realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalías en el vWF pueden ser detectadas aproximadamente en 8000 de un millón de personas. La enfermedad de vWD clínicamente importante ocurre en aproximadamente 125 de un millón de personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la hemofilia A.

Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesión plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado es que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado similar al que es causado por una disfunción plaquetaria ó la hemofilia. La enfermedad de vWD es un desorden extremadamente heterogéneo que ha sido clasificado en varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo I es la más común y es heredado como un alelo autosómico dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa de todos los multímeros del vWF. La vWD tipo II es también subdividida dependiendo de que si la proteína disfuncional a disminuido ó paradójicamente aumentado su función en ciertas pruebas de laboratorio durante su unión a las plaquetas. La vWD tipo III es clínicamente severa y es caracterizada por una ausencia virtual del vWF. La vWD tipo III es heredada de manera recesiva.

El Factor XI y la Activación por Contacto

Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI, precalicreina y el quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a la coagulación sanguínea. Este proceso se denomina como la activación por contacto. Una deficiencia del factor XI confiere una tendencia a sangrar relacionada a una lesión. Esta deficiencia fue identificada en 1953 y fue originalmente llamada hemofilia C. Una deficiencia en el factor XI es bien común en los Judíos Ashkenazic y es heredada como un desorden autosómico con homocigosis o heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes en el factor XI han sido identificadas.

Deficiencia en la Antitrombina

La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulación activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando así un complejo estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan aumentan la actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces más.

La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente 2% de los pacientes con enfermedad venosa tromboembólica. Este desorden se hereda como un alelo autosómico dominante. La prevalencia de las deficiencias en la antitrombina sintomáticas es de 1 en 2000 a 1 en 5000 en la población general. Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la síntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unión de la proteasa y/o la heparina en la antitrombina.

Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de la antitrombina incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La trombosis arterial no es común en la deficiencia de la antitrombina. La trombosis puede ocurrir espontáneamente o en asociación a una cirugía, trauma o embarazo. El tratamiento de los episodios agudos de la trombosis consiste en una infusión de heparina (por 5 a 7 días) seguida por una terapia oral anticoagulante.

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Intervención Farmacológica del Sangrado

Las drogas coumarin (basadas en el químico benzopyrone), tales como la warfarina (nombre comercial Coumadin¨) al igual que los glucosaminoglicanos, heparina y sulfatos de heparan son útiles como anticoagulantes. La heparina es útil como un anticoagulante porque se une y activa a la antitrombina III la cual luego inhibe a las proteasas de serina de la cascada de coagulación. La heparina es abundante en los gránulos de los mastocitos que recubren los vasos sanguíneos. En respuesta a una lesión, la heparina es liberada e inhibe la coagulación. Las drogas coumarin inhiben la coagulación al inhibir las reacciones de γ-carboxilación vitamina K-dependientes que son necesarias para la función de la trombina y los factores VII, IX y X al igual que las proteínas C y S. Estas drogas actúan al inhibir la reducción de los derivados de quinona de la vitamina K a sus formas activas, hidroquinonas. Debido a que el mecanismo de acción de las drogas coumarin, toma varios días para que se de su efecto máximo y es por esta razón que la heparina es normalmente administrada primero seguida por drogas de warfarina o relacionadas a la warfarina.

Los activadores del plasminógeno también son útiles para controlar la coagulación. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la degradación de los coágulos de fibrina, es extremadamente útil en restaurar la luz de las arterias coronarias luego de una trombosis, particularmente después de un infarto del miocardio. La estreptocinasa (una enzima de las bacterias Streptococci) es otro activador del plasminógeno que es útil terapéuticamente. Sin embargo, es menos selectivo que el tPA y puede activar el plasminógeno circulante al igual que al plasminógeno que esta unido al coagulo de fibrina.

La aspirina es un inhibidor importante de la activación plaquetaria. Por virtud de la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa, la aspirina reduce la producción plaquetaria del TXA2. La aspirina también reduce la producción de células endoteliales por la prostaciclina (PGI2), un inhibidor de la agregación plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio de la coagulación existe un balance entre los niveles del derivado plaquetario, TXA2, y el derivado de las células endoteliales, PGI2. Esto permite la agregación plaquetaria y la formación del coagulo pero previene una acumulación excesiva del coagulo, y así manteniendo el flujo sanguíneo alrededor del lugar de la lesión. Las células endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa más rápido que las plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar esta enzima, lo cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la circulación (la vida media plaquetaria es aproximadamente 4 días). Por ende, la síntesis de PGI2 es mayor que la de la TXA2. El efecto neto de la aspirina esta más a favor de la inhibición de la cascada de la coagulación mediada por las células endoteliales. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares de la administración de una dosis baja de aspirina. La aspirina también tiene efectos importantes en los procesos inflamatorios que afectan los sistemas cardiovasculares (ver la pagina de la Lípidos Derivados Moduladores Inflamatorios para mas detalles).

Nuevas clases de drogas anticoagulantes están siendo desarrolladas que funcionan al inhibir la activación plaquetaria y su consecuente agregación. La droga clopidogrel: Plavix® (Bristol-Myers Squibb) es un inhibidor irreversible del receptor del ADP en las membranas plaquetarias. Cuando el ADP se une a las plaquetas, ellas son activadas y se agregan lo cual resulta en una amplificación en la respuesta de la coagulación y por ende el Plavix interfiere con este proceso. El Plavix es recetado para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas y cerebro vasculares al igual que enfermedades de las arterias coronarias para prevenir la formación de placas trombóticas.

Otro blanco de la intervención farmacológica en la coagulación que incluye a las plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregación plaquetaria inducida por el fibrinógeno. La trombastenia de Glanzmann es un defecto heredado de la función plaquetaria caracterizado por una falta de agregación plaquetaria en respuesta a todos los agonistas fisiológicos. Este desorden se debe a una deficiencia del complejo de receptores de GPIIb-GPIIIa en las plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos de sangrado significativamente aumentados. Aunque no es un desorden común, el estudio de la patofisiología de este desorden llevo al desarrollo de drogas anticoagulantes que inhiben la agregación plaquetaria independientemente del agonista. Por ende, los agonistas del GPIIb-GPIIIa inhiben la agregación plaquetaria más exitosamente que la aspirina o el Plavix. Actualmente, la familia de estas drogas incluye al ReoPro® (abciximab: un anticuerpo monoclonal humano), Integrilin® (eptifibatide: un hexapéptido cíclico derivado de una proteína encontrada en el veneno de una serpiente cascabel pigmea del sudeste) y Aggrastat® (tirofiban: una molécula sintética orgánica no peptídica).

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Última modificación: 25 de abril de 2016