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Síntesis y Utilización de los Ácidos Biliares

Los productos finales de la utilización del colesterol son los los ácidos biliares. En efecto, la síntesis de los ácidos biliares es la principal vía de catabolismo de colesterol en los mamíferos. Aunque varias de las enzimas implicadas en la síntesis de ácidos biliares se activa en muchos tipos de células, el hígado es el único órgano donde su completa biosíntesis puede ocurrir. Síntesis de ácidos biliares es uno de los mecanismos predominantes en la excreción de exceso de colesterol. Sin embargo, el la excreción de colesterol en forma de ácidos biliares es insuficiente para compensar un exceso de ingesta dietética de colesterol. Aunque el ácido biliar síntesis que constituye la vía de catabolismo de colesterol, estos compuestos también son importantes en la solubilidad de colesterol en la dieta, los lípidos, y nutrientes esenciales por lo tanto la promoción de su entrega al hígado. Síntesis de un completa de los ácidos biliares requiere 17 enzimas individuales y se produce en múltiples compartimentos intracelulares que incluyen el citosol, endoplásmico retículo (ER), las mitocondrias y peroxisomas. Los genes que codifican varias de las enzimas de la bilis la síntesis de ácidos se encuentran bajo el control reglamentario estricto para garantizar que el necesario nivel de producción de ácidos biliares se coordina a las cambiantes condiciones metabólicas. Teniendo en cuenta el hecho de que muchos metabolitos ácidos biliares son citotóxicos es comprensible que su síntesis tiene que ser estrictamente controlada. Varios errores innatos del metabolismo se deben a defectos en los genes de la síntesis de ácidos biliares y se asocian con insuficiencia hepática en la primera infancia hasta progresiva neuropatías en los adultos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La principal vía para la síntesis de los ácidos biliares se inicia a través de hidroxilación de colesterol en la posición 7 a través de la acción del colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), que es una enzima localizada ER. CYP7A1 es un miembro de la citocromo P450 de la familia de enzimas metabólicas. Esta vía se muestra en muy abreviada la moda en la siguiente figura. El camino iniciado por CYP7A1 se conoce como el "clásico" o "neutral" vía de la síntesis de ácidos biliares. Hay una vía alternativa que consiste en la hidroxilación de colesterol a los 27 posición por la enzima mitocondrial esteroles 27-hidroxilasa (CYP27A1). Este vía alternativa se conoce como el "ácido" vía de ácidos biliares síntesis. Aunque en los roedores de la vía ácida puede representar hasta el 25% de síntesis total de ácidos biliares, en los seres humanos que representa no más del 6%. Los ácidos biliares intermedios generados a través de la acción de CYP27A1 son posteriormente hidroxilados en la posición 7 por oxiesteroles 7α-hidroxilasa (CYP7B1). Aunque el vía ácida no es una vía importante para la síntesis de ácidos biliares humanos es un muy importante como lo demuestra el fenotipo que presentan en un recién nacido acogida una mutación en el gen CYP7B1. Este niño presentó con colestasis grave (obstrucción en el flujo de bilis del hígado) con disfunción hepática y cirrosis.

El grupo hidroxilo sobre el colesterol en la posición 3 está en la β-orientación y debe ser epimerized a la α-orientación durante la síntesis de la los ácidos biliares. Este epimerización se inicia por la conversión de la 3β-hidroxilo a un grupo 3-oxo catalizada por la 3β-hidroxi-Δ5-C27 oxidorreductasa-esteroides (HSD3B7). Que esta reacción es fundamental para la síntesis de ácidos biliares y la función se demuestra en los niños que tienen mutaciones en el gen HSD3B7. Estos niños desarrollan enfermedad hepática progresiva que se caracteriza por ictericia colestásica.

A raíz de la acción de los intermediarios HSD3B7 ácidos biliares que se proceda a través de dos vías que los productos finales son quenodeoxicólico ácido (CDCA) y cólico ácido (CA). La distribución de estos dos ácidos biliares se determina por la actividad de esteroles 12α-hidroxilasa (CYP8B1). Los productos intermedios de la reacción HSD3B7 que se actúe en función de CYP8B1 convertido CA y los que escapan a la acción de la enzima se convertirá en CDCA. Por lo tanto, la actividad del gen CYP8B1 se determinar la proporción de CA para CDCA. Como se analiza a continuación el gen CYP8B1 está sujeto a la regulación de los ácidos biliares a través de ellos su capacidad para regular la acción del receptor nuclear FXR.

Síntesis de los ácidos biliares, ácido cólico y ácido chenodeoxycholic

Síntesis de los 2 ácidos biliares más importantes, ácido cólico y ácido quenodeoxicólico. La reacción catalizada por la 7α-hidroxilasa (CYP7A1) es el paso limitante en la síntesis de ácidos biliares. La conversión de 7α-hidroxicolesterol a ácidos biliares requiere varios pasos que no se indican en detalladamente en esta imagen. Solamente los cofactores relevantes necesarios para la síntesis se indican. Esteroles 12α-hidroxilasa (CYB8B1) controla la síntesis de ácido cólico y como tal es bajo un estricto control de la transcripción (véase el texto)

Los ácidos biliares más abundante en la bilis humana son quenodeoxicólico ácido (45%) y ácido cólico (31%). Estos se denominan como el ácidos biliares primarios. Antes de los ácidos biliares primarios son secretadas en el lumen canalicular son conjugado a través de un enlace amida en el grupo carboxilo terminal con cualquiera de las ácidos aminados glicina o taurina. Estas reacciones de conjugación rendimiento glicoconjugados y tauroconjugates, , respectivamente. Este proceso aumenta la conjugación de la naturaleza anfipática de la ácidos biliares, facilitando su secretable así como citotóxicos menos. La conjugado con los ácidos biliares son los principales solutos en la bilis humana.

Estructuras de conjugados con ácido cólico

Estructuras del ácido cólico conjugado

A raíz de la secreción por el hígado los ácidos biliares entran los canalículos biliares que se unen a los conductillos biliares que pasan a formar los conductos biliares. Los ácidos biliares son realizado desde el hígado a través de estos conductos de la vesícula biliar, donde se almacenada para uso futuro. En la vesícula biliar de ácidos biliares se concentran hasta 1000 veces. Después de la estimulación de la ingesta de alimentos de la vesícula biliar libera la bilis en el duodeno, a través de la acción de la hormona intestinal colecistoquinina (CCK), donde ayuda en la emulsificación de los lípidos de la dieta.

En el intestino los ácidos biliares primarios son afectados por bacterias y someterse a un proceso de desconjugación que elimina la glicina y taurina residuos. Los ácidos biliares deconjugated están o excreta (sólo un pequeño porcentaje) o reabsorbido por el intestino y devueltos al hígado. Las bacterias anaerobias presentes en el colon modificar los ácidos biliares primarios convertirlos a la ácidos biliares secundarios, identificado como desoxicolato (de colato) y lithocholate (de chenodeoxycholate). Primaria y secundaria Los ácidos biliares son reabsorbidas por los intestinos y entregado de nuevo al hígado a través de la circulación portal. De hecho, hasta el 95% del total de ácidos biliares sintetizados por el hígado es absorbida por el íleon distal y devueltos al hígado. Este proceso de secreción de el hígado a la vesícula biliar, los intestinos y, finalmente, la reabsorción es denominado circulación enterohepática.

Estructura de un lóbulo del hígado

Estructura de un lóbulo del hígado. Los lóbulos del hígado representan histológicamente y      funcionalmente distintos dominios dentro del hígado. No se debe confundir con los lóbulos anatómica del hígado que      se definen como los lóbulos derecho e izquierdo y los lóbulos medios y cuadrado. Los lóbulos se define histológicamente      como clásico, portal, y lóbulos acino. Los lobulillos contienen hepatocitos, y son vascularizado por la porta hepática      vena, la arteria hepática y la vena central. Además, la bilis cannaliculi ejecutar a través de los lóbulos permitiendo      productos hepáticas tales como ácidos biliares para ser entregada a los conductos biliares y en última instancia a la vesícula biliar. Kuppfer      células son macrófagos hepáticos residentes.

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Regulación de la Síntesis de Ácidos Biliares

Los ácidos biliares, en particular ácido chenodeoxycholic (CDCA) y ácido cólico (AC), puede regular la expresión de genes implicados en su síntesis, por lo tanto, la creación de un bucle de retroalimentación. El elucidación de esta vía de reglamentación se produjo como consecuencia de la el aislamiento de una clase de receptores de la llamada farnesoid X receptores, FXRs. El FXRs pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que incluye la esteroides / receptor de la hormona tiroidea familia, así como los receptores del hígado X (LXRs), los receptores X retinoides (RXRs), y el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs).

Existen dos genes que codifican FXRs identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos, por lo menos cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXRα de genes como resultado de activación de los distintos promotores y la utilización del splicing alternativo; FXRα1, FXRα2, FXRα3, y FXRα4. El gen FXR también es conocido como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H, miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles más altos en el intestino y el hígado.

Al igual que todos los receptores de esta superfamilia, se une el ligando del receptor en el citoplasma y luego el complejo migra al núcleo y forma un heterodimer con otros miembros de la familia. FXR forma un heterodimer con los miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formación del complejo se une a las secuencias de genes diana en respuesta a la hormona llamada elementos (HREs) lo que regula la expresión. Uno de los principales objetivo de FXR es el socio pequeño heterodimer (SHP) de genes. La activación de expresión por SHP FXR resultados en la inhibición de la transcripción de genes diana SHP. De importancia a síntesis de ácidos biliares, SHP reprime la expresión del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol.

En la tradición de la medicina ayurvédica, la resina que es recolectada por tocando el tronco de un árbol se llama guggul (o guggal). El colesterol reducción de la acción de la guggul Mukul árbol de la mirra (Commiphora mukul) de la India es que un componente lipídico de este extracto llamado guggulsterone (también llamado guggul lípidos) es un antagonista de FXR. Sin embargo, en Además de sus efectos sobre la función FXR, guggulsterone ha demostrado activar el receptor de pregnane X (PXR), que es otro miembro de la central nuclear superfamilia de los receptores. PXR es reconocido por los receptores de ácido lithocholic y otros ácidos biliares precursores. PXR activación conduce a la represión de la síntesis de ácidos biliares, debido a su física asociación con factor nuclear de hepatocitos 4α (HNF-4α) causantes de este factor de transcripción que no podrán asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1α (PPARγ co-activador 1α), que en última instancia conduce a la pérdida de la activación del factor de transcripción CYP7A1.

La expresión de otros genes implicados en la síntesis de ácidos biliares es también reguladas por FXR acción. La acción de FXR puede ser para inducir o reprimir la expresión de estos genes. Genes que son reprimidos, además de CYP7A1 incluir SREBP-1c, esteroles 12α-hidroxilasa (gen simbolo=CYP8B1), y transporte de solutos familia 10 (sodio / cotransportador familia de ácidos biliares), miembro 1 (gen simbolo=SLC10A1). Este último gen es identificado como el Na+-taurocholate cotransporting polipéptido (NTCP). Genes que, además de la SHP, åre inducido por el hígado FXR incluir la exportación de bombas de sales biliares (BSEP), multirresistencia proteína 3 (MDR3), y la resistencia a múltiples proteínas asociadas 2 (MRP2). Este último dos genes están involucrados en la exportación de compuestos orgánicos y se identificaron basada a su capacidad de transporte de drogas en las células de ese modo, permitir que las células para resistir los efectos de las drogas administradas. De las principales clínicas importancia es que muchos de estos genes diana FXR han estado implicados en colestásica heredó varios trastornos hepáticos. Las mutaciones en BSEP y MDR3 åre asociados a colestasis intrahepática familiar tipo 2 y 3, respectivamente. En MRP2 mutaciones se asocian con síndrome de Dubin-Johnson una forma heredada de la hiperbilirrubinemia.

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Los Ácidos Biliares como Reguladores Metabólicos

Los ácidos biliares realizan cuatro funciones fisiológicas importantes:

1. su síntesis y subsiguiente excreción en las heces representan el único mecanismo significativo para la eliminación del exceso de colesterol.

2. los ácidos biliares y los fosfolípidos solubilizan el colesterol en la bilis, de tal modo previenen la precipitación del colesterol en la vesícula biliar.

3. facilitan la digestión de triglicéridos dietéticos actuando como agentes emulsificadores que hacen a las grasas accesibles a las lipasas pancreáticas.

4. facilitan la absorción intestinal de vitaminas solubles en la grasa.

En los últimos años nuevos conocimientos sobre la actividad biológica de los ácidos biliares se han dilucidado. Tras el aislamiento y la caracterización de la farnesoid X receptores (FXRs, véase más arriba), para que los ácidos biliares son los ligandos fisiológicos, la funciones de los ácidos biliares en la regulación de la homeostasis de la glucosa y de lípidos se ha comenzado a surgir. Como se indicó anteriormente, la unión de los ácidos biliares a FXRs resultados atenuados en la expresión de varios genes implicados en el total de ácidos biliares la homeostasis. Sin embargo, los genes implicados en el metabolismo de los ácidos biliares no son las únicas los que están regulados por FXR acción como consecuencia de la encuadernación de ácidos biliares. En el hígado, FXR se tiene conocimiento de regular la expresión de genes implicados en metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, apoC-II), el metabolismo de la glucosa (por ejemplo, PEPCK), y hepatoprotection (por ejemplo, CYP3A4, que fue originalmente identificado como nifedipino oxidasa; nifedipino ser miembro de los medicamentos bloqueadores de los canales de calcio).

Además de sus funciones en la emulsificación de lípidos en el intestino y la activación de FXR, los ácidos biliares participar en varios de transducción de señales procesos a través de la activación de c-JUN-cinasa N-terminal (JNK), así como la mitógeno-activada proteína quinasa (MAPK) vía. Otros miembros de la central nuclear familia de receptores que son activados por los ácidos biliares son los pregnane X receptor (PXR), la androstane constitutiva del receptor (CAR), y el receptor de la vitamina D. Un adicionales del receptor activado en respuesta a los ácidos biliares que pueden tener implicaciones para el control de la obesidad es el G-proteína transmembrana junto bilis los receptores de ácido 1 (originalmente identificado como TGR5). La activación de TGR5 en marrón tejido adiposo en los resultados de activación de thermogenin (disociación de proteínas 1, UCP1) conduce a mayor gasto de energía. Así, cada vez es más claro que los ácidos biliares servir no sólo como funciones intestinales lípidos emulsionantes, sino como participantes importantes en numerosos bioquímicos y procesos fisiológicos.

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Errores Innatos del Contenido de Ácidos Biliares Síntesis

Alteraciones metabólicas asociadas a la síntesis de ácidos biliares y el metabolismo son clasificar como trastornos primarios o secundarios. Primaria trastornos implican deficiencias hereditarias de las enzimas responsable de catalizar reacciones clave en la síntesis de los ácidos cólico y quenodeoxicólico. La bilis trastornos ácido clasificados como secundarios se refieren a metabólico defectos que afectan a la síntesis de ácidos biliares primarios, sino que se no se debe a defectos en las enzimas responsables de la síntesis. trastornos secundarios del metabolismo de ácidos biliares incluyen enfermedades peroxisomales como el síndrome de Zellweger y relacionados enfermedades peroxisomales y la biogénesis Smith-Lemli-Opitz Síndrome que resulta de una deficiencia de 7-dehidrocolesterol reductasa (DHCR7). Se muestra en la tabla de abajo son seis de el conocidos trastornos primarios del metabolismo de los ácidos biliares.

A los que afecta la enzima Gen Símbolo Fenotipo / Comentarios
7α colesterol-hidroxilasa CYP7A1 sin disfunción hepática, se manifiesta el fenotipo clínico con el colesterol total muy elevados, así como el LDL, los cálculos biliares prematuro, parto prematuro coronaria y vascular periférica la enfermedad, el colesterol sérico elevado no responde a la terapia con estatinas de drogas
esterol 27-hidroxilasa CYP27A1 la disfunción neurológica progresiva, colestasis neonatal, las cataratas bilaterales, la diarrea crónica
oxiesteroles 7α-hidroxilasa CYP7B1 un solo caso ha sido reportado, un niño de 10 semanas de edad con severa y progresiva colestasis, hepatoesplenomegalia, cirrosis y fallo hepático, ALT y AST fueron muy elevados
3β-hidroxi-Δ5-C27 oxidorreductasa esteroides HSD3B7 con mayor frecuencia defecto en la síntesis de ácidos biliares, presentación clínica heterogénea que incluye ictericia progresiva, hepatomegalia, pruritis, malabsorción con esteatorrea resultante (Diarrea grasa), la deficiencia de vitamina soluble en grasa, el raquitismo
Δ4-3-oxosteroid 5β-reductasa AKR1C4 manifestación clínica similar a la deficiencia de HSD3B7 aunque con la presentación anterior los recién nacidos afectados tendrán un más severo enfermedad del hígado, con rápida progresión a cirrosis y la muerte si no se lleva a cabo la intervención clínica, pruebas de función hepática se muestran marcada elevación de AST y ALT, las pruebas de suero mostrar bilirrubina conjugada elevada, coagulopatía también se hará evidente.
racemasa 2 metilacil-CoA reductasa AMACR por primera vez en 3 adultos que se presentó con una neuropatía motora sensorial, también se encuentra en un bebé de 10 semanas de edad que había graves solubles en grasa las deficiencias de vitaminas, hematoquecia (paso de las heces de color rojo brillante), y leves colestásica enfermedad hepática.

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Michael W King PhD | © 1996–2017 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

Última modificación: 4 de abril de 2015