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Introducción al Tejido Adiposo

El tejido adiposo no es sólo un órgano diseñado para almacenar el exceso de pasivo de carbono en forma de ácidos grasos esterificados a glicerol (triglicéridos). Adipocitos maduros sintetizan y secretan numerosas enzimas, factores de crecimiento, citoquinas y hormonas que participan en la homeostasis de la energía en general. muchos de los los factores que influyen en la adipogénesis también están involucrados en diversos procesos en el cuerpo, incluyendo la homeostasis de los lípidos y la modulación de la inflamación respuestas. Además, un número de proteínas secretadas por los adipocitos jugar un papel importante en estos mismos procesos. De hecho, la evidencia reciente ha demostrado que hay muchos factores secretados por los adipocitos son pro-inflamatorias mediadores y estas proteínas se han denominado adipocitoquinas o adipocinas. Actualmente hay más de 50 diferentes adipocinas reconocido como secreta a partir de tejido adiposo. Estos adipocinas están implicados en la modulación de un serie de respuestas fisiológicas que a nivel mundial incluye el control del apetito y balance de energía. Procesos metabólicos específicos regulados por el tejido adiposo son metabolismo de los lípidos, homeostasis de la glucosa, la inflamación, angiogénesis, hemostasis (regulación de la coagulación de la sangre), y la presión arterial.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La principal forma de tejido adiposo en los mamíferos (comúnmente conocida como "grasa") es tejido adiposo blanco, WAT (siglas en Inglés; "white adipose tissue"). Tejido adiposo especializado que se debe principalmente la tarea de la termogénesis, especialmente en el recién nacido, es el tejido adiposo marrón, BAT (siglas en Inglés; "brown adipose tissue"). BAT es llamado así porque es de color oscuro debido a la alta densidad de mitocondrias ricas en citocromos. BAT se especializa en la producción de calor y oxidación de lípidos. WAT se compone de los adipocitos se mantienen unidos por un tejido conectivo laxo que es altamente vascularizado e inervado. en Además de los adipocitos, WAT contiene macrófagos, leucocitos, fibroblastos, adipocitos las células progenitoras y células endoteliales. La presencia de los fibroblastos, los macrófagos, y otros leucocitos, junto con los adipocitos, las cuentas de la gran variedad de proteínas que son secretadas por WAT bajo condiciones variables. La mayor acumulación de de WAT se encuentran en las regiones subcutánea del cuerpo y alrededor de la vísceras (órganos internos del tórax y el abdomen).

A pesar de WAT se puede encontrar asociado a numerosos órganos de sus funciones son más que el aislamiento del órgano y un depósito de listas de grasa para obtener energía de producción. Dependiendo de su localización WAT cumple funciones especializadas. el WAT asociados con los órganos abdominales y torácicos (excluyendo el corazón), la llamada grasa visceral, segrega varias citoquinas inflamatorias y, por tanto involucrados en los procesos inflamatorios locales y sistémicos. WAT asociados con músculo esquelético segrega ácidos grasos libres, la interleucina-6 (IL-6) y el tumor el factor de necrosis α (TNFα) y, en consecuencia juega un papel importante en el desarrollo de resistencia a la insulina. Tejido cardíaco asociado WAT secreta numerosas citocinas que resulta en eventos locales inflamatoria y la quimiotaxis que puede resultar en el desarrollo de la aterosclerosis y la hipertensión sistólica. Renal asociada WAT juega un papel en la reabsorción de sodio y por lo tanto puede afecta el volumen intravascular y la hipertensión.

El enfoque principal de esta discusión será en la actividad biológica asociada con WAT, sin embargo, discusión de BAT se incluye al final de esta página. WAT sirve para muchas funciones como aislante de las vísceras, el almacenamiento de energía el exceso de carbono en forma de los triglicéridos y la homeostasis de la glucosa en la mediación. WAT también desempeña una importante papeles como un endocrino / órgano inmunológico secretando adipocinas que incluye citoquinas inflamatorias, como complemento quimiocinas factores, y la fase aguda las proteínas. Las funciones endocrinas del WAT regular el apetito, el metabolismo energético, metabolismo de la glucosa y los lípidos, los procesos inflamatorios, la angiogénesis y las funciones reproductivas.

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Reglamento de la Adipogénesis

El proceso de diferenciación de los adipocitos de un precursor de un preadipocitos adipocitos maduros totalmente sigue una precisión ordenada y regulada temporalmente serie de eventos. Adipocito precursor surgen a partir de células madre mesenquimales (sigla en Inglés: MSC) que se están derivados de la capa mesodérmica del embrión. la MSC plutipotent recibir señales extracelulares que conducen al compromiso de la linaje preadipocitos. Preadipocitos no se puede distinguir morfológicamente su precursor MSC pero han perdido la capacidad de diferenciarse en otros tipos de células. Este primer paso en la diferenciación de los adipocitos se conoce como determinación y conduce a la proliferación de preadipocitos sometidos a una detención del crecimiento. Esta detención se produce el crecimiento inicial coincide con la expresión de dos claves factores de transcripción, CCAAT / potenciador de la proteína de unión α (siglas en Inglés: C/EBPα) y peroxisomas proliferador activado del receptor γ (PPARγ). Tras la inducción de estos dos factores críticos de la transcripción, hay un período permanente de detención del crecimiento seguido por la expresión del fenotipo de los adipocitos totalmente diferenciadas. este última fase de la adipogénesis se conoce como la diferenciación terminal.

A pesar de PPARγ y C/EBPα son los factores más importantes que regulan la adipogénesis adicionales factores de transcripción conocidos que influyen en este proceso. estos adicionales factores incluyen esteroles regulados 1c elemento proteína de unión (SREBP1c, también conocido como ADD1 de adipocitos diferenciación-1), transductores de señales y activadores de transcripción 5 (siglas en Inglés: STAT5), AP-1 y los miembros del factor de Krüppel tipo (Klf4, KLF5 y KLF15) de la familia así como la C/EBPβ y C/EBPδ. Más información acerca de las funciones de los PPARγ y SREBP en homeostasis metabólica se puede encontrar en la página PPAR así como el Colesterol página. A pesar de estos factores de transcripción numerosos han demostrado influencia de la adipogénesis en general, ya sea positiva o negativamente, PPARγ es el único que se necesarios para la adipogénesis a tener lugar. De hecho, en ausencia de PPARγ diferenciación de los adipocitos no se produce y hasta ahora no ha sido factor de identificado que puede rescatar a la adipogénesis en ausencia de PPARγ. A pesar de este hecho, la expresión de PPARγ no comienza durante la activación inicial de la diferenciación de los adipocitos, pero sólo después de la las respuestas producidas por STAT5, Klf4, KLF5, AP-1, SREBP1c, y C/EBPβ y C/EBPδ se ejercen.

PPARγ se identificó originalmente como se expresa en la diferenciación adipocitos y como se indicó anteriormente, es ahora reconocido como un regulador maestro de la adipogénesis. PPARγ fue identificado como el objetivo de las tiazolidinedionas (TZD) la clase de insulino-sensibilizantes drogas. El mecanismo de la acción de las TZD es una función de la activación de PPARγ y la consiguiente la inducción de genes necesarios para la diferenciación de los adipocitos. El PPARγ humano gen (símbolo PPARG) se encuentra en el cromosoma 3p25 que abarca más de 100kb y compuesto por 9 exones que codifican dos isoformas biológicamente activas como consecuencia de los ARNm de alternativas y la utilización de la traducción codón de inicio. Los productos de la proteína principal del gen PPARγ se identifican como PPARγ1 y PPARγ2. PPARγ1 está codificado por los exones A1 y A2 se exones 1 común a 6. PPARγ2 es codificado por el exón B y commone exones 1 a 6. PPARγ2 se expresa casi exclusivamente en los adipocitos. Al igual que todos los receptores nucleares PPARγ las proteínas contienen una DBD y un LBD. Además, como PPARα, las proteínas contienen una PPARγ ligando-dependiente activación del dominio de función (identificado como AF-2) y un independiente ligando- activación del dominio de función (identificado como AF-1). El dominio AF-2 se encuentra en el LBD y el AF-1 es de dominio en la región N-terminal de las proteínas de PPARγ. PPARγ2 proteína contiene un adicional de 30 N-terminal de aminoácidos en relación con PPARγ1 y estos aminoácidos adicionales confieren un aumento de 5-6 veces en el la transcripción de estimular la actividad de AF-1 en comparación con el mismo dominio en la proteína PPARγ1. Expresión de PPARγ1 es casi omnipresente. PPARγ2 se expresa cerca exclusivamente en el WAT, donde se implicados en el almacenamiento de lípidos y en BAT en la que participa en la disipación de energía.

Como se indicó anteriormente, durante la diferenciación de los adipocitos varios genes aguas arriba son necesarios para la la activación del gen PPARγ. Estos incluyen C/EBPβ y C/EBPδ, SREBP-1c, KLF5, KLF15, zinc-finger proteína 423 (Zfp423), y los primeros de células B factor (Ebf1). En el proceso de diferenciación de los adipocitos PPAR activa casi la totalidad de la los genes necesarios para este proceso. Estos genes incluyen aP2 que se requiere para el transporte de ácidos grasos libres (AGL; siglas en Inglés: FFA) y perilipin que es una proteína que cubre la superficie de las gotas de lípidos en los adipocitos maduros. Genes adicionales regulados por PPARg que están involucrados en el metabolismo de los lípidos o la homeostasis de la glucosa están lipoproteína lipasa (LPL), acil-CoA sintetasa (ACS), la acetil-CoA acetiltransferasa (ACAT1), varios fosfolipasa A (siglas en Inglés: PLA) los genes, la adiponectina, la PEPCK enzima gluconeogénesis, y el glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (siglas en Inglés: GPD1). PPARγ también funciona en el metabolismo lipídico de macrófagos mediante la inducción de la expresión de la macrófagos receptor scavenger, CD36. El receptor CD36 es también conocido como de ácidos grasos translocasa (AGT; siglas en Inglés: FAT) y es uno de los receptores responsables de la la captación celular de ácidos grasos.

El papel de SREBP-1c en la activación de la diferenciación de los adipocitos se cree a ser el resultado de este factor de transcripción de iniciar la expresión de genes que, como parte de sus actividades, generar ligandos PPARγ. Este hecho explica la necesidad de expresión de SREBP a preceder a la de PPARγ. A pesar de esto hecho, se ha demostrado que los ratones que carecen de SREBP-1 no muestran importantes la reducción de la cantidad de WAT. Sin embargo, los niveles de SREBP-2 se incrementan en estos animales que indican que esto puede ser un mecanismo de compensación. aunque pérdida de SREBP-1 de expresión no da como resultado un déficit significativo en el tejido adiposo desarrollo de los tejidos, la sobreexpresión ectópica de SREBP-1c es mejorar la actividad adipogénico de PPARγ.

La familia C/EBP de factores de transcripción fueron los primeros en demostrar jugar un papel en la diferenciación de los adipocitos en general. Los tres miembros de la familia (C/EBPα, C/EBPβ y C/EBPδ) están muy conservadas básicos-leucina cremallera que contiene los factores de transcripción. La importancia de estos factores en adipogénesis se ha demostrado en modelos de ratón knock-out. por ejemplo, toda interrupción del cuerpo de C/EBPα resultados de la expresión en la muerte poco después del nacimiento debido a la defectos del hígado, hipoglucemia, y el fracaso de WAT o acumulación BAT. uso ratones knock-out que se ha determinado que las funciones de C/EBPβ y C/EBPδ se ejercido al inicio del proceso de diferenciación adiopcyte mientras que las de C/EBPα Se requieren más tarde. De hecho, la expresión de C/EBPα se induce a finales de adipogénesis y es más abundante en adipocitos maduros. La expresión de ambos C/EBPα y PPARγ es, en parte, regulada por las acciones de C/EBPβ y C/EBPδ. uno de los principales efectos de la expresión de C/EBPα en los adipocitos se ha mejorado sensibilidad a la insulina del tejido adiposo. Este hecho se demuestra más adelante por el hecho de que C/EBPα golpe de gracia no elimina la adipogénesis pero la WAT no es sensibles a la acción de la insulina.

El modelo general de la activación del factor de transcripción de la adipogénesis indica que la AP-1, STAT5, Klf4 y KLF5 se activan temprano y resultar en la transactivación de C/EBPβ y C/EBPδ. Estos dos últimos factores a su vez activan la expresión de SREPB-1 y KLF15 que conduce a la activación de PPARγ y C/EBPα. Es importante mantener en perspectiva que no es sólo la transcripción factor de activación de los precursores de los adipocitos que los controles de la adipogénesis. hay También ejerce un balance en el nivel de factor de transcripción mediada por la inhibición de la adipogénesis. Algunos de los factores que están en contra de incluir a los miembros adipogeneic de la Krüppel-como el factor de la familia, y KLF2 KLF3. GATA2 y GATA3 también ejercen una actividad anti-adipogénico. GATA factores son llamados así porque se unen elementos de ADN que contienen una núcleo secuencia GATA. Dos de la familia de interferón factor regulador de la factores de transcripción, y IRF3 IRF4, se oponen al proceso de adipogénesis como así.

Los cambios en el patrón de expresión de factores de transcripción que controlar el proceso global de la adipogénesis se asocia con cambios en cromatina dinámica. Estos cambios en la dinámica de la cromatina involucrar tanto a las histonas proteína de la metilación y eventos de metilación del ADN. La cromatina en pluripotentes células muestra un alto dinamismo con un alto nivel de ADN decondensed. Una vez que se induce la diferenciación se produce un cambio en el patrón general de genes metilados. Linaje de genes específicos, mientras que se desmetilado pluripotencia genes están metilados resulta en la activación transcripcional y silenciamiento, respectivamente. A medida que el proceso de diferenciación de los adipocitos procede de los genes PPARγ codificación y C/EBPα se observa que se vuelven a colocar en el interior de el núcleo coincide con las tasas de aumento de la transcripción. desde MSC pueden ser inducidas a diferenciarse en hueso y músculo, así como de los adipocitos, que es necesario que los genes de diferenciación de adipocitos, como PPARγ y C/EBPα se silencio si la vía inducida en el hueso o músculo.

Asociados con el silenciamiento transcripcional son complejos de proteínas denominado co-represores y se asocia con la activación transcripcional son complejos denominado co-activadores. Cuando MSC son inducidos por el hueso el linaje de la histona 3 proteínas en la región promotora del PPARγ están metilados en la lisina 9 (identificado como H3K9) por un complejo co-represor que incluye la histona metiltransferasa SETDB1 y las proteínas asociadas a NLK (Nemo-quinasa) y CHD7 (chromodomain ADN helicasa proteína de unión-7). Además de silenciamiento del promotor de PPARγ, la actividad de la proteína PPAR en sus genes diana también está restringido por asociación con el co-represor complejos. En PPARγ preadipocitos actividad reprimidos por la asociación con pRb y HDAC3 (histona deacetilasa 3). la la inducción de diferenciación de los resultados en la fosforilación de pRb que lleva de su lanzamiento desde el complejo de represión. Esto a su vez da lugar a la reclutamiento de acetiltransferasas histonas (siglas en Inglés: HAT) y la proteína co-activador CBP/p300 (CBP es la proteína CREB, que CREB está cAMP respuesta elemento vinculante proteína) de la PPARγ complejo resulta en la activación de la transcripción PPAR gen diana.

Numerosos experimentos han comenzado a definir la gran variedad de las histonas modificaciones que regulan la expresión de genes implicados en la general adipogénesis en particular la expresión de PPARγ. Estas histonas modificación complejos incluyen HAT, HDAC, metiltransferasas de histonas (siglas en Inglés: HMT), y las histonas desmetilasas (HDM). Las consecuencias generales de la activación de sombreros y es HMTs la activación de PPARγ expresión y / o la mejora de la actividad de PPARγ en su promotores de genes objetivo. Por el contrario, como era de esperar, los resultados de la activación de HDAC en inhibió la actividad de PPARγ a sus promotores de genes objetivo.

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Regulación del Metabolismo de Lípidos en los Adipocitos

Los triglicéridos (TAG) en WAT representan las principales reservas de energía del cuerpo. La piscina de TAG se encuentra en un constante estado de cambio que está regulado por la ingesta de alimentos y el ayuno y las consecuencias de los estados en la dieta los niveles de hormonas pancreáticas. Además, las piscinas del tejido adiposo de grasa como un cambio resultado de otros cambios hormonales, procesos inflamatorios, y fisiopatología. La bioquímica general del metabolismo de TAG está cubierto en la síntesis de lípidos página y la oxidación de ácidos grasos página. El objetivo de esta sección es para discutir en más detalle la actividad de las enzimas que regulan el TAG general del tejido adiposo homeostasis, así como la regulación fisiológica y hormonal de estos los procesos.

Originalmente se creía que la liberación de ácidos grasos a partir de tejido adiposo tiendas de tejidos TAG fue provocada exclusivamente a través de la activación hormonal de lipasa sensible a hormonas (siglas en Inglés: HSL). Sin embargo, cuando HSL-null ratones se generó Se descubrió que el proceso implica más adipocitos HSL-independiente TAG lipasa actividades. La investigación posterior ha llevado a la identificación de al menos por lo menos cinco adiposo lipasas tejido TAG, además de HSL. HSL ha demostrado actividad con una amplia variedad de sustratos que incluye TAG, diacilgliceroles (DAG) y ésteres de colesterol. Cuando se ensaya in vitro de la actividad de la HSL es por lo menos 10 veces mayor que el DAG contra el TAG. Al dar curso a TAG o DAG la actividad de la HSL es mayor frente a los ácidos grasos que se encuentran en las posiciones sn-1 o sn-3 posición de la columna vertebral de glicerol. Hasta los recientes experimentos de knock-out los ratones se demuestre lo contrario, HSL se creía que era la enzima principio involucrados en los adipocitos la hidrólisis de TAG y DAG, así como el neutro primario ésteres de colesterol hidrolasa (siglas en Inglés: NCEH) la actividad.

A pesar de HSL nulo ratones aún presentan actividad hidrolasa TAG, los resultados de Estudios en estos ratones indican que la HSL mediada por la lipólisis es un importante contribuye a la liberación total de ácidos grasos de los adipocitos. en los ratones que carecen de HSL hay una reducción del nivel de ácidos grasos libres circulantes y como TAG así como el almacenamiento hepática reducida de TAG. Estos resultados indican que en el ausencia de HSL es la lipólisis del tejido adiposo insuficiente para apoyar el normal de las demandas de energía celular de los ácidos grasos ni de VLDL adecuado (Inglés para las lipoproteínas de muy baja densidad) síntesis en el hígado. Resultados de los estudios sobre el papel de la HSL en el tejido adiposo en general lipólisis del tejido demostrar que no es estrictamente necesario para el inicio de la hidrólisis del TAG como se pensó originalmente. Sin embargo, en HSL-null ratones hay un acumulación de DAG lo que indica que el papel fundamental de HSL está en el la liberación de ácidos grasos de DAG que a su vez genera monoacilgliceroles (MAG). La tasa de liberación de ácidos grasos de DAG es del orden de 10 a 30 veces mayor que la tasa de liberación de TAG. Hasta la fecha el único DAG lipasa identificadas en el tejido adiposo es HSL.

Una mayor comprensión del papel de la HSL en la lipólisis general del tejido adiposo vino de la identificación de una lipasa TAG adicionales que originalmente fue denominado desnutrina. La estructura general de desnutrina indica que contiene dominios típicos que se encuentran en muchas otras lipasas. Con posterioridad a la identificación de desnutrina otra lipasa se ​​ha caracterizado y llamado triglicéridos adiposo lipasa (siglas en Inglés: ATGL). Desnutrina y ATGL son la misma proteína que a menudo es designado desnutrina / ATGL. El gen desnutrina / ATGL se expresa predominantemente en el tejido adiposo tejido, sino también a niveles mucho más bajos en el músculo cardíaco y esquelético y el los testículos. La localización intracelular de desnutrina / ATGL es el citosol, así como en estrecha asociación con las gotas de lípidos. La actividad de desnutrina / ATGL es específicas para TAG como se evidencia en experimentos con cultivos celulares donde la sobre-expresión del gen da lugar a una mayor liberación de ácidos grasos libres, sin efecto sobre tiendas de fosfolípidos. Además, desnutrina / ATGL tiene una actividad limitada contra DAG, ya que en estos y otros in vitro experimentos hay un importante acumulación de DAG en comparación con el mismo tipo de experimentos llevado a cabo con HSL.

Expresión de desnutrina / ATGL está bajo la influencia del estado de la dieta. en los animales en ayunas el nivel de desnutrina / ATGL aumenta y luego disminuye después de volver a la alimentación. Esta regulación dietética de desnutrina / ATGL sugiere que puede jugar un papel que contribuye al desarrollo de la obesidad, una hipótesis apoyada por el hecho de que en los ratones genéticamente obesos (ob / ob y db / db) el nivel de desnutrina / ATGL expresión se reduce. Cuando los experimentos que se llevan a cabo reducen artificialmente el nivel de desnutrina / ATGL ARN o proteínas hay una disminución significativa en el nivel de liberación de ácidos Fatt. Demostrando una sinergia entre la actividad HSL y desnutrina / ATGL, en las células donde ambas enzimas se reducen hay un nivel de aditivos de reducción de la liberación de ácidos grasos libres. Un crítico papel de desnutrina / ATGL en la hidrólisis de TAG en otros tejidos que el tejido adiposo Se muestran los resultados de desnutrina / ATGL knock-out en ratones. Los animales murieron en Thesse alrededor de 12 semanas de edad, debido a aumento de las reservas de grasa ectópico en particular en el del corazón. Además, el total de actividad de la lipasa en varios tejidos, además de WAT y BAT se vio alterada en los ratones desnutrina / ATGL nulo. Estos datos apuntan a una papel fundamental para desnutrina / ATGL en la hidrólisis de marcado y liberación de ácidos grasos no sólo a partir de tejido adiposo, sino también de los tejidos como el corazón, esqueleto muscular, y los testículos.

Además de la HSL y desnutrina / ATGL, el tejido adiposo expresa un número de hidrolasas otros TAG. Microsomas de tejido adiposo contiene un no-HSL TAG lipasa que se identifica como hidrolasa de triglicéridos (siglas en Inglés: TGH; también llamado carboxilesterasa 3). TGH contiene motivos típicos de la lipasa y muestra catalítico actividad en contra de largo, mediano TAGs, y de cadena corta, así como neutral ésteres de colesterol. Sin embargo, TGH no se hidroliza fosfolípidos. expresión de TGH se observa sobre todo en el hígado, donde sus funciones principales son movilizar los depósitos intracelulares de TAG y participar en la síntesis de TAG ricos VLDL. TGH expresión se ve también en los adipocitos y el nivel de su expresión aumenta dramáticamente cuando preadipocitos se diferencian en adipocitos maduros. La regulación del tejido adiposo de expresión TGH se lleva a cabo, en parte, a través de la acción de la C/EBPα. Una proteína relacionada, identificado como TGH-2, también se ha encontrado expresa predominantemente en el hígado pero también está presente en el tejido adiposo y el riñón.

No hay otra proteína de interés expresa predominantemente en el tejido adiposo tejido con un alto grado de homología con desnutrina / ATGL. Esta proteína es llamado adiponutrin. Considerando que, adiponutrin muestra TAG en la actividad de la lipasa in vitro ensayos cuando sobre-expresado en las células que no tiene ningún efecto sobre la hidrólisis del TAG. en Además, mientras que desnutrina / ATGL (al igual que la mayoría de otras lipasas) expresión es aumento en el estado de ayuno y la disminución de los siguientes re-alimentación, adiponutrin expresión muestra el patrón opuesto. En el ARNm en ayunas adiponutrin animales esencialmente indetectable y sus niveles aumentan de manera espectacular en la re-alimentación del Estado. Parece que a pesar de esta enzima es un miembro de la familia de la lipasa las enzimas que juega un anabólico más que un papel catabólico en los lípidos de adipocitos metabolismo.

El paso final en la hidrólisis completa de las etiquetas se produce cuando el glicerol y los ácidos grasos son liberados de última MAG por la lipasa MAG. Esta enzima posee ninguna actividad catalítica hacia TAG o DAG, ni los ésteres de colesterol. muchos otras proteínas además de las lipasas están involucrados en TAG en general homeostasis en el tejido adiposo. Varias de estas proteínas están asociados con las gotas de lípidos dentro de la célula como la perilipins, grasa adiposa ácido-proteína de unión (siglas en Inglés: aFABP), y la caveolina-1. Proteínas adicionales importantes en el metabolismo general de TAG incluyen acuaporina 7 (un transporte de agua y glicerol proteína) y lipotransin. El perilipins desempeñar un papel en limitar el acceso de TAG lipasas sobre soportes con el fin de evitar la hidrólisis sin restricciones en el sin estimular el estado. El papel de aFABP es llevar a los ácidos grasos libres de la grasa gota a la membrana plasmática, donde puede ser liberado al plasma. la glicerol que se libera de las etiquetas se exporta a través de la acción de la acuaporina 7, muestran los experimentos en ratones que carecían de expresión de este gen. Estos ratones liberación los ácidos grasos libres a la estimulación del tejido adiposo con las catecolaminas, pero no glicerol es liberado. El papel de lipotransin se cree que es, en el transporte HSL desde el citosol a las gotas de lípidos en la estimulación de los adipocitos.

Si el tejido adiposo almacena los ácidos grasos como las etiquetas o los libera de la producción de energía por otros tejidos depende de la dieta hormonal, y el estado fisiológico del organismo. El principal mecanismo para la estimulación de la hidrólisis de TAG del tejido adiposo se discute en la página oxidación de los ácidos grasos. En resumen, las catecolaminas como la epinefrina y la norepinefrina, así como la glucagón pancreático, se unen a sus receptores afines en los adipocitos provocando la activación de la adenilato ciclasa que resulta en aumento de los niveles de AMPc (AMP cíclico). A su vez la AMPc activa PKA (PKA es el Inglés para la proteína quinasa dependiente de AMPc) que a su vez fosforila y activa HSL. De importancia es el hecho de que la activación de PKA en HSL nulo ratones también se traduce en hidrólisis de TAG mejorado aunque a un nivel mucho más bajo que en la presencia de activa HSL. Esto indica que hay PKA-mediada por los acontecimientos en el tejido adiposo TAG lipólisis que se diferencian de los clásicos HSL proceso mediado.

El principal cambio en el tejido adiposo de alimentación después de TAG es la lipólisis ejercida a través de la acción de la insulina. Los cambios AMPc dependientes que se producen en respuesta a la unión de la insulina se efectuará mediante la activación de la fosfodiesterasa 3B que hidroliza el AMPc PKA representación mucho menos activa. La activación de la fosfodiesterasa 3B produce a través de PKB / Akt mediada por fosforilación que es en sí mismo activa la insulina después de unirse a su receptor. El principio de AMPc independiente mecanismo para la reducción mediada por la insulina en la lipólisis TAG se debe a la la estimulación de la proteína fosfatasa-1 que elimina el fosfato de HSL haciéndolo mucho menos activo. La actividad de la HSL también se ve afectada a través de la fosforilación de la AMPK. en este caso de que la fosforilación inhibe la enzima. La inhibición de la HSL por AMPK puede parecer paradójico ya que la liberación de ácidos grasos almacenados en TAGs, sería necesario promover la producción de ATP a través grasos oxidación de los ácidos y la función principal de la AMPK es cambiar las células de la ATP la producción del consumo de ATP. Este paradigma se puede explicar si se considera que si el Los ácidos grasos que se liberan de las etiquetas no son consumidos serán reciclados en forma de etiquetas en el gasto de consumo de ATP. Así, se ha ha propuesto que la inhibición de la HSL por AMPK mediada por la fosforilación es un mecanismo para asegurar que la tasa de liberación de ácidos grasos no exceda de la tasa de en la que se utilizan, ya sea por exportación o la oxidación.

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Tabla de las Hormonas y Citoquinas Tejido Adiposo

El tejido adiposo produce y libera una gran variedad de señales de la proteína como el crecimiento factores, las citoquinas, quimioquinas, las proteínas de fase aguda, como complemento de los factores, y moléculas de adhesión. La siguiente tabla describe algunos de los adipocitos las proteínas con mayor detalle con la adiponectina leptina, resistina y discutido en mayor detalle en las secciones siguientes. Las proteínas de la señalización de diversos procesos se enumeran a continuación. No todos WAT secreta adipocinas la misma que se evidente a partir de estudios de las diferencias en función del tejido adiposo en diferentes regiones anatómicas del cuerpo como se describe anteriormente. Esto es más significativo cuando se considera la riesgos clínicos asociados con aumento de la masa del tejido adiposo. Por ejemplo, aumento de la WAT visceral, aun cuando los depósitos de grasa subcutánea no se incrementan, llevar a un mayor riesgo metabólico de resistencia a la insulina y la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Todas las designaciones siglas siguientes son las versiones en Inglés.

Crecimiento y factores angiogénicos: fibroblastos factores de crecimiento (FGF), similar a la insulina factor de crecimiento 1 (IGF-1), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento nervioso (NGF), de crecimiento vascular endotelial Factor (VEGF), factor de crecimiento transformante-β (TGFβ), angiopoyetina-1, angiopoyetina-2, factor tisular (TF, el factor de 3)

Citocinas: IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, TNFα, inhibidora de macrófagos migración factor (MIF)

Del complemento, como factores: adipsina, adiponectina, acilación estimular las proteínas (ASP)

Las moléculas de adhesión y los componentes de ECM: α2-macroglobulina, adhesión de células vasculares molécula-1 (VCAM-1), molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), colágeno I, colágenon III, colágeno IV, colágeno VI, fibronectina, metaloproteinasas de matriz 1 (MMP1), MMP7, MMP9, MMP10, MMP11, MMP14, MMP15, lisil oxidasa

Proteínas de fase aguda: La proteína C reactiva (CRP), amiloide A sérico A3 (SAA3), activador del plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1), haptoglobina

Quimiocinas: chemerin, proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), proteína inhibidora de macrófagos-1α (MIP-1α), regula la activación, por lo general de las células T expresadas y secretadas (RANTES)

los procesos metabólicos: ácidos grasos del adipocito unión a proteínas (aP2), apolipoproteína E (apoE), resistina, omentina, vaspina, apelina, retinol proteína de unión 4 (RBP4), visfatina, leptina

Otros procesos: COX productos vía PGE2 y PGI2 (prostaciclina), óxido nítrico sintasa vía, renina-angiotensina sistema, inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP)

Además de estos factores secretados tejido adiposo produce plasma varias membrana y receptores nucleares que pueden provocar cambios en el tejido adiposo función. Receptores de la membrana plasmática se encuentran las de la insulina, el glucagón, el crecimiento hormona, la adiponectina, la gastrina y la angiotensina II. Los receptores nucleares son peroxisoma proliferador activado del receptor-γ (PPARγ), estrógenos, andrógenos, vitamina D, hormona de la tiroides, progesterona y glucocorticoides.


Factor Principal Source Major Action
Adiponectina
también llamados adipocitos complemento proteína del factor de 1q relacionados (ACRP30), y adipoQ
adipocitos ver más abajo
Adipsin (también llamada factor de complemento D) adipocitos, el hígado, los monocitos, los macrófagos enzima limitante en la activación del complemento
apelina adipocitos, las células del estroma vascular, corazón aumentar los niveles de insulina, ejerce efectos positivos hemodinámica, puede regular la resistencia a la insulina facilitar la expresión de proteínas de desacoplamiento BAT (por ejemplo, la UCP1, termogenina)
chemerin adipocitos, el hígado modula la expresión de genes involucrados en los adipocitos glucosa y los lípidos homeostasis como la GLUT4 y sintasa de ácidos grasos (FAS), potente anti-inflamatorio efectos en los macrófagos que expresan el receptor chemerin (quimiocinas-like receptor-1, CMKLR1)
La proteína C-reactiva (CRP, siglas en Inglés) hepatocitos, adipocitos es miembro de la familia pentraxina del ligando de calcio dependientes de unión proteínas, ayuda a complementar la interacción con las células extrañas y dañadas; aumenta la fagocitosis por los macrófagos, los niveles de expresión regulada por circulantes de IL-6, modula las funciones de las células endoteliales mediante la inducción de expresión de varias moléculas de adhesión celular, por ejemplo, ICAM-1, VCAM-1, y selectinas, induce la expresión de MCP-1 en el endotelio; atenúa la producción de NO disminuyendo la expresión de NOS, aumentar la expresión y la actividad de PAI-1
IL-6 adipocitos, hepatocitos, Th2 activados las células y las células presentadoras de antígeno (APC, siglas en Inglés) respuesta de fase aguda, B la proliferación celular, trombopoyesis, sinérgica con la IL-1 y TNF en las células T
leptina predominantemente adipocitos, la glándula mamaria, intestino, músculo, placenta ver más abajo
proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) leucocitos, los adipocitos es una quimiocina definida como CCL2 (motivo C-C, ligante 2), los monocitos reclutados, T las células y las células dendríticas a sitios de infección y lesiones de tejidos
omentin visceral células del estroma vascular de tejido adiposo omental el epiplón (omentum en Inglés) es uno de los pliegues peritoneales que conecta el estómago con otros tejidos abdominales, aumenta la insulina estimula el transporte de glucosa, los niveles en la sangre inversamente correlacionada con la obesidad y la resistencia a la insulina
inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1, siglas en Inglés) adipocitos, los monocitos, la placenta, las plaquetas, endometrio ver la página sangre coagulación para obtener más detalles
resistina adipocitos, el bazo, los monocitos, macrófagos, pulmón, riñón, médula ósea, la placenta ver más abajo
TNFα principalmente macrófagos activados, los adipocitos induce la expresión de otros factores de crecimiento autocrinos, aumenta celulares capacidad de respuesta a los factores de crecimiento e induce las vías de señalización que conducen a la la proliferació
vaspina visceral y tejido adiposo subcutáneo es un inhibidor de la proteasa serina, los niveles disminuyen con el empeoramiento de la diabetes, aumento de la obesidad y la sensibilidad a la insulina con discapacidad
visfatina, también llamado factor de células-mejora de pre-B (siglas en Inglés: PBEF);

informó que la versión extracelular de la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa (Nampt o eNampt), sin embargo, el documento original afirmar esto se ha retraído
tejido adiposo visceral blanco resultados contradictorios respecto al receptor de la insulina vinculante, pero el bloqueo receptor de señalización de la insulina interfiere con los efectos de eNampt; cambios en la actividad eNampt ocurrir durante el ayuno y positivamente regular la actividad de la NAD+-dependiente deacetilasa SIRT1 que conduce a alteraciones en la expresión génica

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Leptina

La leptina es 16kDa péptido cuya función central es la regulación de la general de peso corporal mediante la limitación de la ingesta de alimentos y el aumento de gasto de energía. Sin embargo, leptina también participa en la regulación del eje neuroendocrino, la respuesta inflamatoria, tensión arterial, y la masa ósea. El gen de la leptina humana es el homólogo del ratón "obeso" gen (símbolo OB) que se ha originalmente identificado en ratones albergar una mutación que resulta en una obesidad severa fenotipo. Deficientes en leptina (ob / ob) y receptor de la leptina-deficientes (db / db) presentan numerosos ratones interrupción de la energía, hormonales, y el equilibrio del sistema inmunológico. Estos ratones son obesos, mostrar los desequilibrios hormonales, tienen defectos en la termorregulación, han defectos hematopoyéticas y son estériles. Aumentan los niveles de leptina en el suero en individuos obesos y soltar durante la pérdida de peso. Existe una correlación directa entre la cantidad de la grasa corporal de un individuo lleva y los niveles circulantes de leptina. La leptina activa el eje de anorexígenos (supresión del apetito) en el núcleo arqueado (siglas en Inglés: ARC) del hipotálamo mediante el aumento de la frecuencia de potenciales de acción en el hipotálamo neuronas POMC por la despolarización a través de un canal catiónico inespecífico y por la inhibición reduce locales orexigénicos del neuropéptido Y (NPY) neuronas.

La leptina funciones al unirse a su receptor que es un miembro de la familia de receptores de citoquinas. La leptina y sus receptores poseen similitudes estructurales con la IL-6 familia de las citoquinas y la clase I familia de receptores de citoquinas. El ARNm del receptor de la leptina es empalmados alternativamente dando como resultado seis productos diferentes. Los receptores de la leptina llevan el nombre de Ob-R, OB-Rb, Rc-OB, Ob-Rd, Ob-Re y Ob-Rf. El OB-Rb ARNm codifica la forma larga del receptor de leptina (también llamado LEPR-B) y se expresa principalmente en el hipotálamo, sino también se expresa en las células de la innata y el sistema inmunológico adaptativo, así como en los macrófagos. Los otros subtipos de receptor son expresada en numerosos tejidos incluyendo el músculo, hígado, riñón, glándulas suprarrenales, leucocitos y el endotelio vascular. La activación del receptor conduce a un aumento de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y AMPK actividad a través de la activación de la vía JAK / STAT de señalización. Uno de los efectos de la activación de la vía JAK / STAT es la activación del supresor de citoquinas señalización 3 (SOCS3) que a su vez inhibe la señalización de la leptina en una retroalimentación negativa bucle. Unirse a su receptor de leptina también da lugar a la activación de mTOR, tanto en el hipotálamo y en los tejidos periféricos. El papel de mTOR en el reglamento la síntesis de proteínas está cubierto tanto en el página de síntesis de proteínas, así como en insulina funciones de la página. El papel de la leptina en la activación de mTOR la función es un factor importante en la capacidad de la leptina para activar macrófagos. Un aspecto interesante del papel de la leptina en la función de mTOR es que dentro de la síntesis de leptina adipocitos maduros sí depende de mTOR activación. Dado que el aumento de los niveles de leptina en el suero de individuos obesos y que la interacción de la leptina con los macrófagos conduce a aumento de los macrófagos procesos inflamatorios, no es de extrañar que existe una correlación directa entre los niveles de leptina y el desarrollo de la aterosclerosis.

Vías de transducción de señal activada por el receptor de leptina

Cuando la leptina se une a su receptor (LEPR-B), el receptor sufre un conformacional cambio que activa el receptor de la tirosina cinasa JAK2 asociadas. Activado JAK2 que se autophosphrylate, así como la fosforilación de la tirosina (Y) residuos en LEPR-B en las posiciones 985, 1077, y 1138. Fosforilados Y-985 sirve como un sitio de acoplamiento para SHP2 (dominio SH2 que contiene la proteína tirosina fosfatasa, también llamado PTP1D). El gen que codifica SHP2 se identifica como PTPN11. FosforiladosY -1077 sirve como un sitio de acoplamiento para STAT5 (transducción de señales y la activación de la transcripción 5). Fosforilados Y-1138 sirve como un sitio de acoplamiento para STAT3. Cuando SHP2, STAT5, y se unen a STAT3 fosforilados LEPR-B que ellos mismos son activados por Fosforilación mediada por JAK2. SHP2 activado a su vez activa la ERK1 / 2 (extracelular-quinasa regulada 1 / 2) camino de la señal que resulta en increasd la transcripción de la EGR-1 gen. STAT3 activada a su vez activa la transcripción de SOCS3 (supresor de la señalización de citoquinas 3). SOCS3 entonces interactuar con Y-985 y atenuar la señalización de SHP2 así como interactuar con JAK2 y atenuar su actividad tirosina quinasa que resulta en un efecto negativo bucle de retroalimentación.

Expresión de leptina está bajo control y un número complejo de la transcripción sitios de unión al factor han sido identificados en la región promotora de la leptina gen. Los niveles de leptina son mayores en las mujeres la edad y el peso iguales en comparación con varones. Esto es parcialmente debido a la inhibición de la expresión de leptina por los andrógenos y la estimulación de la expresión por los estrógenos. Expresión de la leptina se ha demostrado se incrementará en los esteroides sexuales, los glucocorticoides, citoquinas, y liberado toxinas durante la infección aguda. El sistema nervioso simpático provoca una reducción de la los niveles circulantes de leptina a través de la liberación de catecolaminas. Este efecto de la catecolaminas se ha demostrado que es debido a la activación de los receptores β-adrenérgicos señalización.

Además de los efectos sobre el apetito que ejerce a través de las funciones del sistema nervioso, la leptina es También se sabe que tienen efectos sobre los procesos inflamatorios. La leptina modula de células T periféricas función que conduce a mayores niveles de tipo de células T helper 1 citocinas. Además de la leptina reduce la apoptosis de timocitos y aumenta timo celularidad. Estos resultados se correlacionan bien con las observaciones que demuestran una reducción de la capacidad de defensa inmunológica cuando los niveles de leptina son bajos. Sin embargo, también la leptina no es mucho más beneficioso como altas concentraciones puede resultar en un anormalmente fuerte respuesta inmune que predispone al individuo a autoinmunes fenómenos. Aguda la estimulación con resultados citoquinas pro-inflamatorias en aumento de los niveles séricos de leptina, mientras que, la estimulación crónica de la IL-1, IL-6, o TNFα conduce a menores niveles de leptina.

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Adiponectina

La adiponectina se aisló de forma independiente por cuatro laboratorios diferentes que conducen a diferentes nombres. Sin embargo, la adiponectina es considerado el estándar de nombre para esta proteína específica de tejido adiposo. Otros nombres incluyen los adipocitos complemento de proteínas relacionadas de 30kDa (ACRP30) por su homología con complementar 1q factor (C1q), adipoQ, 28kDa proteína de unión de gelatina (BGP28), y adipocito gen más abundante transcripción 1 (apM1). Las acciones biológicas importantes de adiponectina se aumenta la sensibilidad a la insulina y la oxidación de los ácidos grasos.

La adiponectina contiene un dominio globular C-terminal que alberga la homología a C1q y un dominio N-terminal del colágeno como. El dominio globular permite una homotrimeric asociación de la proteína que forma la estructura funcional de la proteína. La asociación de las subunidades es tal que dos dominios globulares trimérica interactuar con un solo tallo de los dominios de colágeno formado por dos trímeros. Este complejo de estructura es similar a la superfamilia de proteínas TNF pesar de no existir aminoácido homología de secuencia entre proteínas adiponectina y TNF. Además a la compleja estructura, la adiponectina es glicosilada, una modificación que es esencial para su actividad.

Actividad de adiponectina es inhibida por la estimulación adrenérgica y glucocorticoides. Expresión y liberación de adiponectina se estimula por la insulina e inhibido por el TNF-α. Por el contrario, la adiponectina ejerce inflamatoria modulación mediante la reducción de la producción y la actividad del TNF-α e IL-6. A diferencia de la leptina, los niveles de adiponectina se han reducido en individuos obesos y aumentaron en los pacientes con anorexia nerviosa. Existen diferencias relacionadas con el sexo en los niveles de adiponectina y similar a la visto de la leptina en los varones la edad y peso iguales tienen niveles más bajos de las hembras. En los pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de adiponectina son significativamente reducido.

La adiponectina funciones por la interacción con receptores específicos de la superficie celular y al menos dos receptores han sido identificados. AdipoR1 se encuentra en el esqueleto muscular y AdipoR2 en el hígado. A pesar de estos receptores contienen siete transmembrana típica de la familia de la serpentina de acoplados a proteínas G dominios receptores (siglas en Inglés: GPCR), que son estructuralmente distintos de la clase GPCR. La AdipoRs estimular la fosforilación y la activación de la AMPK. La adiponectina mediada la activación de los resultados de la AMPK en la captación de glucosa, aumento de ácidos grasos oxidación, aumento de la fosforilación y la inhibición de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) en el músculo. En el hígado es el resultado de la reducción de la actividad de la gluconeogénesis las enzimas y la producción de glucosa.

La adiponectina también juega un papel importante en hemostasia por la supresión de Alteraciones inflamatorias TNF-α-mediado en las respuestas de las células endoteliales y la inhibición del músculo liso vascular la proliferación celular. La activación de la AMPK en los resultados de la actividad de las células endoteliales en aumento de la oxidación de ácidos grasos y la activación de NO sintasa endotelial (eNOS).

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Resistina

Resistina es una proteína de 12 kDa que fue originalmente identificado en ratones en un pantalla de los genes suprimidos por un agonista del peroxisoma activado por proliferador de receptores γ (PPARγ). La resistina nombre deriva de la observación original que esta proteína resistencia a la insulina inducida en ratones. Resistina pertenece a una familia de cuatro proteínas denominadas proteínas FIZZ para "que se encuentran en la zona inflamatoria". Resistina por lo tanto, también conocida como FIZZ3. A pesar de la resistina se expresa en adipocitos, en los seres humanos parece que los macrófagos pueden ser los más importantes fuente de la proteína.

En los ratones aumenta la expresión de resistina en los adipocitos diferenciación y aumentan los niveles de resistina en la dieta de la obesidad inducida. Reducción de los niveles de resistina se asocia con un aumento de AMPK actividad en el hígado que conduce a la disminución en la expresión de las enzimas y la gluconeogénesis la consiguiente reducción en la producción hepática de glucosa. Por el contrario, la elevación de los niveles de resistina se asocia con aumento de la producción hepática de glucosa y intolerancia a la glucosa. Si estas mismas respuestas a la resistina son evidentes en los seres humanos está todavía bajo investigación. Lo que se sabe es que la sobreexpresión de resistina en los hepatocitos humanos afecta a la insulina estimula la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno. Parte del mecanismo de la síntesis de glucógeno se deteriora resistina que disminuye la expresión de uno de los sustratos del receptor de insulina (IRS-2) que está involucrada en la activación de PI3K. La señal PI3K-activa vía conduce a la fosforilación y la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β). GSK3β Un-fosforiladas normalmente fosforilar e inhibir glucógeno sintasa. La pérdida de esta camino conduce a una mayor tasa de inhibición de la glucógeno sintasa por GSK3β fosforilación mediada.

Resistina también ejerce efectos sobre el sistema inmune y el sistema vascular. Resistina modula la función de las células endoteliales aumentando la expresión de la molécula de adhesión celular VCAM-1 y el quimioatrayente MCP-1. Resistina también se ha demostrado ejercer una efectos proinflamatorios en las células del músculo liso.

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Funciones Inflamatoria del Tejido Adiposo

La importancia de la respuesta inflamatoria provocada por la secreción de tejido adiposo citoquinas derivadas de tejido (WAT) se relaciona con el hecho de que su producción y secreción es mayor en personas obesas. Hay un creciente cuerpo de evidencia que demuestra una relación directa entre los cambios en la función del tejido adiposo de la obesidad y el desarrollo de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico. Un cambio clave en el tejido adiposo durante la obesidad es un aumento en el porcentaje de los macrófagos residentes en el tejido. Los macrófagos son una fuente primaria de citoquinas pro-inflamatorias secretadas por el tejido adiposo. El principal adipocina responsable de esta infiltración es proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1).

A medida que el nivel de los macrófagos en el tejido adiposo aumenta el nivel de citoquina pro-inflamatoria secreción por el aumento de los tejidos. Los niveles circulantes tanto de TNF-α e IL-6 aumentan a medida que se expande el tejido adiposo en la obesidad y las los cambios están directamente relacionados con la resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2. Como se indicó anteriormente la adiponectina juega un importante anti-inflamatorios papel al suprimir la producción de tanto TNF-α y IL-6. Sin embargo, como aumenta el nivel de infiltración de macrófagos en la obesidad aumento de la secreción de TNF-α resulta en la supresión de la producción de adiponectina y la secreción. Tejido adiposo derivados de IL-6 representa aproximadamente el 30% de la niveles circulantes de esta citoquina pro-inflamatoria. Visceral WAT se ha demostrado a secretar un porcentaje más alto de la IL-6 circulante de WAT subcutánea y este hecho se correlaciona con los efectos negativos de un estado pro-inflamatorio (como Es el caso de la obesidad) en los órganos. A medida que aumenta la densidad de WAT es un consiguiente aumento de la secreción de IL-6 que se correlaciona con un aumento en el los niveles circulantes de proteínas de fase aguda como CRP. Además de los efectos del TNF-α en la producción de adiponectina la citoquina también afecta directamente a sensibilidad a la insulina por la inhibición de la señalización del receptor de la insulina. Este efecto de la TNF-α es el resultado de la fosforilación de la serina mayor receptor de la insulina. TNF-α (así como la IL-6) desencadenan la liberación de citoquinas pro-inflamatorias tales como Jun N-terminal quinasa (siglas en Inglés: JNK) y el factor nuclear kappa B (NFκB). La activación de JNK conduce a la fosforilación de la serina del receptor de la insulina, así como receptor de la insulina sustrato (siglas en Inglés: IRS) serina fosforilación. Ambos serina TNF-α mediada fosforilaciones llevar a la señalización del receptor de insulina deteriorada. JNK y NFκB activar genes pro-inflamatorios que se traduce en un círculo vicioso de aumento de la liberación de citoquinas inflamatorias. TNF-α también disminuye nítrico endotelial la sintetasa del óxido (siglas en Inglés: eNOS), resultando en disminución de los niveles de NO, así como la disminución de expresión de los genes de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Esto nos lleva aumento del estrés oxidativo, la acumulación de especies reactivas del oxígeno (siglas en Inglés: ROS), y aumento de estrés del retículo endoplásmico. Las respuestas de la célula a la aumento del estrés oxidativo se incrementa aún más en los comunicados de NFκB y por lo tanto, aumento de los procesos inflamatorios. Los efectos de la derivada de los adipocitos TNF-α y IL-6 muestra una clara correlación entre la obesidad y pro-inflamatorias papel de los adipocitos.

Aunque los linfocitos (células T y células B) no son componentes del tejido adiposo los tejidos que están físicamente asociados en los ganglios linfáticos. El tejido linfático se rodeado por el tejido adiposo pericapsular lo que aumenta la densidad de aumento de la obesidad. Esta estrecha colaboración permite paracrina de 2 vías la interacción entre los ganglios linfáticos y los tejidos adiposos. Una importante interacción entre el tejido linfático y WAT implica la leptina. Como se indicó anteriormente, la leptina juega un papel importante en la regulación del apetito y el balance energético y de la circulación los niveles de leptina aumenta a medida que aumenta la masa del tejido adiposo. La leptina también ha Se ha demostrado que modulan la función de las células T, lo que demuestra un papel pro-inflamatorias de la leptina. La leptina protege a las células T de la apoptosis y mejora la conexión de las células T una respuesta Th1. Pro-producción de citoquinas inflamatorias y la liberación de las células T es aumentado como resultado de la acción de la leptina. La leptina induce una serie de señales las vías de transducción en las células inmunes y células endoteliales como se describe anteriormente. La leptina efectos sobre el endotelio vascular también son pro-inflamatorias. expresión de las moléculas de adhesión aumenta por su unión a los receptores de leptina en el endotelio las células. Esto se traduce en una mayor capacidad de los neutrófilos y otros leucocitos que se adhieren al endotelio que conduce a un aumento local de los procesos inflamatorios.

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Las Funciones Metabólicas del Tejido Adiposo Marrón, en Inglés: BAT

Originalmente se pensó que BAT estuvo presente en los seres humanos sólo durante el período neonatal. Sin embargo, la evidencia reciente ha demostrado que los adultos conservan algunos depósitos metabólicamente activo BAT que responden al frío y la simpatía activación del sistema nervioso. El regulador más estudiado de la acción de BAT es norepinefrina.

Dentro de BAT, norepinefrina interactúa con los tres tipos de adrenérgicos receptores (α1, α2, y β) cada uno de ellos activa diferentes vías de señalización en el café los adipocitos. Con respecto a los receptores adrenérgicos β, la β3 es el subtipo más significativa, β1 receptores se expresan en preadipocitos marrones, pero los adipocitos maduros no y β2 receptores se expresan en BAT pero no adipocitos marrones sí mismos. De importancia para el papel de BAT en la termogénesis y el importante papel de β3-adrenérgicos es el hecho de que estos receptores no están sujetos a desensibilización al igual que los β1 y β2 receptores. Sin embargo, esto no quiere decir que estimulación adrenérgica continua no tiene ningún efecto negativo en BAT. De hecho, el nivel de β3 la expresión del receptor es downregulated en continua estimulación adrenérgica. Sin embargo, este efecto es transitorio y el ARNm rápidamente re-se acumula después de la terminación de la señal de estimulación.

Eventos de transducción de señal provocada por la estimulación adrenérgica de las mejores técnicas disponibles son realiza a través de la activación de tipo Gs G-proteínas. Gs proteínas a la par la activación de la adenilato ciclasa que resulta en la producción de AMPc y un aumento activación de la PKA. Para más información sobre los tipos de proteínas G, visite la página de transducción de señales. La activación de HSL lleva a la liberación de ácidos grasos libres que son absorbidos por las mitocondrias de manera similar como se haría con fines de oxidación, sin embargo, en BAT que interactúan con y activar el gradiente de protones desacoplamiento de la actividad de la proteína desacoplante 1 (UCP1, también conocido como termogenina). Desacoplar el gradiente de protones liberan la energía de ese gradiente en forma de calor. el termogénico función de BAT se describe en la siguiente figura. Además de estimular la producción de calor en BAT, promueve la norepinefrina la proliferación de preadipocitos marrones, promueve la diferenciación de madurez adipocitos marrones, inhibe la apoptosis de los adipocitos marrones, y regula la expresión del gen de la UCP1.

Generación de calor hormonal en la grasa parda

Generación de calor hormonal en la grasa parda

Curiosamente, la estimulación de la noradrenalina α2-adrenérgicos en BAT tiene el efecto opuesto a β3 activación de los receptores. Esto se debe al hecho de que la α2 receptores están acoplados a Gi tipo G-proteínas cuya activación da lugar a la inhibición de la adenilato ciclasa. El significado preciso fisiológica de esta respuesta paralela de BAT a la norepinefrina no es todavía completamente apreciado. Lo no está claro cómo, ni cuándo, BAT los saldos de las acciones estimulantes termogénico de β3 receptores con la acción inhibidora del α2 receptores, pero puede permitir que las células para modular su respuesta a la noradrenalina en diversas fisiológicos condiciones.

Al igual que en el papel endocrino de WAT, BAT también sintetiza y secreta numerosos factores. Sin embargo, debido al tamaño relativamente pequeño general de la grasa parda en comparación con la grasa blanca del papel de los factores secretados por BAT servir a muchos autocrina y los roles paracrinos. Esto no quiere decir que BAT no tiene un gran potencial Función endocrina no es tan bien establecida como el papel endocrino de WAT.

Varias proteínas producidas a partir de BAT desempeñan funciones autocrina como adipsina, factor de crecimiento fibroblástico 2 (siglas en Inglés: FGF2), similar a la insulina factor de crecimiento 1 (siglas en Inglés: IGF-1), prostaglandinas, y la adenosina. Adipsin (también conocido como factor de complemento D) rompe la proteína del complemento C3 en C3a y C3b. C3a se inactiva a C3desArg que es más comúnmente conocida como estimulante de la acilación de proteínas (siglas en Inglés: ASP). ASP estimula la síntesis de TAG y la captación de glucosa en la WAT. El nivel de C3 la expresión es mucho mayor en WAT que en BAT y ASP no se ha encontrado en BXT por lo que la función precisa de adipsina en BAT no está claro aunque podría ser funcional cuando las mejores técnicas disponibles se encuentra en estado inactivo y thermogenically está funcionando en un estado anabólico para almacenar CTC. Resultados frío agudo y crónico en la exposición aumento de FGF2 expresión en las mejores técnicas disponibles al igual que la norepinefrina. El receptor de FGF 1 (FGFR1) gen se expresa también en BAT y el resultado de la activación de la FGF2 receptor se incrementa la densidad celular del adipocito marrón. Del mismo modo, durante el frío exposición a los niveles de IGF-1 ARNm aumento y los receptores de IGF-1 son muy expresa en los adipocitos marrones. IGF-1 puede prevenir la acción de TNF-α inducida por apoptosis en la grasa parda.

Factores paracrinos sintetizados por BAT incluyen el factor de crecimiento nervioso (siglas en Inglés: NGF), vascular factor de crecimiento endotelial (siglas en Inglés: VEGF), el angiotensinógeno, y óxido nítrico (siglas en Inglés: NO). la secreción de NGF se produce principalmente por la proliferación de preadipocitos marrones y en esta capacidad se cree que promover la inervación simpática del tejido que a su vez permite una mayor estimulación de las células de la norepinefrina en BAT. La expresión de VEGF es alta en la proliferación y madurez adipocitos marrones y el Los receptores de VEGF, FLK-1 y FLK-4, se expresan en BAT. La expresión de VEGF en Las mejores técnicas disponibles para promover y mantener el alto nivel de la vascularización de este tejido. La noradrenalina y la estimulación de estrés por frío tanto como resultado mayores niveles de Expresión de VEGF en BAT. Ambos nítrico inducible de óxido sintasa (siglas en Inglés: iNOS) y NOS endotelial (siglas en Inglés: eNOS) se expresan en BAT. Además de su expresión en las células endoteliales de BAT, la expresión de eNOS se ve en los adipocitos marrones. Estimulación de la noradrenalina BAT, así como adipocitos marrones en la cultura, resultados en el aumento de la producción de NO. Dentro de los adipocitos marrones de la producción de NO puede conducir a la inhibición de la oxidación mitocondrial. Dentro de BAT la producción de NO probable que promueve un rápido aumento en el flujo sanguíneo.

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Última modificación: 27 de abril de 2016