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Metabolismo de los Esfingolípidos
Los esfingolípidos, al igual que los fosfolípidos, están compuestos de un grupo polar y dos colas no polares. La parte central de los esfingolípidos es la esfingosina, un alcohol amino de cadena larga. Una amino acilación con un ácido graso de cadena larga en el carbono 2 de la esfingosina produce una ceramida.
"n" indica que cualquier ácido graso puede ser N-acetilado en esta posición.
Arriba: Esfingosina
Abajo: Composición básica
de una ceramida
Los esfingolípidos incluyen a las esfingomielinas y glicoesfingolípidos (los cerebrosidos, globosidos y gangliósidos). Las esfingomielinas son los únicos esfingolípidos que son fosfolípidos. Los esfingolípidos son un componente de todas las membranas pero son particularmente abundantes en la capa de mielina.
Las esfingomielinas son también son fosfolípidos. Las esfingomielinas son componentes lipídicos importantes de las neuronas. Las esfingomielinas predominantes contienen ácidos palmítico o esteárico N-acetilados en el carbono 2 de la esfingosina.
Las esfingomielinas se sintetizan por la transferencia de fosfocolina desde la fosfatidilcolina a una ceramida en una reacción catalizada por la esfingomielina sintasa.
Una esfingomielina
Los defectos en la enzima acídica esfingomielinasa resulta en la enfermedad de almacenamiento lisosomal que se conoce con el nombre de enfermedad de Niemann-Pick. De hecho existen dos formas importantes de la enfermedad de Niemann-Pick (NP). La enfermedad de NP causada por deficiencias de la esfingomielinasa acídica que comprende los tipos A y B conocidas con el nombre de NP-A y NP-B. La otra forma de la enfermedad NP comprende los tipos C1 y C2, el primero se debe a un defecto del gen NPC1 y el último presumiblemente a un defecto en un gen identificado como NPC.
Los glicoesfingolípidos, o glicolípidos, están compuestos de un esqueleto de ceramida con una amplia variedad de grupos de carbohidratos (mono- o oligosacáridos) unidos al carbono 1 de la esfingosina. Las cuatro clases principales de glicoesfingolípidos son los cerebrosidos, sultatidos, globosidos y gangliósidos.
Los cerebrosidos tienen un único azúcar unido a la ceramida. El mas común de estos azucares es la galactosa (galactocerebrosidos), con una pequeña cantidad de glucosa (glucocerebrósidos). A los galactocerebrosidos se los encuentra predominantemente en las membranas de las neuronas. Por el contrario a los glucocerebrósidos no se los encuentra normalmente en membranas, especialmente en las membranas neuronales; en lugar de esto, estos representan intermediarios en la síntesis o degradación de glicoesfingolípidos más complejos.
Los galactocerebrosidos se sintetizan a partir de la ceramida y de la UDP-galactosa. La acumulación excesiva de glucocerebrósidos se observa en la enfermedad de Gaucher.
Un Glucocerebrósidos
Sulfatos activos: los esteres de ácido sulfúrico de los galactocerebrosidos son los sulfatos activos. Los sulfatos activos se forman de los galactocerebrosidos y del sulfato activado, 3'-fosfoadenosin 5'-fosfosulfato (PAPS). Una acumulación excesiva de los sulfatos activos se observa en la leucodistrofia metacromática.
Globosidos: los globosidos representan cerebrosidos que tienen carbohidratos extras, predominantemente galactosa, glucosa o GalNAC. La galactosil ceramida es un globosido que se encuentra en las membranas de los eritrocitos. La globotriasilceramida (también llamada trihexosida) contiene glucosa y dos moles de galactosa y se acumula en los riñones en pacientes que sufren de la enfermedad de Fabry.
Gangliósidos: los gangliósidos son muy parecidos a los globosidos excepto porque ellos contienen también NANA en cantidades variables. Los nombres específicos de los gangliósidos son una clave para su función. La letra G se refiere a gangliósido, y los sufijos M, D, T y Q indican que la molécula contiene mono-, di, tri y tetra-ácido siálico. Los sufijos numéricos 1, 2, y 3 se refieren a la secuencia de carbohidratos que están unidos a la ceramida; 1 indica GalGalNacGalGlc-ceramida, 2 GalNAcGalGlc-ceramida y 3 GalGlc-ceramida.
Estructura de un Gangliósido GM2
La deficiencia de enzimas lisosomales que normalmente son las responsables de la degradación de las porciones de carbohidratos de varios glangliosidos, explican los síntomas que se observan en algunas enfermedades raras autosómicas llamadas enfermedades de almacenamiento lisosomal (también llamadas esfingolípidosis o enfermedades de almacenamiento de lípidos) muchos de las cuales se indican a continuación.
Regreso al inicioSignificado Clínico de los Esfingolípidos
Algunos de los errores innatos del metabolismo más devastadores son aquellos asociados con defectos en las enzimas responsables de la degradación en los lisosomas de los glicoesfingolípidos de membrana que son particularmente abundantes en las membranas de las neuronas. Muchas de estas alteraciones conducen a retardos psico-motores severos y muerte temprana. Debido a que estas alteraciones se deben a alteraciones de las enzimas de los lisosomas, se acumulan en los lisosomas intermediarios metabólicos es por esto que a estas enfermedades se la llama también enfermedades de almacenamiento de lisosomas. Las mucopolisacaridosis son otra clase de alteraciones y son también enfermedades de almacenamiento de lisosomas.
La figura que sigue indica varias de las vías y sus intermediarios en el metabolismo de los glicoesfingolípidos. Las enzimas están en verde y las enfermedades asociadas con defectos en las enzimas que se indican están en azul. SAP-A, SAP-B, SAP-C, y SAP-D son "saposins" que son una familia de glucoproteínas. Las "saposins" se derivan de un solo precursor el "prosaposin". Las saposins maduras y el prosaposin activan varias hidrolasas del lisosoma que están involucradas en el metabolismo de varios esfingolípidos. El prosaposin es procesado proteolíticamente a saponinas A, B, C, y D dentro de los lisosomas pero también esta presente como una proteína integral de la membrana que no entra al lisosoma. La forma no procesada prosaposin se puede encontrar en muchos fluidos corporales como el plasma, leche materna, y en el líquido cefalorraquídeo, en donde al parecer tiene otra función. En los nombres de las enfermedades se puede hacer un "click" para ir a la pagina que describe a la enfermedad. La tabla que sigue a la figura lista algunas enfermedades de almacenamiento lisosomal que se deben a un metabolismo defectuoso de los esfingolípidos.
Desordenes Asociados con un Metabolismo Anormal de los Esfingolípidos
| Desorden | Deficiencia Enzimatica | Sustancia que se acumula | Sintomas |
| Enfermedad de Tay-Sachs | HexA | Gangliósido GM2 | Forma infantil: retardo mental rápidamente progresivo, ceguera, mortalidad temprana |
| Enfermedad de Sandhoff | HexA y HexB | Globósido; Gangliósido GM2 | Forma infantil: los mismos síntomas que en Tay-Sachs, progreso más rápido |
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Variante AB de Tay-Sachs Deficiencia del ctivador GM2 |
Activador GM2 (GM2A) | Gangliósido GM2 | Forma infantil: los mismo síntomas que Tay-Sachs |
| Enfermedad de Gaucher | β-blucosidasa acida (glucocerebrosido) | glucocerebrosido | Hepatoesplenomegalia, retardo mental en la forma infantil, degeneración de huesos largos |
| Enfermedad de Fabry | α-galactosidasa A | Globotriasilceramida; también llamada trihexosido ceramida (CTH) | Insuficiencia renal, rashes de la piel |
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Enfermedad de Niemann-Pick Tipos A y B Tipo C |
Esfingomielinasa proteína NPC1 |
Esfingomielinas colesterol derivado de LDL |
El tipo A es una alteración severa con hepatoesplenomegalia, daño neuronal severo que lleva a la muerte temprana, el tipo B solamente involucra a las vísceras |
| Enfermedad de Krabbe | galactocerebrosidos | galactocerebrosidos | Retardo mental, deficiencia de mielina |
| Gangliosidosis GM1 | β-galactosidasa 1 | Gangliósidos GM1 | Retardo mental, deficiencia de mielina |
| Leucodistrofia Metacromática | Arilsulfatasa A | Sulfatidos | Retardo mental, metacromasia de nervios |
| Fucosidosis | α-fucosidasa | pentahexosilfucoglicolipido | Degeneración cerebral, piel gruesa, espasticidad muscular |
| Lipogranulomatosis de Farber | Ceramidasa acida | ceramidas | Hepatoesplenomegalia articulaciones dolorosas |
Una de las clases más importantes de esfingolípidos son aquellos que confieren determinantes antigénicos en las superficies de las células, particularmente en los glóbulos rojos. Los antígenos de los grupos sanguíneos AB0 son los carbohidratos de los glicolípidos en la superficie de las células si como también la porción de los carbohidratos de las glicoproteínas séricas. Cuando están presentes en las superficies de las células los carbohidratos AB0 están unidos a los esfingolípidos y por tanto son de la clase de glicoesfingolípidos. Cuando los carbohidratos AB0 están asociados con proteínas en forma de glucopropeínas estos se encuentran en el suero y se los llama, forma secretora. Algunos individuos producen las formas antigénicas de glucoproteínas de los antígenos AB0 mientras que otros no lo hacen. Esta propiedad distingue a los secretores de los no-secretores, una propiedad que tiene importancia forense como en el caso de violación.
La R representa la unión a la proteína en las formas secretadas, esfingolípido (ceramida) unido a la superficie celular, cuadrados vacíos=GlcNAc, diamantes vacíos=galactosa, cuadrados llenos=mucosa, diamantes llenos=GalNAc. La unión en la forma glicolípido puede incluir una glucosa en la unión β-1,3 o β-1,4 al residuo de galactosa inicial.
Estructura de los Carbohidratos de los Grupos Sanguíneos AB0
Una causa de muerte significativa en infantes prematuros y en ocasiones en infantes a término es el síndrome de distrés respiratorio (RDS) o enfermedad de membrana hialina. Esta condición es provocada por una cantidad insuficiente de surfactante pulmonar. Bajo condiciones normales el surfactante se sintetiza en las células endoteliales tipo II y es secretado al espacio alveolar para evitar la atelectasia luego de la espiración durante la respiración. El surfactante esta formado principalmente de la dipalmitoillecitina; otros componentes lipídicos incluyen al fosfatidilglicerol y al fosfatidilinositol conjuntamente con proteínas de 18 y 36 kDa (llamadas proteínas surfactantes). Durante el tercer trimestre del embarazo, el pulmón fetal sintetiza principalmente esfingomielina, y las células endoteliales tipo II convierten la mayoría de su glicógeno almacenado a ácidos grasos y luego a dipalmitoillecitina. La madurez pulmonar en el feto se puede determinar midiendo el radio de lecitina a esfingomielina (radio L/S) en el liquido amniótico. Un radio L/S menor a 2.0 indica un riesgo potencial para RDS. El riesgo esta entre 75%–80% cuando el radio es de 1.5.
La porción de carbohidrato del gangliósido GM1, presente en la superficie de las células epiteliales intestinales, es el sitio de unión de la toxina del cólera, la proteína secretada por el Vibrio cholerae.
Estos son solamente unos pocos ejemplos de cómo los esfingolípidos y los glicolípidos están involucrados en varias funciones de reconocimiento en la superficie de las células. De manera similar al complejo de glucoproteínas, la comprensión de todas las funciones de los glucolípidos aun no se ha alcanzado.
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Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu