La transducción de señales a nivel celular se refiere al movimiento de señales desde fuera de la célula a su interior. El movimiento de señales puede ser simple, como el asociado a las moléculas del receptor de la acetilcolina: receptores que se constituyen en canales los cuales, luego de su interacción con el ligando, permiten que las señales pasen bajo la forma movimiento de iones al interior de la célula. Este movimiento de iones da lugar a cambios en el potencial eléctrico de las células que, a su vez, propaga la señal a lo largo de ésta. Una transducción de señal más compleja involucra el acoplamiento del ligando y su receptor a muchos eventos intracelulares. Estos eventos incluyen fosforilaciones por cinasas de tirosina y/o cinasas de serina/ treonina. Las fosforilaciones de las proteínas cambian sus actividades enzimáticas y las conformaciones de las proteínas. El resultado eventual es una alteración en actividad celular y cambia en el programa de los genes que se expresan dentro de las células.
Favor referirse a la pagina de Factores de Crecimiento para la descripción de factores de crecimiento que se indican en esta pagina y para las explicaciones de sus abreviaciones.
Regreso al inicioLos receptores de transducción de señales son de tres clases generales:
1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmática y tienen actividad enzimática intrínseca. Los receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos que son cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. proteína CD45 de las células de T y de los macrófagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del péptido natriurético) y cinasas de serina/ treonina (ge. activina y los receptores de TGF-β). Los receptores con actividad intrínseca de cinasa de tirosina son capaces del auto fosforilación así como de fosforilar a otros substratos. Además, varias familias de receptores carecen actividad enzimática intrínseca, sin embargo están asociados con cinasas de tirosina intracelulares mediante interacciones directas proteína-proteína (véase abajo).
2. Receptores que están asociados, dentro de la célula, a las proteínas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).
3. Receptores que están dentro de la célula y que luego de su unión con respectivo ligando migran al núcleo en donde el complejo ligante-receptor afectan directamente la trascripción de genes.
Regreso al inicioUna proteína que codifica a RTKs tiene cuadro dominios importantes:
Un dominio extracelular que se une al ligando
Un dominio intracelular cinasa de tirosina
Un dominio intracelular regulatorio
Un dominio transmembrana
Las secuencias de aminoácido de los dominios de cinasa de tirosina de los RTKs son muy conservadas con relación a las regiones de unión al ATP y de unión al sustrato de la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA). Algunos RTKs tienen una inserción de aminoácidos que no corresponden a una cinasa dentro del dominio de cinasa llamado inserto de cinasa. Las proteínas de RTK se clasifican en las familias de acuerdo a sus características estructurales en sus porciones extracelulares (así como también de acuerdo a la presencia o ausencia de dominios de cinasa) que incluyen dominios ricos de la cisteína, dominios de inmunoglobulina, dominios ricos en leucina, dominios Kringle, dominios de cadherina, repeticiones de fibronectina tipo III, dominios similares a la discoidina del fibronectina, dominios ácidos, y dominios similares al EGF. En base a la presencia de estos diversos dominios extracelulares los RTKs se ha subdividido en por lo menos 14 diversas familias.
| Clase | Ejemplos | Características estructurales de la Clase |
| I | EGF receptor, NEU/HER2, HER3 | secuencias ricas en cisteína |
| II | receptor de insulina, y de IGF-1 | cisteína-ricos secuencias; caracteriza por disulfuro vinculados heterotetramers |
| III | receptores PDGF, c-Kit | contiene 5 dominios inmunoglobulina; contiene el inserto cinasa |
| IV | receptores FGF | contiene 3 dominios similares a las inmunoglobulinas así como también al inserto cinasa; dominio acídico |
| V | receptor del factor de crecimiento endotelial celular vascular (VEGF) | contiene 7 dominios similares a las inmunoglobulinas así como también el inserto cinasa |
| VI | receptores de los factores de crecimiento del hepatocito (HGF) y del factor de dispersión (SC; scatter factor) | receptores heterodiméricos de clase II excepto que una de las dos subunidades proteicas es completamente extracelular. El receptor de HGF es un proto-oncogen que fue originalmente identificado como el encogen MET |
| VII | receptor de la familia neurotrofina (TRKA, TRKB, TRKC) y receptor NGF | no contiene o contiene muy pocos dominios ricos en cisteina; el NGFR tiene un dominio rico en leucinas |
Muchos receptores que tienen actividad intrínseca de tirosina cinasa así como también tirosina cinasas que están asociadas a receptores de la superficie de las células contienen residuos de tirosinas, que luego de su fosforilación, interactúan con otras proteínas de la cascada de señalización intracelular. Estas otras proteínas contienen un dominio de secuencias de aminoácido que son homólogas a un dominio que primero se identifico en el proto-oncogen SRC. Estos dominios se llaman dominios SH2 (dominio homologo al SRC 2). Otro dominio conservado de interacción proteína-proteína identificado en muchas proteínas de transducción de señales se relaciona con un tercer dominio en el SRC y se lo conoce con el nombre de dominio SH3.
Las interacciones de las proteínas que tienen el dominio SH2 con los RTKs o con las cinasas de tirosina que están asociadas a receptores resultan en la fosforilación de tirosinas de esas proteínas. El resultado de la fosforilación de proteínas que contiene dominios SH2 que tienen actividad enzimática es una alteración (positiva o negativa) de esa actividad. Varias proteínas que contienen SH2 y que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ), la proteína activadora de la GTPasa asociada al proto-oncogen RAS (rasGAP), fosfatidilinositol-3-kinasa (PI-3K), proteín fosfatasa-1C (PTP1C), así como también miembros de la familia SRC de la proteína tirosina cinasa (PTKs).
Regreso al inicioExisten numerosas proteínas PTKs intracelulares que son responsables de fosforilar una variedad de proteínas intracelulares en sus residuos de la tirosina después de la activación las señales celulares de proliferación y crecimiento. Ahora se reconoce dos familias distintas de PTKs. La familia arquetipo de las PTK se relaciona con la proteína de SRC. La proteína de SRC es una tirosina cinasa que fue primero identificada como la proteína de transformación en el sarcoma virus Rous. Posteriormente, se identifico un homólogo celular. Numerosos proto-oncogenes fueron identificados como proteínas de transformación que eran parte de retrovirus. La segunda familia se relaciona con la cinasa de Janus (JAK).
La mayoría de las proteínas de ambas familias PTKs están asociadas a receptores celulares que carecen la actividad enzimática en si mismos. Esta clase de receptores incluye todos los receptores de las citocinas (e.g. el receptor de la interleucina-2 (IL-2)) así como las glicoproteínas de la superficie de la célula como CD4 y CD8 de las células de T y el mismo receptor de antígenos de las célula T (TCR). Este modo de acoplamiento entre receptores y PTKs intracelulares sugiere una forma de fraccionamiento de los RTK.
Otro ejemplo de receptor-señalización por medio de interacción proteica es el receptor de la insulina (IR). Este receptor tiene actividad intrínseca de cinasa de tirosina pero no interactúa directamente luego de su auto fosforilación con proteínas enzimaticamente activas que contienen dominios (ge. PI-3K o PLC-γ). En su lugar, el substrato principal del IR es una proteína llamada IRS-1. La IRS-1 contiene varios motivos que se asemejan a sitios SH2 de la subunidad catalítica de la PI-3K. Estos dominios permiten que se formen complejos entre IRS-1 y PI-3K. Este modelo sugiere que la IRS-1 actúa como una proteína de adaptación para juntar al IR a proteínas de señalización que contienen SH2.
Se han identificado proteínas adaptadoras adicionales, la más común es la proteína denominada proteína ligadora del receptor del factor de crecimiento 2, GRB2.
Un ejemplo de una alteración en la actividad de un receptor en respuesta a la asociación con una PTK intracelular es el receptor nicotínico de la acetilcolina (AChR). Estos receptores están hechos de un canal del ion que consiste en cuatro subunidades distintas (α, β, γ, y δ). Las subunidades β, el γ, y del δ son fosforiladas en tirosina en respuesta a la estimulación por la acetilcolina lo que lleva a un aumento en el índice de desensibilización a la acetilcolina por parte del receptor.
Regreso al inicioLos receptores de la superfamilia de TGF-β tienen actividad de cinasa de serina/treonina. Hay más de 30 proteínas de múltiples funciones de la superfamilia de TGF-β que también incluye los activinas, inhibinas y las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs). Esta superfamilia de proteínas puede inducir y/o inhibir la proliferación o diferenciación celular y regular la migración y la adherencia de varios tipos de células. Las vías de señalización utilizados por el TGF-β, activina y receptores BMP son diferentes a las vías de los receptores con actividad intrínseca de la tirosincinasa o de las vías asociadas con las tirosincinasas intracelulares.
Por lo menos 17 RSTKs se han aislado y pueden dividirse en 2 subfamilias identificadas como receptores tipo I y tipo II. Los ligandos primero se unen a los receptores tipo II que entonces llevan a la interacción con los receptores tipo I. Cuando se forma el complejo entre el ligando y las 2 formas del receptor, el receptor tipo II fosforila al receptor tipo I lo que lleva a la iniciación de la cascada señalización intracelular. Un efecto predominante del TGF-β es regulación de la progresión durante el ciclo celular. Una proteína nuclear implicada en las respuestas de células al TGF-β es el proto-oncogen, MYC que afecta directamente la expresión de genes que tienen elementos que se unen a MYC.
Regreso al inicioExisten varias cinasas de serina/treonina que funcionan en vías de señalización intracelular. Las dos más conocidas con la proteincinasa dependiente de cAMP (PKA) y la proteincinasa C (PKC). Otras cinasas de serina/treonina que son importantes para la señalización intracelular son las proteincinasas activadas por mitogenos (MAP kinases)
La PKC fue identificada originalmente como cinasa de la serina/treonina que era más activa en presencia del diacilglicerol (DAG) y del ion calcio. Ahora se conoce que hay por lo menos diez proteínas de la familia de la PKC. Cada uno de estas enzimas exhibe patrones específicos de activación y expresión en tejidos por estimulación del lípido y del calcio. Las PKCs están implicadas en las vías de transducción de señales iniciadas por ciertas hormonas, factores de crecimiento y neurotransmisores. La fosforilación de varias proteínas, por la PKC, puede llevar a un aumento o a una disminución de su actividad. De particular importancia es la fosforilación del receptor del EGF por la PKC que disminuye la actividad de tirosincinasa del receptor. Esto limita con eficacia la duración de las respuestas celulares iniciadas a través del receptor de EGF.
Las MAP kinases fueron identificadas en virtud de su activación en respuesta al estímulo del factor de crecimiento de células en cultivo, de ahí su nombre de proteincinasas activadas por mitógenos. A las MAP kinasas también se llaman ERKs por cinasas reguladas por señales extracelulares. En base de los substratos in Vitro a las MAP kinases se les ha denominado también proteincinasa asociada a microtúbulos (MAP-2 kinase), proteincinasa básica de mielina (MBP cinasa), proteincinasa ribosomal S6 (RSK-cinasa: es decir una cinasa que fosforila a una cinasa) y treonincinasa del receptor EGF (cinasa de ERT). Todas estas proteínas tienen características bioquímicas similares, reactividad cruzada inmunológica, similar secuencia de aminoácido e igual capacidad de fosforilar substratos parecidos in Vitro.
La actividad máxima de las MAP cinasas requiere que tanto los residuos de tirosina como de treonina sean fosforilados. Esto indica que las MAP cinasas actúan como cinasas de encendido que transmiten información de la fosforilación de tirosina a la fosforilación de serina/de la treonina. Aunque la activación de la MAP cinasas fue primero observada en respuesta a la activación del EGF, PDGF, NGF e insulina, otros estímulos celulares tales como activación de la célula de T (que se estimula a través de la cinasa de la tirosina de LCK [cinasa celular de Lystra]), ésteres del forbol (que actúan por la activación de la PKC), trombina, bombesina y bradicinina (que funciona a través de las G-proteínas) así como también la estimulación del N-metílico-D-aspartato (NMDA) y el estímulo eléctrico rápidamente inducen la fosforilación de tirosina de las MAP cinasas.
Las MAP cinasas no son, sin embargo, los substratos directos para los RTKs ni de las tirosincinasas asociadas a receptores sino de hecho son activadas por una clase adicional de cinasas llamadas cinasas de las MAP cinasas (cinasas de MAPK) y de las cinasas de la cinasa de MAPK (cinasas de MAPKK). Una de las cinasas de MAPK se ha identificado como la cinasa proto-oncogénica de la serina/de la treonina, RAF. Los blancos últimos de las MAP cinasas son varios reguladores de trascripción ge. Factor de respuesta del suero (SRF), y proto-oncogenes, FOS, MYC y JUN así como los también miembros de la superfamilia de proteínas de las hormonas esteroide/tiroideas.
Regreso al inicioLas fosfolipasas y los fosfolípidos están implicados en los procesos de transmitir señales inducidas por la unión ligando-receptor desde la membrana plasmática a proteínas intracelulares. La proteína principal afectada por la activación de fosfolipasas es la PKC que esta activada en presencia del ion del calcio y del DAG. La generación de DAG ocurre en respuesta a la activación por agonistas de varias fosfolipasas. Los principales mediadores de la actividad de la PKC son receptores acoplados a la activación de la fosfolipasa C-γ (PLC-γ). La PLC-γ contiene los dominios SH2 que le permiten interactuar con RTKs tirosinfosforilados. Esto permite que la PLC-γ este íntimamente asociada con los complejos de la transducción de señal de la membrana así como también con los fosfolípidos de la membrana que son sus substratos. La activación de la PLC-γ lleva sobre todo a la hidrólisis del fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) de la membrana que lleva a un aumento en el DAG y en el inositol trisfosfato (IP3) intracelular. El IP3 liberado interactúa con receptores intracelulares de membrana que llevan a la liberación de iones de calcio almacenados. Tanto el incremento del DAG como de las concentraciones de calcio libres llevan a un incremento en la actividad de la PKC.
La evidencia reciente indica que las fosfolipasas D y A2 (PLD y PLA2) también están involucradas en la activación continua de PKC por la hidrólisis de la fosfatidilcolina (PC) de la membrana celular. La acción de PLD sobre la PC lleva a la liberación del ácido fosfatídico que a su vez es convertido a DAG por una fosfomonoesterasa específica de ácido fosfatídico. La PLA hidroliza la PC para producir ácidos grasos libres y el lisoPC los cuales se ha demostrado potencializan la activación de la PKC mediada por el DAG. De significación médica es la capacidad de los promotores del tumor forfol esteres de activar directamente la PKC. Esto lleva a la activación no regulada de la PKC y por tanto a la falta de control del crecimiento y proliferación normales de las células lo que lleva en última instancia a la neoplasia.
La PI-3K es fosforilada en sus tirosinas, y consecuentemente activada, por varios RTKs y PTKs asociadas a receptores. La PI-3K es una proteína heterodimérica formada de las subunidades 85 kDa y 110 kDa. La subunidad p85 contiene dominios SH2 que interactúan con los receptores activados o con otras PTKs asociadas a receptores y posteriormente es autofosforilada y activada. La subunidad de 85kDa no es catalítica, sin embargo, contiene un dominio homólogo a las proteínas que activan a las GTPasas (GAP). Es la subunidad de 110kDa la enzimaticamente activa. La PI-3K, se asocia y es activada por los receptores, PDGF, EGF, insulina, IGF-1, HGF y NGF. La PI-3K fosforila varios fosfatidilinositoles en la posición 3 del anillo de inositol. Esta actividad genera substratos adicionales para la PLC-γ permitiendo que se genere DAG y de IP3 por un solo RTK u otras cinasas de tirosina.
Lysophospholipids (LP) son menores de lípidos en comparación con los componentes principales fosfolípidos de membrana como phosphatidylcholline (PC), fosfatidiletanolamina (PE), y sphingomyelin. El LP se presume originalmente para ser simple metabólico intermedias en el novo, la biosíntesis de fosfolípidos. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que las propiedades biológicas expuesto LPs parecidas a las extracelulares de factores de crecimiento o moléculas de señalización. El biológicamente más importantes son lysophosphatidic ácido LPs (LPA), lysophosphatidylcholine (LPC), sphingosine 1-fosfato (S1P), y sphingosylphosphorylcholine (SPC). Cada uno de estos discos a través de la interacción con las funciones específicas de la proteína G-receptores acoplados (GPCRs) lo que autocrinos o paracrinos efectos. El primer LP se llamó receptores identificados LPA1, ya que la envolvente LPA. La primera muestra de obligar a GPCR se S1P llamado S1P1.
Actualmente hay quince caracteriza LP receptores. Porque varios de LP receptores se identificaron de forma independiente en ensayos no vinculados, se son diferentes nombres para algunos miembros de esta familia de receptores. En particular, es un grupo de genes que fueron identificados como GPCRs y pidió diferenciación endotelial genes (EDGs) que posteriormente se encontró que el mismo que varios de los receptores de la LP. Así LPA1 es también conocido como EDG-2, LPA2 como EDG-4, y LPA3 como EDG-7. S1P1 es también conocido como EDG-1, S1P2 como EDG-5, S1P3 como EDG-3, S1P4 como EDG-6, y S1P5 como EDG-8. La activación de los receptores LPA varios los factores desencadenantes de señalización cascadas. Estos incluyen la activación de MAP quinasas (MAPK), la activación de PLCγ, Akt/PKB activación, moblization calcio, la liberación de ácido araquidónico, inhibición o la activación de adenilato ciclasa, y la activación de varias pequeñas GTPases como Ras, Rho y Rac. El LPs ejercer una amplia gama de respuestas fisiológicas y bioquímicas incluida la activación de las plaquetas, la contracción del músculo liso, el crecimiento de las células, y proliferación de fibroblastos.
LPA es producida por las plaquetas activadas, activado adipocitos, células neuronales, así como varios otros tipos de células. El modo (s) de la LPA síntesis intracelularmente queda completamente dilucidado. LPA se produce en el suero a través de la acción de diferentes enzimas incluyendo monoacylglycerol quinasa, fosfolipasa A1 (PLA1), secretoras fosfolipasa A2 (sPLA2), y lysophospholipase D (lysoPLD). LysoPLD también se llama autotaxin (ATX), que fue el nombre dado a un tumor autocrinos motilidad factor. ATX también se muestra a ser una de nucleótidos ecto-fosfodiesterasa. La degradación de LPA se produce a través de lysophospholipase, fosfato fosfatasa lipídica, o LPA acil transferasa (también llamado endophilin).
S1P se almacena en las plaquetas y en libertad a la activación de las plaquetas. Síntesis de S1P produce exclusivamente a partir de sphingosine a través de la acción de quinasas sphingosine. S1P de degradación se produce a través de la acción de la S1P lyases o S1P fosfatasas.
Regreso al inicioHay varias clasificaciones de los receptores que acoplan la transducción de señales a las proteínas-G. Esta clase de receptores se llaman Receptores acoplados a las proteínas-G, GPCRs. Se han clonado más de 1000 diferentes GPCRs, siendo la mayoría de ellos receptores huérfanos de los que aun no se conoce su ligando. Se revisan tres distintas clases de GPCR:
1. GPCRs que modulan la actividad de la adenilciclasa. Una clase de receptores que modulan la adenilciclasa activan la enzima llevando a la producción de cAMP como segundo mensajero. Los receptores de esta clase incluyen receptores β-adrenérgicos, glucagón y los receptores de olores. Los incrementos en la producción del cAMP llevan a un aumento en la actividad de PKA en el caso de los receptores β-adrenérgicos y del glucagón. En el caso de los receptores de olores el aumento en el cAMP lleva a la activación de los canales de iones. En contraste con la activación de la adenilciclasa, los receptores adrenérgicos tipo-α se junta a proteínas-G inhibitorias que reprimen actividad de la adenilciclasa luego de la activación del receptor.
2. GPCRs que activan la PLC-γ y que lleva a la hidrólisis de los polifosfoinositoles (ge. PIP2) que generan los segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositoltrisfosfato (IP3). Esta clase de receptores incluye los receptores de la angiotensina, bradicinina y del vasopresina.
3. Una clase nueva de GPCRs son los fotorreceptores. Esta clase receptores se acoplan a una proteína-G llamada transducina que activa a una fosfodiesterasa que lleva a una disminución en los niveles de cGMP. La caída del cGMP da lugar al cerramiento del canal de Na+/Ca2+ lo que lleva a la hiperpolarización de la célula. Ver el papel de la vitamina A en la visión para más detalles.
Regreso al inicioLa actividad de G-proteínas con respecto a la hidrólisis de GTP es regulada por una familia de proteínas llamadas las proteínas que activan de GTPasa, boquetes. La proteína proto-oncogénica, RAS, es una G-proteína implicada en la génesis de formas numerosas de cáncer (cuando la proteína contiene mutaciones específicas). De significación clínica particular está el hecho de que la activación oncogénica de Ras ocurre con una frecuencia más alta que cualquier otro gene en el desarrollo de cánceres colorrectales. La regulación de la actividad de RAS GTPasa es controlada por RASGAP.
Existen otras proteínas GAP además de las RASGAP que son importantes en las señales de transducción. Existen dos proteínas de importancia clínica de la familia de las GAP. Uno es el producto del gen del locus de susceptibilidad para la neurofibromatosis tipo 1 (NF1). El NF1 es un gen supresor de tumores y la proteína codificada se llama neurofibromina. La segunda es una proteína codificada por el locus BCR (break point cluster region). El locus BCR se encuentra frecuentemente re-arreglado en el cromosoma Philadelphia+ (Ph+) en las leucemias mielocíticas crónicas (CMLs) y en las leucemias linfocíticas agudas (ALLs).
Regreso al inicioLos receptores de hormonas son proteínas que efectivamente omitir todas las vías de transducción de señales descritas hasta el momento por residentes en el citoplasma. Además, todos los receptores de la hormona son bi-funcional. Son capaces de obligar a la hormona, así como directamente la activación de la transcripción de genes. Dado que estos receptores se unen ligando intracelularmente y luego interactuar directamente con el ADN son más comúnmente llamado el receptores nucleares.
El esteroides/tiroidea receptor de la hormona superfamilia [por ejemplo, glucocorticoides (GR), la vitamina D (VDR), el ácido retinoico (RAR) y la hormona tiroidea TR) receptores] es una clase de proteínas que residen en el citoplasma y se unen sus lipófilos hormona ligandos en este compartimiento de estas hormonas son capaces de libremente penetrar la membrana plasmática hidrófobas. Ligando vinculante a la complejo del receptor de la hormona-translocates para el núcleo y se une al ADN específico secuencias de los elementos de reacción denominada hormona (hRes). La unión de los complejos a una HRE alterado los resultados en las tasas de transcripción de los genes asociados.
Análisis del genoma humano ha puesto de manifiesto 48 genes de los receptores nucleares. Muchos de estos genes son capaces de producir más de una isoforma del receptor. Nuclear receptores contienen un ligando vinculante dominio (LBD) y un dominio vinculante ADN (DBD). Sobre la base de las secuencias de estos dos dominios de la familia de receptores nucleares dividido en seis sub-familias. Algunos miembros de la familia se unen al ADN como homodimers como es el caso de los receptores de la subfamilia III que comprende los receptores de esteroides tales como el receptor de estrógeno (ER), receptor de mineralocorticoides (MR), los receptores de progesterona (PR), los receptores de andrógenos (AR), y los glucocorticoides receptor (GR). Otros miembros de la familia (como todos los miembros de la subfamilia I) se unen a ADN como heterodimers a través de interacciones con los receptores retinoides X (RXRs, véase más adelante).
Además de las hormonas esteroides y receptores de la hormona tiroidea hay numerosos miembros de la familia que se unen ligandos lipofílicos. Estos incluyen los receptores retinoides X (RXRs), los receptores del hígado X (LXRs), el farnesoid X receptores (FXRs) y el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs).
RXRs: El RXRs representan una clase de receptores que unen a los retinoides 9-cis-ácido retinoico. Hay tres isotipos de la RXRs: RXRα, RXRβ, y RXRγ y cada isotipo se compone de varias isoformas. El RXRs servir como obligatoria para los socios heterodimeric numerosos miembros de la nuclear de los receptores de la familia como los examinados a continuación (PPARs, LXRs, y FXRs). En ausencia heterodimeric vinculante de un socio de la RXRs están vinculados a la hormona respuesta elementos (hRes) en el ADN son complejos y con co-represor, que incluyen las proteínas una histona deacetilasa (HDAC) y silenciamiento de retinoide mediador y de la tiroides de receptores hormonales (SMRT) o los receptores nucleares corepressor 1 (NCoR).
RXRα es ampliamente expresada con más altos niveles de hígado, riñón, bazo, la placenta, y la piel. El papel fundamental en el desarrollo de RXRα es demostrado por el hecho de que los ratones son nulos de embriones lethals. RXRβ es importante de la espermatogénesis y RXRγ tiene una expresión restringida en el cerebro y los músculos.
PPARs: El PPAR familia se compone de tres miembros de la familia: PPARα, PPARβ/δ y PPARγ. Cada uno de estos receptores es un heterodimer con el RXRs.
La primera familia miembro PPARα fue identificado y se constató que, en virtud de la unión a la fibrato clase de medicamentos anti-hyperlipidemic o peroxisoma proliferadores. Posteriormente se demostró que PPARα es endógeno de los receptores de ácidos grasos poliinsaturados. PPARα es altamente expresada en el hígado, skeltal músculo, corazón y riñón. Su función en el hígado es inducir hepática peroxisomales la oxidación de ácidos grasos durante los períodos de ayuno. Expresión de PPARα también se puede apreciar en los macrófagos y células espumosas endotelio vascular. Su papel en estas células se piensa que es la activación del anti-inflamatorio y anti-aterogénicas efectos.
PPARγ es un regulador maestro de adipogenesis y es más expresa abundantemente en el tejido adiposo. Los bajos niveles de expresión son también observada en el hígado y músculo esquelético. PPARγ fue identificado como el objetivo de la tiazolidindiona (TZD) la clase de insulina sensibilizar drogas. El mecanismo de TZDs de la acción es una función de activación de PPARγ Tha actividad y la consiguiente activación de adipocitos conduce a un mayor almacenamiento de grasa y secreción de insulina-sensibilización adipocytokines como adiponectina.
PPARδ se expresa en la mayoría de los tejidos y participa en la promoción de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, el consumo de energía, y termogénesis. PPARδ sirve el receptor de los ácidos grasos poliinsaturados y VLDLs. Actual orientación de PPARδ farmacológico tiene por objeto aumentar los niveles de HDL en los seres humanos desde los experimentos en animales han mostrado que el aumento de los niveles PPARδ resultado en un aumento de colesterol HDL y la reducción de los niveles de triglicéridos séricos.
LXRs: Hay dos formas de la LXRs: LXRα y LXRβ. La forma LXRs heterodimers con el RXRs y, como tal, puede regular la expresión génica, ya sea a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22R-hydroxycholesterol) o 9-cis-ácido retinoico. Debido a que el LXRs obligar oxysterols que se importante en la regulación de todo el cuerpo los niveles de colesterol. La función de LXRs en el hígado está para mediar en el metabolismo del colesterol al inducir la expresión de SREBP-1c. SREBP-1c es un factor de transcripción implicados en el control de la expresión de numerosos genes incluidos varios implicados en la síntesis de colesterol. Recientes evidencia también indica que el acto de LXRs como sensores de los niveles de glucosa ya que que se ha demostrado que la glucosa se unen conduce a la activación del gen que codifica la la factor de transcripción hidratos de carbono elemento de respuesta a la proteína de unión (ChREBP).
FXRs: Hay dos genes que codifican FXRs identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos, por lo menos cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXRα de genes como resultado de activación de los distintos promotores y la utilización del splicing alternativo; FXRα1, FXRα2, FXRα3, y FXRα4. El gen FXR también es conocido como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1, grupo H, miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles más altos en el intestino y el hígado. FXR forma un heterodimer con los miembros de la RXR familia. Tras heterodimer formación del complejo se une a las secuencias de genes diana en lo que regula la expresión. Uno de los principales objetivos de FXR es el socio pequeño heterodimer (SHP) de genes. La activación de expresión por SHP FXR resultados en la inhibición de la transcripción de genes diana SHP. De importancia a la síntesis de ácidos biliares, SHP reprime la expresión del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1). CYP7A1 es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol. El FXRs fueron originalmente identificadas por su a la capacidad de metabolitos se unen farensol. Sin embargo, la investigación posterior ha FXRs demostrado que son receptores de los ácidos biliares, que es el principal mecanismo por el cual los ácidos biliares regulan negativamente su propia expresión. En además de enlazar los ácidos biliares, FXRs se ha demostrado que obligar los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), como el omega-3 ácido docashexaenoic (DHA) y α-linolénico ácido (ALA). Más recientemente, FXR se ha demostrado que obligar a la hormona androgénica, androsterona, derivados a través del metabolismo de la testosterona.
PXR: Un receptor de esta familia que se ha demostrado de obligar a numerosos estructuralmente no relacionadas sustancias químicas fue originalmente identificado como el pregnane X receptor (PXR). PXR es altamente expresada en el hígado y está implicado en mediación inducida por drogas múltiples drogas liquidación. Por esta razón es PXR importante en la protección del organismo nocivo de sus metabolitos. Adicionales fisiológicamente importante función de PXR es en la regulación de los ácidos biliares síntesis. PXR es reconocido por los receptores de ácido lithocholic y otros ácidos biliares precursores. PXR activación conduce a la represión de la síntesis de ácidos biliares, debido a su asociación con la física nuclear factor 4α hepatocitos (HNF-4α) causantes de este factor de transcripción que no podrán asociarse con la co-activador transcripcional PGC-1α (PPARγ co-activador 1α), que en última instancia conduce a la pérdida del factor de transcripción activación de la enzima que limita la velocidad de la síntesis de ácidos biliares CYP7A1, que, como se ha descrito anteriormente, es también el objetivo de la acción FXR. Además de la regulación de metabolismo de ácidos biliares, PXR reprime la expresión de la enzima gluconeogenic PEPCK.
Además de los receptores nucleares aquí son miembros adicionales están siendo identificados en todo momento en este tipo relacionados con los receptores de estrógenos (ERRβ y ERRγ), el retinoide relacionados con los receptores huérfanos (RORα), y el androstane constitutiva del receptor (CAR).
Regreso al inicioDatos importantes asocian a la fosforilación tanto de la tirosina como de la serina/ treonina con un incremento en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares. El retiro de los fosfatos incorporados debe ser un acontecimiento necesario para apagar las señales de proliferación. Esto sugiere que las fosfatasas pueden funcionar como anti-oncogenes o genes de supresores del crecimiento. La pérdida de una fosfatasa funcional implicada en la regulación de señales promotoras del crecimiento podría llevar a la neoplasia. Sin embargo, se sabe de ejemplos en donde la defosforilización es necesaria para la promoción del crecimiento celular. Esto es particularmente verdad en cinasas especializadas que están implicadas directamente en la progresión de la regulación del ciclo celular. Por lo tanto, es difícil prever a todas las fosfatasas como genes supresores de tumores.
Hay dos clases de proteína tirosinfosfatasas (PTPs). Una clase son las enzimas transmembrana que contienen el dominio de la actividad de fosfatasa en la porción intracelular de la proteína. La otra clase son enzimas intracelulares. La primera PTP transmembrana caracterizada fue la proteína del antígeno común leucocitaria, CD45. Se demostró que esta proteína tenía homología al PTP y PTP1B intracelulares. Hay por lo menos seis subclases de PTPs transmembrana.
Los estudios más claros sobre el papel de las PTPs transmembrana en la transducción de la señales han sido con la proteína CD45. Estos estudios han demostrado que la CD45 está implicada en la regulación de la actividad de la tirosincinasa de la LCK en las células T. Según lo indicado anteriormente, la LCK esta asociada los antígenos CD4 y CD8 de la célula T generando un RTK-activado implicado en la activación de las células T. Se sospecha que la CD45 desfosforila un sitio regulador de fosforilación de tirosina en el C-terminal de la LCK, de tal modo, que aumentan la actividad de la LCK hacia sus substratos.
La segunda clase de PTPs son las proteínas intracelulares. Los residuos del C-terminal la mayoría si no de todas las PTPs intracelulares son muy hidrofóbicas lo que sugieren que estos sitios son dominios de unión a las membranas celulares de estas proteínas. Una función de las PTPs intracelulares es la maduración de los oocitos del Xenopus en respuesta a la estimulación hormonal. La sobre expresión de PTP-1B en los oocitos dio lugar a un retraso marcado en el índice de maduración inducido por la insulina y la progesterona. Estos resultados sugieren un papel opuesto de la PTP-1B a las señales que llevan a la activación celular.
La observación anterior así como varias otras han demostrado una relación entre la función de la insulina y la PTP-1B. La PTP-1B directamente interactúa con el receptor de la insulina y elimina los fosfatos de tirosina incorporados por la auto fosforilación en respuesta a la estimulación de esta hormona, de tal modo, que afecta negativamente a la actividad del receptor de la insulina. Recientemente el gen de la PTP-1B fue interrumpido en ratones por eliminación dirigida. Los ratones que carecían de PTP-1B funcional presentaron un incremento en la sensibilidad a la insulina así como también resistencia a desarrollar obesidad inducida en una dieta de alta en grasas.
Al igual que para las PTPs transmembrana poco se sabe sobre la regulación de la actividad del PTPs intracelulares. Se han demostrado que dos PTPs intracelulares (PTP-1C y PTP-1D) contienen dominios SH2. Estos dominios SH2 permiten a las PTPs interactuar directamente con RTKs y PTKs fosforiladas, y de ese modo, remover los fosfatos en estas proteínas. Luego de los eventos de señalización intracelular por la estimulación de receptores, las PTPs que contienen SH2 son dirigidas a varios RTKs y/o PTKs con el efecto neto de la terminación de los eventos de señalización por defosforilización de tirosina de estas proteínas.
También están presentes en las células otras fosfatasas que reconocen proteínas fosforiladas en sus serinas y/o treonina. A estas se les conoce como proteína fosfatasas de serina (PSPs). Por lo menos 15 distintas PSPs han sido identificadas. Las PSPs tipo 2A tienen especificidad selectiva de substrato para las proteínas fosforiladas por la PKC; particularmente para receptores fosforilados en sus serinas y treoninas. Las PSPs tipo 2A son más eficaces que otras PSPs para desfosforilar RSKs, las proteínas que están implicadas en cascadas de señalización por la fosforilación la proteína ribosomal S6 (véase arriba). Sin embargo, una PSP tipo 1 se requiere para desfosforilar la propia S6.
Las PSPs tipo 2A tienen 2 subunidades (una regulatoria y una catalítica) las mismas que pueden asociarse a los antígenos del virus de tumor de DNA, polioma. La transformación debida a virus de tumor DNA tales como el polioma aparece estar mediada por la formación de una unidad de señal de transducción que consiste en un antígeno T codificado en el virus y varias proteínas codificadas del huésped. Varias proteínas del huésped son tirosincinasas de la familia del SRC. El antígeno T medio del Polioma también puede unirse a la PI-3K. La asociación de las PSPs tipo 2A en estos complejos puede llevar a la defosforilización de los sitios reguladores fosforilados de serina/ treonina dando por resultado un incremento en la transducción de señales y la subsecuente proliferación celular.
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