Principios de las Reacciones de Reducción/Oxidación
Complejos de la Cadena de Transporte de Electrones
Fosforilación Oxidativa
Estequiometría de la Fosforilación Oxidativa
Regulación de la Fosforilación Oxidativa
Inhibidores de la Fosforilación Oxidativa
Energía del NADH Citosólico
Tejido Adiposo Pardo y la Generación de Calor
Otras Oxidaciones Biológicas
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Introducción
Las grandes cantidades de NADH que resultan de la actividad del ciclo del ATC pueden utilizarse para biosíntesis reductiva, sin embargo el potencial reductivo del NADH mitocondrial es más frecuentemente utilizado para dar energía para la síntesis de ATP por la vía de la fosforilación oxidativa. La oxidación del NADH con la fosforilación del ADP para formar ATP son procesos que se hacen con el apoyo del transporte de electrones de la mitocondria y por la sintasa de ATP, que son complejos proteicos que se encuentran en la membrana mitocondrial interna. La cadena de transporte de electrones esta compuesta por una serie de complejos proteicos que catalizan reacciones secuenciales de oxidación y reducción; algunas de estas reacciones son termodinámicamente competentes para permitir la producción de ATP por la vía de la ATP sintasa proveyendo que un mecanismo de acoplamiento este disponible, como por ejemplo un intermediario común. La translocación de protones y el desarrollo de un gradiente de protones transmembrana proveen el mecanismo de acoplamiento.
Regreso al inicioPrincipios de las Reacciones de Reducción/Oxidación (Redox)
Las reacciones Redox involucran la transferencia de electrones desde una especie química a otra. La forma oxidada mas la forma reducida de cada especie química se llama mitad de célula electroquímica. Dos mitades de célula que tienen al menos un intermediario común comprenden una reacción redox acoplada completa. Si una mitad de la célula esta lejos de un equilibrio electroquímico, su tendencia a conseguir equilibrio (i.e. ganar o perder electrones) puede utilizarse para alterar la posición de equilibrio de la mitad de la célula acoplada. Un ejemplo de una reacción redox acoplada es la oxidación del NADH por la cadena de transporte de electrones.
NADH + ½O2 + H+ ——> NAD+ + H2O
El potencial termodinámico de una reacción química se calcula a partir de las constantes de equilibrio y las concentraciones de los reactantes y productos. Debido a que no es practico medir directamente las concentraciones de los electrones, el potencial energético de electrones de un sistema redox se determina a partir del potencial eléctrico o voltaje de la mitad de las células individuales, en relación a una mitad de célula estándar. Cuando los reactantes y productos de una mitad de célula están en su estado estándar y el voltaje se determina en relación al estándar de una mitad de célula de hidrogeno (cuyo voltaje por convención es cero), el potencial que se observa se define como el potencial electrodo estándar, E0. Si el pH de una célula estándar esta en el rango fisiológico, pH7, su potencial se define como el potencial electrodo biológico estándar y se designa E0'. Por convención los potenciales electrodo estándar se escriben como potenciales para reacciones de reducción de mitad de células. La energía libre de una reacción típica se calcula directamente a partir de su E0' por la ecuación de Nermst como se indica luego, en donde n es el número de electrones involucrados en la reacción y F es la constante de Faraday (23.06kcal/mol o 94.4kJ/volt/mol):
ΔG0' = –nFΔE0'
Para la oxidación del NADH, el potencial de reducción biológica estándar es –52.6 kcal/mol. Con un cambio de energía libre de –52.6 kcal/mol, esta claro que la oxidación del NADH tiene el potencial para dirigir la síntesis de un número de ATPs ya que la energía libre estándar para la reacción que sigue es +7.3 kcal/mol:
ADP + Pi ——> ATP
Clásicamente, la descripción de la síntesis de ATP por oxidación de transportadores de electrones reducidos indicaban que 3 moles de ATP podrían generarse por cada mole de NADH y dos moles por cada mol de FADH2. Sin embargo, análisis químicos directos han indicado que por cada dos electrones que se transfieren desde el NADH al oxigeno, se sintetizan 2.5 equivalentes de ATP y 1.5 por FADH2.
Regreso al inicioComplejos de la Cadena de Transporte de Electrones
El NADH se oxida por una serie de transportadores catalíticos redox que son proteínas integrales de la membrana mitocondrial interna. El cambio de energía libre en varios de estos pasos es muy exergónico. Acoplados a estos pasos de oxidación y reducción es un proceso de transporte en el que protones (H+) de la matriz mitocondrial son transportados al espacio entre las membranas mitocondriales interna y externa. La redistribución de protones lleva a la formación de un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial. El tamaño del gradiente es proporcional al cambio de energía libre de las reacciones de transferencia de electrones. En presencia de ADP, los protones fluyen hacia bajo de su gradiente termodinámico desde el espacio entre las membranas mitocondriales interna y externa de regreso a la matriz mitocondrial. Este proceso se facilita por un transportador de protones en la membrana mitocondrial interna conocido con el nombre de ATP sintasa. Como su nombre implica, el transportador esta acoplado con la síntesis de ATP.
El flujo de electrones a través de la cadena de transporte de electrones mitocondrial se lleva a cabo por medio de varios complejos enzimáticos. Los electrones entran en la cadena de transporte primariamente a partir del NADH citosólico a NADH mitocondrial pero también pueden ser proveídos por el succinato (al FADH2 mitocondrial) o por el transportador glicerol fosfato a través de FADH2 mitocondrial.
El glicerol fosfato transportador es un mecanismo de secundaria para el transporte de electrones de mitocondrial NADH citosólico a los transportistas de la fosforilación oxidativa itinerario. El principal electrones NADH citoplásmico lanzadera es la transportador malato-aspartato (ver más abajo). Dos son enzimas que participan en este servicio. Una de ellas es la versión de la citosólico enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (glicerol-3-PDH) que tiene como un sustrato, NADH. La segunda es la forma de la mitocondria la enzima que tiene como uno de sus sustratos, FAD+. La red resultado es que hay una conversión continua de la glicolíticas intermedios, DHAP y glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de los electrones de la reducción de NADH citosólico a la mitocondria oxida FAD+. Dado que los electrones mitocondrial de las FADH2 pienso en la vía de fosforilación oxidativa en la coenzima Q (a diferencia de NADH-ubiquinona oxidorreductasa [compleja I]) sólo 2 moles de ATP se generarán a partir de la glicólisis. G3PDH es glyceraldehyde-3-phoshate deshidrogenasa.
Diagrama del flujo de electrones a partir del NADH o del succinato al oxigeno (O2) en la cadena de transporte de electrones de la fosforilación oxidativa. El complejo I contiene FMN y entre 22–24 proteínas hierro-azufre (Fe-S) en 5–7 agregados. El complejo II contiene FAD y 7–8 proteínas Fe-S en 3 agregados y el citocromo b560. El complejo III contiene citocromo b, citocromo c1 y una proteína Fe-S. El citocromo c esta asociado con el complejo III por interacción electrostática, el aceptor final de electrones es el complejo III. El complejo IV contiene citocromo a, citocromo a3 y dos iones de cobre. Mientras dos electrones pasan a través de las proteínas del complejo I, cuatro protones (H+) son transportados al espacio ínter membrana de la mitocondria. Igualmente, cuatro protones son transportados al espacio ínter membrana mientras cada par de electrones fluye a través de los complejos III y mientras cuatro electrones se utilizan para reducir al O2 a H2O en el complejo IV. La energía libre que se libera mientras los electrones fluyen a través del complejo II es insuficiente para acoplarse al transporte de protones. Estos protones son regresados a la matriz de la mitocondria, siguiendo su gradiente de concentración, pasando a través de la ATP sintasa acoplando el flujo de electrones y el transporte de protones a la síntesis de ATP.
Con excepción del NADH, succinado, y CoQ todos los componentes de la vía son proteínas integrales de la membrana mitocondrial interna cuyos cofactores sufren reacciones redox. El NADH y el succinato son solubles en la matriz mitocondrial, mientras que la CoQ es un pequeño transportador que transfiere electrones entre las deshidrogenasas primarias y el citocromo b. La CoQ esta también restringida a la fase de membrana debido a su carácter hidrofóbico.
Las proteínas del transporte de electrones están agrupadas en complejos (como se indico anteriormente) conocidos con los nombres de Complejos I, II, III y IV. El complejo I, también conocido como NADH:CoQ oxidoreductasa, se compone de la NADH deshidrogenasa con el FMN como cofactor, proteínas no-heme-Fe que tienen al menos un azufre en el centro. El complejo I es responsable de transferir electrones desde el NADH a la CoQ. La ΔE0' para la última transferencia es 0.42V, lo que corresponde a una ΔG' de –19kcal/mol de electrones transferidos. Con este gran cambio de energía libre, el flujo de electrones a través del complejo I es más que adecuado para llevar a la síntesis de ATP. El complejo II se llama también succinado deshidrogenasa o succinato:CoQ oxidoreductasa. La ΔE0' para el flujo de electrones a través del complejo II es de aproximadamente 0.05 V, lo que corresponde a un ΔG' de –2,3kcal/mol de electrones transferidos, que es insuficiente para dirigir la síntesis de ATP. La diferencia de energía libre, del flujo de electrones a través de los complejos I y II, explica el hecho de que un par de electrones que se originan en el NADH y que pasan al oxigeno permiten la producción de 3 equivalentes de ATP, mientras que 2 electrones del succinato permiten la producción de solamente 2 equivalentes de ATP.
La CoQ reducida (CoQH2) se difunde en la fase lipídica de la membrana y dona sus electrones al complejo III, cuyos principales componentes son las proteínas heme conocidas como citocromos b y c1 y proteínas no-heme-Fe, conocidas como proteínas Rieske Fe-S. A diferencia del heme de la hemoglobina y mioglobina, el hierro del heme de todos los citocromos participa en las reacciones redox cíclicas del transporte de electrones, alternándose entre las formas oxidada (Fe+3) y reducida (Fe+2). El transportador de electrones desde el complejo III al complejo IV es el más pequeño de los citocromos, el citocromo c (peso molecular 12.000). El complejo IV, también conocido como citocromo oxidasa, contiene proteínas heme llamadas citocromo a y citocromo a3, así como también proteínas que contienen cobre en las que el cobre sufre una transición de Cu+ a Cu+2 durante la transferencia de electrones a través del complejo al oxigeno molecular. El oxigeno es el aceptor final de electrones, siendo el agua el producto final de la reducción del oxigeno.
La oxidación normal del NADH o succinato es siempre una reacción de 2-electrones, con la transferencia de dos iones "Hydrade" a una flavina. Un ion esta compuesto de 1 protón y 1 electrón. A diferencia del NADH y succinato, las flavinas pueden participar en reacciones de 1-electrón o 2-electrones; así, la flavina que esta completamente reducida por las reacciones de deshidrogenasa pueden ser subsecuentemente oxidadas por 2 reacciones secuenciales de 1-hydrate. La forma completamente reducida de una flavina se conoce como quinol y la forma completamente oxidada se conoce como quinona; el intermediario que contiene un solo electrón se conoce como la forma semiquinona o semiquinol.
Como las flavinas, la CoQ (también llamada ubiquinona) puede sufrir reacciones de 1 o 2-electrones llevando a la formación del quinol reducido, el quinon oxidado, y el intermediario semiquinon. La habilidad de las flavinas y de la CoQ para formar intermediarios de semiquinon es una característica clave de los sistemas de transporte de electrones mitocondriales, ya que estos cofactores unen las reacciones obligatorias de 2-electrones del NADH y succinato con las reacciones obligatorias de 1-electrón de los citocromos.
Los citocromos son las proteínas heme. De manera similar a la hemoglobina y mioglobina, los citocromos generalmente contienen un grupo heme por polipéptido, excepto por el citocromo b que contiene 2 residuos de heme en una cadena polipeptídica. Existen 3 formas de heme que se encuentran en las proteínas heme, cada una de las cuales se deriva de Fe-protoporfirina IX también llamado heme b.
Los citocromos varían en la estructura del heme y en sus uniones a la apoproteina. Los citocromos del tipo c contienen una protoporfirina de hierro IX modificada conocida como heme c. En el heme c las dos cadenas laterales vinil (–C=C–) están unidas de forma covalente a residuos sulfidrilos de la cisteina de la apoproteina. Solamente los citocromos del tipo c contienen heme covalentemente unido. El citocromo a es también una protoporfirina de hierro IX modificada. El heme a se encuentra en citocromos del tipo a y en la clorofila de las plantas verdes.
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Fosforilación Oxidativa
La energía libre disponible como consecuencia de la transferencia de 2 electrones desde el NADH y el succinato al oxigeno molecular es de –57 a –36 kcal/mol, respectivamente. La fosforilación oxidativa atrapa la energía en la forma de ATP de alta energía. Para que la fosforilación oxidativa continúe, se deben reunir dos condiciones principales. Primero, la membrana mitocondrial interna debe estar físicamente intacta de tal manera que los protones solamente puedan re-ingresar a la mitocondria por el proceso que esta acoplado a la síntesis de ATP. Segundo, se debe desarrollar una concentración alta de protones fuera de la membrana mitocondrial interna.
La energía del gradiente de protones se conoce con el nombre de potencial quimioosmotico, o fuerza motil de protones (PMF). Este potencial es la suma de las diferencias de concentración de protones a través de la membrana y de la diferencia en la carga eléctrica a través de la membrana. Los dos electrones del NADH generan un gradiente de 6 protones. Así, la oxidación de un mol de NADH lleva a una disponibilidad de PMF con una energía libre de aproximadamente –31,2 kcal (6 x –5,2 kcal). La energía del gradiente se utiliza para la síntesis de ATP cuando los protones se transportan siguiendo su gradiente termodinámico dentro de la mitocondria.
Los electrones regresan a la matriz mitocondrial a través de la proteína de membrana denominada ATP sintasa (o complejo V). La sintasa de ATP es complejo proteico compuesto de múltiples subunidades que se une al ADP y al fosfato inorgánico en su sitio catalítico, y que requiere un gradiente de protones para su actividad. La ATP sintasa esta compuesta de 3 fragmentos: F0, que se localiza en la membrana; F1, que protruye desde la membrana mitocondrial interna hacia la matriz mitocondrial; y la proteína que le confiere sensibilidad a la oligomicina (OCSP), que conecta los fragmentos F0 y F1. Cuando la membrana mitocondrial esta dañada, es permeable a los protones, la reacción de la ATP sintasa es activa pero en la dirección reversa y actúa como una hidrolasa de ATP o ATPasa.
Regreso al inicioEstequiometría de la Fosforilación Oxidativa
Por cada par de electrones que se originan en el NADH, se sinterizan 3 equivalentes de ATP, lo que requiere 22.4 kcal de energía. Así, con 31,2 kca de energía disponible, esta claro que el gradiente de protones generado por el transporte de electrones contiene la energía suficiente para la síntesis normal de ATP. Los electrones a partir del succinato tienen aproximadamente 2/3 de la energía de los electrones del NADH: ellos generan PMFs que son aproximadamente 2/3 de la fuerza que se genera con los electrones del NADH y llevan a la síntesis de solamente 2 moles de ATP por mol de succinato oxidado.
Regreso al inicioRegulación de la Fosforilación Oxidativa
Debido a que el transporte de electrones esta acoplado a la translocación de protones, el flujo de electrones a través del sistema de transporte de electrones se regula por la magnitud de la PMF. Mientras más alta es la fuerza, más baja la proporción de transporte de electrones, y viceversa. Bajo condiciones de reposo, con una carga alta de energía en las células, la demanda para síntesis nueva de ATP se limita y, aunque la PMF esta alta, el flujo de electrones hacia la matriz de la mitocondria a través de la ATP sintasa es mínima. Cuando las demandas de energía se incrementan, como durante la actividad muscular rigurosa, el ADP en el citosol se incrementa y es intercambiado con el ATP de la mitocondria por medio del transportador transmembrana nucleótido de anedina, la translocasa ADP/ATP. Las concentraciones altas de ADP hacen que la PMF sea descargada a tiempo de que los protones fluyen a través de la ATP sintasa, regenerando así la cantidad de ATP. Así, mientras la proporción del transporte de electrones depende de la PMF, la magnitud de la PMF en cualquier momento refleja la carga de energía de la célula. A su vez la carga de energía, o más precisamente la concentración de ADP, normalmente determina la proporción del transporte de electrones por principios de acción de masa. La proporción del transporte de electrones usualmente se mide al determinar la proporción de consumo de oxigeno y a esto se refiere como la tasa de respiración celular. La tasa de respiración se conoce como estado 4 cuando la carga de energía es alta, la concentración de ADP es baja, y el transporte de electrones esta limitado por el ADP. Cuando los niveles de ADP aumentan y el fósforo inorgánico esta disponible, el flujo de protones a través de la ATP sintasa es elevado y se observan proporciones altas en el transporte de electrones; la tasa respiratoria resultante se conoce con el nombre de estado 3. Así, bajo condiciones fisiológicas la actividad respiratoria mitocondrial esta en un ciclo entre los estados 3 y 4.
Regreso al inicioInhibidores de la Fosforilación Oxidativa
La vía del flujo de electrones a través del ensamblaje para el transporte de los mismos, y las propiedades únicas de la PMF, han sido determinadas por medio de el uso de varios antimetabolitos importantes. Algunos de estos agentes son inhibidores del transporte de electrones en sitios específicos en el ensamblaje de transporte de electrones, mientras otros estimulan el transporte al descargar el gradiente de protones. Por ejemplo, la antimicina A es un inhibidor específico del citocromo b. En presencia de antimicina A, el citocromo b puede ser reducido pero no oxidado. Como es de esperarse, en presencia de la antimicina A el citocromo c permanece oxidado, así como también los citocromos posteriores a y a3.
Una clase importante de antimetabolitos son los agentes desacopladores ejemplificados por el 2,4-dinitrofenol (DNP). Los agentes desacoplantes actúan como ácidos lipofílicos débiles, que se asocian con protones en el exterior de la mitocondria, que pasan a través de la membrana unidos a un protón, y que se disocian del protón en el interior de la mitocondria. Estos agentes causan tasas de respiración máxima pero el transporte de electrones no genera ATP, debido a que los protones translocados no regresan a la matriz mitocondrial a través de la ATP sintasa.
Inhibidores de la Fosforilación Oxidativa
| Nombre | Función | Sitio de Acción |
| Rotenona | inhibidor del transporte de e– | Complejo I |
| Amital | inhibidor del transporte de e– | Complejo I |
| Antimicina A | inhibidor del transporte de e– | Complejo III |
| Cianuro | inhibidor del transporte de e– | Complejo IV |
| Monóxido de Carbono | inhibidor del transporte de e– | Complejo IV |
| Azida | inhibidor del transporte de e– | Complejo IV |
| 2,4,-dinitrofenol | Agente desacoplante | Transportador transmembrana de H+ |
| Pentaclorofenol | Agente desacoplante | Transportador transmembrana de H+ |
| Oligomicina | Inhibe la sintasa de ATP | Fracción OSCP de la sintasa de ATP |
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Energía a partir del NADH Citoplasmático
A diferencia de la oxidación del NADH de la mitocondria, cuando se oxida el NADH del citoplasma vía sistema transporte de electrones se obtienen 2 equivalentes de ATP si este es oxidados por el transportador glicerol fosfato (véase más arriba) y 3 ATPs si la oxidación procede por el transportador malato aspartato.
El malato-aspartato de transportador es el principal mecanismo para el movimiento de reducción de los equivalentes (en forma de NADH) del citoplasma a la mitocondria. El glicolíticas vía es una fuente primaria de NADH. En el mitochodria de los electrones NADH puede ser acoplada a la producción de ATP durante el proceso de fosforilación oxidativa. Los electrones son "llevadas" a la mitocondria en forma de malato. Citoplasmáticas malato deshidrogenasa (MDH) reduce oxalacetato (OAA), mientras que a malato oxidantes NADH a NAD+. Malato entonces cuando entra en la mitocondria la reacción inversa es llevada a cabo por mitocondrial MDH. Movimiento de OAA mitocondrial al citoplasma de mantener este ciclo se le requiere transaminated a aspartato (Asp, D), con el grupo amino está donado por glutamato (Glu, E). El Asp luego sale de la mitocondria y entra en el citoplasma. El glutamato genera deamination de α-cetoglutarato (α-KG) que sale de la mitocondria para el citoplasma. Todos los participantes en el ciclo están presentes en el compartimento celular adecuado para el servicio a función dependiente de la concentración debido a la circulación. Cuando el nivel de energía de la célula se eleva la tasa de la oxidación mitocondrial de NADH a NAD+ disminuye y por lo tanto, frena la rueda. G3PDH es gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa.
El transportador glicerol fosfato esta acoplado a una desdhidrogenasa unida al FAD en la membrana mitocondrial interna con potencial bajo de energía como aquel que se encuentra en el complejo II. Así, el NADH del citoplasma que se oxida por esta vía puede generar solamente 2 equivalentes de ATP. El transportador involucra a dos glicerol-3-fosfato deshidrogenasas diferentes: una es citosólica, que actúa para producir glicerol-3-fosfato, y la otra es una proteína de membrana en la membrana mitocondrial interna que actúa para oxidar al glicero-3-fosfato producido por la enzima citosólica. El resultado neto del proceso es que equivalentes reductores del NADH citosólico son transferidos al sistema de transporte de electrones. El sitio activo de la glicerol fosfato deshidrogenada de la mitocondria se encuentra en la superficie externa de la membrana interna, lo que permite un acceso expedito al producto de la segunda, o glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica.
En algunos tejidos, como el del corazón o del músculo, la glicerol fosfato deshidrogenada de la mitocondria se encuentra en cantidades muy pequeñas, y el transportador malato aspartato es la vía dominante para la oxidación aerobia del NADH citosólico. Contrariamente al transportador glicerol fosfato, el transportador malato aspartato genera 3 equivalentes de ATP por cada NADH citosólico oxidado.
En acción, el NADH eficientemente reduce la oxaloacetato (OAA) a malato por la malato deshidrogenasa (MDH) del citoplasma. El malato es transportado al interior de la mitocondria por medio del antipuerto a-cetoglutarato/malato. Dentro de la mitocondria, el malato es oxidado por la MDH del ciclo del ATC, produciendo OAA y NADH. En este paso, los equivalentes reductores derivados del NADH se hacen disponibles para la NADH deshidrogenada de la membrana mitocondrial interna y son oxidados, produciendo 3 ATPs como se describió anteriormente. La transaminasa de la mitocondria utiliza glutamato para convertir el OAA que es impermeable a la membrana a aspartato y α-cetoglutarato. Esto da una reserva de α-cetoglutarato para el antipuerto mencionado anteriormente. El aspartato que también es producido es translocado a fuera de la mitocondria.
Regreso al inicioTejido Adiposo pardo y Generación de Calor
El flujo de protones no acoplados liberan la energía del gradiente electroquímico de protones en forma de calor. Este proceso es una función fisiológica normal del tejido adiposo pardo. El tejido adiposo pardo tiene ese color debido a la gran densidad de mitocondrias en las células adiposas individuales. Los bebes recién nacidos tienen tejido pardo en el cuello y en la parte superior de la espalda que tienen la función de generar calor sin temblor. Las contracciones musculares que ocurren durante el proceso de temblar no solamente generan ATP sino también producen calor. El proceso de termogénesis en la grasa parda se inicia por la liberación de ácidos grasos a partir de las reservas de triglicéridos en las células adiposas. La liberación hormonal de ácidos grasos en la grasa parda es la misma que se describe para la movilización de la grasa almacenada en la página de Oxidación de Ácidos Grasos. La mitocondria en la grasa parda contiene una proteína denominada termogenina (también llamada proteína desacopladota, UCP). La termogenina actúa como un canal en la membrana mitocondrial interna para controlar la permeabilidad de la membrana a los protones. Cuando se libera norepinefrina en respuesta a la sensación de frió esta se une a los receptores adrenérgicos en la superficie celular de los adipositos pardos disparando la activación de la adenilciclasa. La adenilciclasa activada lleva a la producción incrementada de cAMP y a la activación concomitante de la proteína cinasa de pendiente de cAMP (PKA) siendo el resultado la fosforilación y activación de la lipasa sensible a hormonas. Los ácidos grasos liberados se unen a la termogenina iniciando un desacoplamiento del gradiente de protones y la liberación de la energía del gradiente en forma de calor. En la figura "+ve" se refiere a un efecto positivo.
Generación Hormonal de Calor en el Tejido Adiposo Marrón
Regreso al inicioOtras Oxidaciones Biológicas
Complejos oxidasa, como la citocromo oxidasa, transfieren electrones directamente desde el NADH y otros sustratos al oxigeno, produciendo agua. Oxigenasas, que están ampliamente distribuidas en las membranas del retículo endoplasmático, catalizan la adición de oxigeno molecular a moléculas orgánicas. Existen 2 tipos de complejos de oxigenasa, monooxigenasas y dioxigenasas. Las dioxigenasas añaden 2 átomos de oxigeno molecular (O2) al carbono y nitrógeno de compuestos orgánicos. Los complejos de monooxigenasas tienen un papel clave en la detoxificación de fármacos y otros compuestos (e.g. PCB y dioxina) y en el metabolismo normal de esteroides, ácidos grasos y vitaminas solubles en lípidos. Las monooxigenasas actúan por la transferencia secuencial de 2 electrones desde el NADH o NADPH a 1 o 2 átomos de oxigeno en O2, generando H2O a partir de un átomo de oxigeno e incorporando el otro átomo de oxigeno en un compuesto orgánico como un grupo hidroxilo (R-OH). Los productos hidroxilados son marcadamente más solubles en agua que sus precursores y son más fácilmente excretados del cuerpo. Sinónimos que se utilizan ampliamente para las monooxigenasas son: oxidasas de función mixta, hidroxilasas, y hidroxilasas de función mixta.
Los componentes principales de los complejos de monooxigenasa incluyen al citocromo b5, citocromo P450, y citocromoP450 reductasa, que contiene FAD y FMN. Existen muchas isozimas P450; por ejemplo, hasta 50 diferentes productos de genes P450, se pueden encontrar en el hígado, en donde la mayor parte del metabolismo de los fármacos se lleva a cabo. Algunos de estos mismos productos de genes también se encuentran en otros tejidos, en donde son responsables de actividades de oxigenasa específica de esos tejidos. Equivalentes reductores P450 provienen del NADH vía citocromo b5 o a partir del NADPH vía la citocromo P450 reductasa, las cuales están asociadas con el citocromo P450 en los complejos localizados en las membranas.
Las reacciones enzimáticas que incluyen oxigeno molecular usualmente producen agua u oxigeno orgánico en reacciones muy bien reguladas que tienen productos específicos. Sin embargo, bajo algunas condiciones metabólicas (e.g. reperfusión de tejidos aeróbicos) los electrones no pareados ganan acceso al oxigeno molecular en reacciones no regulares sin actividad enzimática. Los productos, denominados radicales libres, son muy tóxicos. Estos radicales libres, especialmente el radical hidroxilo, ataca en forma aleatoria a componentes celulares, incluyendo proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, potencialmente causando extenso daño celular. Los tejidos están repletos con enzimas para proteger en contra de estas reacciones químicas aleatorias que estos radicales libres producen. Se ha identificado enzimas que captan estos radicales libres.
Las superoxidodismutasas (SODs) en animales contienen zinc (Zn2+) y cobre (Cu2+), y se llaman CuZnSOD, o manganeso (Mn2+) como es el caso de la forma mitocondrial. Estas SODs convierten el súper oxido en peroxido y por tanto minimizan la producción del radical hidroxilo, el más potente de los radicales libres de oxigeno. Los peróxidos producidos por la SOD también son tóxicos. Estos son detoxificados por su conversión a agua por la enzima peroxidasa. La peroxidasa de mamíferos mejor conocida es la peroxidasa de glutatión, que contiene el aminoácido modificado selenocisteina en su sitio activo.
El glutatión (vea la Pagina de la Pentosa Fosfato) es importante para mantener el potencial reductor normal de las células y provee los equivalentes reductores para la peroxidasa de glutatión para convertir el peroxido de hidrogeno en agua. En los glóbulos rojos la ausencia de glutatión lleva a un ataque extenso del peroxido a la membrana plasmática, produciendo glóbulos rojos frágiles que fácilmente sufren hemólisis.
La catalasa (localizada en los peroxisomas) provee una vía reductora para la degradación del peroxido de hidrogeno. La catalasa de los mamíferos tiene la renovación más alta de cualquier enzima descrita.
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Regreso a la Página de Bioquímica Médica
Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu