La mayoría, si no todas, las células cancerosas tienen daño genético que aparece ser responsable de la génesis del tumor. El daño genético presente en una célula parental tumorigenica se mantiene (es decir no puede corregirse) de tal forma que es un rasgo hereditario de todas las células de generaciones subsecuentes. El daño genético encontrado en células cancerosas es de dos tipos:
1. Dominante y los genes se han llamado los proto-oncogenes. La distinción entre los términos proto-oncogen y oncogen se relaciona con la actividad de la proteína producto del gen. Un proto-oncogen es un gen cuya proteína tiene la capacidad de inducir transformación celular dado que tiene un daño genético. Un oncogén es un gene que ha tenido algœn daño genético y, por lo tanto, produce una proteína capaz de provocar transformación celular.
El proceso de activación de proto-oncogen a encogen puede incluir transducción por retrovirus o integración retroviral (ver más abajo), mutaciones puntuales, mutaciones de inserción, amplificación de genes, translocación de cromosomas y /o interacciones proteína-proteína.
Los Proto-oncogenes se pueden clasificar en muchos grupos diferentes basados en su función normal dentro de las células o basados sobre la homología de secuencias con otras proteínas conocidas. Segœn lo predicho, los proto-oncogenes se han identificado en todos los niveles de las varias vías de transducción de señal que controlan crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. La lista de proto-oncogenes identificados hasta la fecha es demasiado larga para incluirla aquí, por lo tanto, sólo se describen los genes que han sido bien caracterizados. Los proto-oncogenes que fueron identificados originalmente como residentes retrovirus de transformación se designaron inicialmente como c- indicativa del origen celular en comparación con v- para significar la identificación original en retrovirus.
2. Recesivos y los genes denominados supresores de tumores, supresores de crecimiento, oncogenes recesivos o anti-oncogenes
Dado la complejidad de inducir y de regular el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celulares, se sospechó durante muchos años que el daño genético de los genes que codifican factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y/o las proteínas de las varias vías de transducción de señales llevaría a la transformación celular. Esta sospecha ha si probada como verdad con la identificación de numerosos genes, cuyos productos funcionan en la señalización celular, que están implicados de cierta manera en la génesis del estado tumoral. La mayoría de estos proto-oncogenes se identificaron por uno de los siguientes métodos: como los genes de transformación (oncogenes) de retrovirus de transformación o por medio de la transfección de ADN de líneas celulares tumorales en líneas célulares no transformadas y la detección de la tumorigénesis resultante.
Regreso al inicioLas células del tumor también pueden presentarse por medios no genéticos por acciones de virus específicos tumorales. Los virus de tumor son de dos tipos distintos. Existen virus con genomas de ADN (e.g. papiloma y los adenovirus) y aquellos con genomas del ARN (llamados los retrovirus).
Los virus de tumor de ARN son comunes en pollos, ratones y gatos pero raros en seres humanos. Los œnicos retrovirus humanos actualmente conocidos son los virus de la leucemia de células- T humanos (HTLVs) y el retrovirus relacionado, el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Los retrovirus pueden inducir el estado de transformación dentro de las células que infectan por dos mecanismos. Ambos mecanismos se relacionan con el ciclo de vida de estos virus. Cuando un retrovirus infecta a una célula su genoma de ARN es convertido a ADN por la polimerasa codificada en el genoma viral la polimerasa de ADN dependiente de ARN (transcriptasa reversa). El ADN entonces se integra en el genoma de la célula del huésped donde puede seguir siendo copiado mientras el genoma del huésped se duplica durante el proceso de la división celular. Contenidas en las secuencias de los extremos del genoma retroviral se encuentran secuencias promotoras poderosas de transcripción del ADN del virus llamadas repeticiones terminales largas (LTRs). Los LTRs promueven la transcripción del ADN viral que lleva a la producción de nuevas partículas del virus.
Con una cierta frecuencia el proceso de integración lleva a un re-arreglo del genoma viral y a la incorporación consiguiente de una porción del genoma del huésped en el genoma viral. Este proceso se llama transducción. Ocasionalmente, este proceso de la transducción lleva de vez en cuando a que el virus adquiera un gen del huésped que normalmente está implicado en control del crecimiento celular. Debido a la alteración del gene del huésped durante el proceso de transducción así como también por la proporción de transcripción más alta debido a su asociación con los LTRs retrovirales, el gen traducido confiere una ventaja de crecimiento a la célula infectada. El resultado final de este proceso es proliferación celular sin restricción lo que lleva a la generación de tumores. Los genes transducidos se llaman oncogenes. El gene celular normal en su forma no modificada, no-transducida se llama un proto-oncogen puesto que tiene la capacidad de transformar células si se altera de cierta manera o si se expresa de una manera incontrolada. Se han descubierto varios oncogenes en los genomas de retrovirus de transformación.
El segundo mecanismo por el cual los retrovirus pueden transformar las células se relaciona con el poderoso efecto de transcripción de los LTRs. Cuando un genoma de un retrovirus se integra en el genoma del huésped lo hace aleatoriamente. Con una cierta frecuencia este proceso de integración lleva a la colocación de los LTRs cerca del gene que codifica una proteína de regulación del crecimiento. Si la proteína se expresa en un nivel anormalmente elevado puede dar lugar a la transformación celular. Esto se llama transformación inducida por integración retroviral. Se ha demostrado recientemente que el VIH induce ciertas formas de cáncer en individuos infectados por este proceso de transformación inducida por integración retroviral.
La transformación celular por los virus tumorales de ADN, en la mayoría de los casos, se ha demostrado ser el resultado de las interacciones proteína-proteína. Las proteínas codificadas por los virus tumorales de ADN, llamadas antígenos tumorales o antígenos T, pueden interactuar con las proteínas celulares. Esta interacción secuestra con eficacia a las proteínas celulares lejos de sus lugares funcionales normales dentro de la célula. Los tipos predominantes de proteínas que son secuestradas por los antígenos T virales se ha demostrado que son del tipo supresor de tumores. Es la pérdida de sus funciones normales de supresión que resulta en la transformación celular.
Regreso al inicioAunque haya ejemplos numerosos de cada clasificación de los proto-oncogenes, las listas que se presenta aquí de ninguna manera son exhaustivas. Continuamente se están aislando nuevos genes con capacidad de causar tumores. Detalles adicionales sobre los genes y sus funciones para las varias categorías que se indican abajo se pueden encontrar en la página de la Transducción de la Señales
El gen SIS (el gen v-SIS es el oncogen en el virus de sarcoma de simios) codifica la cadena B del PDGF. El gen v-SIS fue el primer oncogen identificado como el gen con homología a un gen celular conocido. El gen int-2 (llamado así por el hecho de que es un sitio comœn de integración del virus de tumor mamario del ratón) codifica un factor de crecimiento relacionado al FGF. El gen de KGF (también llamado HST) también codifica un factor de crecimiento relacionado con el FGF y fue identificado en el carcinoma gástrico y en las células del sarcoma de Kaposi.
El gen FMS ("fims") codifica al receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) y fue primero identificado como un onco-gen retroviral. El gen FLG ("flag ") (nombrado porque tiene homología al gene FMS, por lo tanto FLG) codifica una forma del receptor del FGF. El gene NEU ("new") fue identificado como un gen relacionado con el receptor de EGF en un neuroblastoma inducido por etilnitrosourea. La conversión de proto-oncogénico a oncogénico Neu requiere solamente un solo cambio de aminoácido en el dominio transmembrana. Los genes TRK ("track") codifican proteínas similares al receptor NGF. El primer gen TRK se encontró en un cáncer pancreático. Posteriormente, fueron identificados dos genes adicionales relacionados con TRK. Estos tres ahora se identifican como TRKA, TRKB y TRKC. El gen MET codifica el receptor del factor de crecimiento del hepatocito (HGF) /factor scatter (SF). El gen KIT codifica el receptor del factor de crecimiento de los mastocitos.
El gen SRC fue el primer oncogen identificado. El gene SRC es el arquetipo de las proteínas tirosincinasa.
El gene LCK fue aislado de una línea celular de tumores de células T (LYSTRA cell kinase) y se ha demostrado que esta asociado a los antígenos CD4 y CD8 de las células T.
El cromosoma (cromosoma 9) que contiene el proto-oncogen ABL (identificado por primera vez en el virus de la leucemia murina Abelson) es frecuentemente reordenará de leucemia mielógena crónica (CML). La mayoría de los reordenamientos implican una traslocación recíproca entre el cromosoma de ABL y el cromosoma 22, cerca de un lugar llamado la ruptura región de racimo punto (BCR). El resultado es un constitutivamente activa Abl tirosina quinasa de dominio fusionado a la región codificante BCR formando lo que se conoce como la proteína de fusión BCR-ABL. Este desplazamiento se llama el cromosoma Filadelfia (Ph+). El medicamento contra el cáncer Gleevec ® objetivos de la actividad tirosina quinasa de la proteína BCR-ABL en la CML
El gen MAS se identifico en un carcinoma mamario y se ha demostrado que es el receptor del angiotensinógeno.
Existe tres homólogos diferentes del gen RAS, cada uno de los cuales se identifico en un tipo diferente de células tumorales. El gen RAS es uno de los genes más comœnmente dañados en los carcinomas colorectales.
El gen RAF esta involucrado en la vía de señalización de la mayoría de RTKs. Probablemente es responsable de la fosforilación de treoninas de la MAP cinasa luego de la activación del receptor.
El gene de MYC fue identificado originalmente en el virus aviar mielocitomatosis. Un gene MYC humano alterado se ha encontrado que esta implicado en numerosas neoplasias hematopoyéticas. Se ha demostrado que la interrupción de MYC es el resultado de la integración y de la transducción retroviral así como también de re-arreglos cromosómicos. El gene del FOS fue identificado en el virus felino de osteosarcoma. La proteína interactœa con una segunda proteína proto-oncogénica, JUN para formar un complejo regulador de transcripción. El gene p53 fue identificado originalmente como un antígeno nuclear importante en células transformadas. El gene p53 es la proteína mutante más identificada en tumores humanos. Las formas mutantes de la proteína p53 interfieren con efectos supresores de crecimiento celular del tipo - salvaje p53 lo que indica que el producto del gen p53 es realmente un supresor de tumores.
Regreso al inicio| Síndrome | Gen Clonado | Función | Localización en Cromosoma | Tipos de Tumor |
| Síndrome Li-Fraumeni | P53 = supresor de tumores | regulación del ciclo celular, apoptosis | 17p13 | tumores cerebrales, sarcomas, leucemias, cáncer de seno |
| Retinoblastoma Familiar | RB1 = supresor de tumores | regulación del ciclo celular | 13q14 | retinoblastoma, sarcoma osteogénico |
| Wilms Tumor | WT1 = supresor de tumores | regulación de transcripción | 11p13 | cáncer pediátrico de riñón |
| Neurofibromatosis Tipop 1 |
NF1 = supresor de tumores proteína = neurofibromin 1 |
catálisis de inactivación de RAS | 17q11.2 | neurofibromas, sarcomas, gliomas |
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Neurofibromatosis Tipo 2 OMIM data |
NF2 = supresor de tumores
proteína = merlina, también llamada neurofibromina 2 |
une la membrana celular al citoesqueleto | 22q12.2 | tumores de células de Schwann, astrocitomas, meningiomas, ependimomas |
| Poliposis Adenomatosa Familiar | APC = supresor de tumores | señalización a través de moléculas de adhesión al nœcleo | 5q21 | cáncer de colon |
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Esclerosis Tuberosa 1 OMIM data |
TSC1= supresor de tumores
proteína = hamartina |
forma complejos con la proteína TSC2, inhibe la señalización de efectores luego de mTOR | 9q34 | convulsiones, retardo mental, angiofibromas faciales |
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Esclerosis Tuberosa 2 OMIM data |
TSC2 = supresor de tumores
proteína = tuberin |
ver TSC1 arriba | 16p13.3 | crecimientos benignos (hamartomas) en muchos tejidos, astrocitomas, rabdomiosarcomas |
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Ausente en Carcinoma Pancreático 4 OMIM data |
DPC4 = supresor de tumores
también llamado SMAD4 |
regulación de la señal de transducción TGF-β/BMP | 18q21.1 | carcinoma pancreático, cáncer de colon |
| Ausente en Carcinoma Colorectal | DCC = supresor de tumores | receptor transmembrana que participan en la orientación axonal a través de netrins | 18q21.3 | cáncer de colorrectal |
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cáncer de seno Familiar OMIM data |
BRCA1 = supresor de tumores | repara rupturas de la doble hebra del ADN por asociación con la proteína Rad51 | 17q21 | cáncer de seno y ovario |
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cáncer de seno Familiar OMIM data |
BRCA2 = supresor de tumores | similar a BRCA1 | 13q12.3 | cáncer de seno y ovario |
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Síndrome Peutz-Jeghers OMIM data |
STK11 = supresor de tumores proteína = cinasa serina/treonina 11 |
regulación potencial de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) | 19p13.3 | hiperpigmentación, polipos hamartomatosos mœltiples, cánceres de seno, ovarios, colorrectal |
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Cáncer Colorectal Hereditario No-poliposo tipo 1: HNPCC1 OMIM data |
MSH2 = supresor de tumores | reparación de ADN mal pareado | 2p22-p21 | cáncer de colorrectal |
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Cáncer Colorectal Hereditario No-poliposo tipo 2: HNPCC2 OMIM data |
MLH1 = supresor de tumores | reparación de ADN mal pareado | 3p21.3 | cáncer de colorrectal |
| Síndrome von Hippel-Lindau | VHL = supresor de tumores | regulación de la elongación de transcripción | 3p26-p25 | cáncer renal, hemangioblastomas, feocromocitoma |
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Familial Melanoma OMIM data |
CDKN2A = supresor de tumores
proteínas = inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A |
inhibe las cinasas del ciclo celular CDK4 y CDK6 | 9p21 | melanoma, cáncer de páncreas, otros |
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Síndrome de Gorlin: Síndrome de carcinoma de células basales nevoides (NBCCS) OMIM data |
PTCH = supresor de tumores
proteína = patched |
receptor transmembrana para la proteína de señalización hedgehog | 9q22.3 | cáncer de piel células basales |
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Neoplasia Endocrina Mœltiple Tipo 1 OMIM data |
MEN1 = supresor de tumores | reparación de uniones en la hebra del ADN | 11q13 | adenomas paratifoideos y pituitarios, tumores de células de islotes, carcinoides |
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Neoplasia Endocrina Mœltiple Tipo 2 OMIM data |
MEN2, también conocida como RET (es decir, volver "rearranged" durante transfection) | receptor transmembrana tirosincinasa para el factor neurotrofico derivado-glial (GDNF) | 10q11.2 | cáncer de medula tiroidea, feocromocitoma tipo 2A, hartota de mucosa |
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Síndrome Beckwith-Wiedemann (BWS) OMIM data |
BWS causadas por cambios en un 1 megabase región que abarca al menos 15
genes: CDKN1C (también llamado p57KIP2) es probable responsable de los cánceres |
inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, regulador del ciclo celular | 11p15.5 | alteraciones en el "imprinting" geonómico en tumores Wilms, cáncer adrenocortical, hepatoblastoma |
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cáncer hereditario papilar renal (HPRC) OMIM data |
MET | receptor transmembrana para factor de crecimiento del hepatocito (HGF) | 7q31 | cáncer papilar renal |
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Síndrome de Cowden OMIM data |
PTEN = supresor de tumores |
fosfoinositol 3-fosfatasa, fosfatasa proteinatirosina |
10q23.3 | cáncer de seno, cáncer de tiroides, carcinoma escamoso de cabeza y cuello |
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cáncer de próstata hereditario, numerosos locus:
HPC1(PRCA1), HPCX, MXI1, KAI1, PCAP OMIM data |
HPC1 y PRCA1 tienen la misma designación, la ribonucleasa L (RNaseL) se encuentra en este locus | RNaseL, involucrada en degradación del mRNA | 1q24-q25 | cáncer de próstata |
| Ataxia telangiectasia (AT) | ATM: 4 grupos complementarios: ATA, ATC, ATD, ATE, están asociados con mutaciones en el gen ATM | gen codifica un producto quinasa, es un sustrato de p53 | 11q22.3 | linfoma, ataxia cerebelar, inmunodeficiencia |
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Síndrome de Bloom OMIM data |
BLM | helicasa de ADN RecQ similar a la proteína-3 | 15q26.1 | tumores sólidos, inmunodeficiencia |
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Xeroderma pigmentosum (XP), 8 grupos complementarios |
XPA, B, C, D, E, F, G, y variante de XP (XPV) | helicasas de reparación de ADN, reparación de escisión de nucleotidos |
XPA = 9q22.3 XPC = 3p25 XPD=19q13.2-q13.3 XPE=11p12-p11 XPF=16p13.3-p13.13 |
cáncer de piel |
| Anemia de Fanconi, 13 grupos de complementación |
FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N FANCA, C, E, F, G, y L forma multiproteicos complejo nuclear FANCD1 = BRCA2 |
componentes de la maquinaria de reparación del ADN |
FANCA=16q24.3 FANCC = 9q22.3 FANCD2=3p25.3 FANCE=11p15 |
leucemia mieloide aguda (AML), pancitopenia, inestabilidad de cromosomas |