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Metabolismo de la Fructosa
Las dietas que contienen cantidades grandes de sucrosa (un disacárido de glucosa y fructosa) pueden utilizar la fructosa como una fuente importante de energía. La vía de utilización de la fructosa es diferente en el músculo y en el hígado. El músculo que solamente tiene hexocinasa puede fosforilar a la fructosa a F6P que es un intermediario directo de la glicólisis.
En el hígado que contiene mayoritariamente glucocinasa, que es especifica para su sustrato glucosa, se requiere de participación de enzimas adicionales para utilizar a la fructosa en la glicólisis. La fructosa hepática es fosforilada en el C-1 por la fructocinasa produciendo fructosa-1-fosfato (F1P). La forma de aldolasa que predomina en el hígado (aldolasa B) puede utilizar tanto la F1,6-BP como la F1P como sustratos. Por tanto cuando la enzima es expuesta a la F1P da lugar a la formación de DHAP y gliceraldehido. La DHAP es metabolizada, por la triosa isomerasa fosfato, a G3P que entra en la glicólisis. El gliceraldehido puede ser fosforilado a G3P por la gliceraldehido cinasa o convertido a DHAP por medio de las acciones coordinadas de la alcohol deshidrogenasa, glicerol cinasa, y glicerol fosfato deshidrogenasa.
Coloque el cursor sobre los intermediarios metabólicos para ver la estructura.
Entrada de los carbonos de fructosa en la vía glucolítica en los hepatocitos. DHAP = dihidroxiacetona fosfato (dihydroxyacetone phosphate). TIM = isomerasa phoshate triosa (triose phosphate isomerase).
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Significado Clínico del Metabolismo de la Fructosa
Se han identificado tres anormalidades hereditarias en el metabolismo de la fructosa. La fructosuria esencial es una alteración metabólica benigna causada por la ausencia de fructocinasa que normalmente esta presente en el hígado, islotes pancreáticos y corteza renal. La fructosuria de esta enfermedad depende de la cantidad y tiempo de la ingesta. Debido a que la alteración es asintomática y que no causa daño, esta puede pasar sin ser diagnosticada.
La intolerancia heredada a la fructosa es una alteración potencialmente letal que resulta de la ausencia de la aldolasa B que normalmente esta presente en el hígado, intestino delgado y corteza renal. Esta alteración se caracteriza por hipoglucemia severa y vomito luego del consumo de fructosa. El consumo prolongado de fructosa por infantes con esta alteración lleva al vomito, falta de apetito, ictericia, hepatomegalia, hemorragia, y eventualmente insuficiencia hepática y la muerte. La hipoglucemia que ocurre luego del consumo de la fructosa se debe a la inhibición de la fructosa-1-fosfato de la glucogenolisis al interferir con la reacción de la fosforilasa, y por la inhibición de la gluconeogénesis en el paso de la deficiencia de aldolasa. Los pacientes no tienen síntomas si consumen dietas libres de fructosa y sucrosa.
La deficiencia heredada de fructosa1,6-bifosfatasa resulta en una alteración severa de la gluconeogénesis hepática y lleva a episodios de hipoglucemia, apnea, hiperventilación, cetosis, y acidosis láctica. Estos síntomas pueden tomar un curso letal en neonatos. Mas tarde en la vida, estos episodios se desencadenan durante el ayuno e infecciones febriles.
Regreso al inicioMetabolismo de la Galactosa
La galactosa, que se metaboliza del azúcar de la lactosa (un disacárido de glucosa y galactosa), entra en la glicólisis mediante su conversión a glucosa-1-fosfato (G1P). Esto ocurre a través de una serie de pasos. Primero la galactosa es fosforilada por la glucocinasa para formar galactosa-1-fosfato. La epimerización de la galactosa-1-fosfato a G1P requiere de la transferencia de UDP desde la uridina fosfoglucosa (UDP-glucosa) catalizada por la galactosa-1-fosfato uridil transferasa. Esto genera UDP-galactosa y G1P. La UDP-galactosa es epimerizada a UDP-glucosa por la epimerasa UDP-galactosa-4. La posición UDP se intercambia con fosfato para generar glucosa-1-fosfato que entonces es convertida a G6P por la fosfoglucomutasa.
Entrada de los carbonos de la galactosa en la vía glucolítica. El nombre completo de la enzima UDP-Glc pirofos. es UDP-glucosa pirofosforilasa, la de UDP-Glc:Gal-1-P uridiltransferasa es UDP-glucosa:α-D-galactosa-1-fosfato uridiltransferasa. Coloque el cursor sobre los metabolitos intermedios para ver la estructura.
Regreso al inicioSignificado Clínico del Metabolismo de la Galactosa
Se han delineado tres alteraciones del metabolismo de la galactosa. La galactosemia clásica es un síntoma importante de dos defectos enzimáticos. Uno resulta de la perdida de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa. La segunda forma de galactosemia resulta de la perdida de la galactocinasa. Estos dos defectos se manifiestan por falta de crecimiento de los recién nacidos. Existe vomito y diarrea luego del consumo de leche, por lo que a las personas afectadas se las llama intolerantes a la lactosa. Los hallazgos clínicos en estas alteraciones incluyen alteración de la función hepática (que si no se trata lleva a cirrosis), niveles de galactosa elevados, hipergalactocemia, acidosis metabólica hipercloremica, excreción urinaria de galacitol, e hiperaminoaciduria. A menos que se excluya la galactosa de la dieta, estas galactocemias pueden llevar a producir ceguera y daño hepático que puede llevar a la muerte. Aun con una dieta restringida en galactosa, los individuos deficientes en la transferasa presentan excreción de galacitol y niveles altos persistentes de galactosa-1-fosfato en los eritrocitos. La ceguera se debe a la conversión de la galactosa circulante al azúcar alcohol galacitol, por la enzima dependiente de NADHP galactosa reductasa que esta presente en el tejido nervioso y en los lentes del ojo. A concentraciones normales de galactosa la actividad de esta enzima no causa efectos patológicos. Sin embargo, una concentración alta de galacitol en los lactantes oculares causa edema osmótico, con la formación resultante de cataratas y otros síntomas. El tratamiento más importante de estas alteraciones es la eliminación de lactosa de la dieta.
La tercera alteración del metabolismo de la galactosa resulta de la deficiencia de UDP-galactosa-4-epimerasa. Dos formas diferentes de esta deficiencia se han descrito. Una es benigna y afecta las células sanguíneas rojas y blancas. La otra afecta a varios tejidos y presenta síntomas como los que se encuentran en la deficiencia de la transferasa. El tratamiento consiste en la restricción de la galactosa de la dieta.
Regreso al inicioMetabolismo de la Manosa
La digestión de muchos polisacáridos y glucoproteínas produce manosa que es fosforilada por la hexocinasa para general manosa-6-fosfato. La manosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato, por la enzima fosfomanosa isomerasa, y luego entra en la vía glucolítica o es convertida a glucosa-6-fosfato por la vía de la gluconeogénesis en los hepatocitos.
Regreso al inicioMetabolismo del Glicerol
El origen predominante del glicerol es el tejido adiposo. Esta molécula es el esqueleto de los triglicéridos. Luego de la liberación de la porción de ácidos grasos de los triglicéridos el glicerol es llevado al hígado en donde es fosforilado por la glicerol cinasa dando lugar a la formación de glicerol-3-fosfato. El glicerol-3-fosfato es oxidado a DHAP por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. La DHAP luego entra la vía glucolítica si las células hepáticas necesitan energía. Sin embargo, el destino más común del glicerol es entrar en la vía de la gluconeogénesis para la producción de glucosa por parte el hígado para el consumo del resto de tejidos del cuerpo.
Regreso al inicioMetabolismo del Glucoronato
El glucoronato es una molécula altamente polar que es incorporada en los proteoglicanos así como también en la bilirrubina y las hormonas esteroides; también puede combinarse con ciertos fármacos para incrementar su solubilidad. El glucoronato se deriva de la glucosa en la vía del acido urónico.
La vía del acido urónico se utiliza para la síntesis de UDP-glucoronato, glucoronato y L-ascorbato. La vía involucra la oxidación de la glucosa-6-fosfato a UDP-glucoronato. La oxidación no esta ligada a la producción de energía. El UDP-glucoronato se utiliza en la síntesis de glucosaminoglicanos y proteoglicanos así como también en la formación de complejos con bilirrubina, esteroides, y ciertas drogas. Los complejos de glucoronato se forman para la solubilización de compuestos para su excreción. La síntesis de ascorbato (vitamina C) no ocurre en primates. Coloque el cursor sobre los intermediarios metabólicos para ver las estructuras.
La vía del acido urónico es una vía alternativa para la oxidación de la glucosa que no produce ATP, pero que se utiliza para la generación de la forma activada de glucoronato, UDP-glucoronato. La vía del acido urónico de la conversión de glucosa a glucoronato se inicia con la conversión de glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato por la fosfoglucomutasa, y luego en la activación a UDP-glucosa por la UDP-glucosa pirofosforilasa. La UDP-glucosa se oxida a UDP-glucoronato por la enzima dependiente de NAD+, UDP-glucosa deshidrogenasa. El UDP-glucoronato entonces sirve como un precursor para la síntesis del acido idurónico y UDF-xilosa y es incorporado en los proteoglicanos y glucoproteínas o forma conjugados con bilirrubina, esteroides, xenobióticos, fármacos, y muchos compuestos que contienen grupos hidroxilo (–OH).
Regreso al inicioSignificado Clínico del Glucoronato
En el humano adulto, un número significativo de eritrocitos muere cada año. Este reciclaje libera una cantidad significativa de hierro libre del heme, porfirina, que es subsecuentemente degradada. Los sitios más importantes para la degradación de la porfirina se encuentran en las células reticuloendoteliales del hígado, bazo, y medula ósea. El rompimiento de la porfirina produce bilirrubina, un producto que es no polar y por tanto, insoluble. En el hígado, al cual es transportado unido a la albúmina plasmática, la bilirrubina se hace soluble por su conjugación con el glucoronato. La bilirrubina conjugada con diglucoronato puede entonces ser secretada en la bilis. La inhabilidad de conjugar la bilirrubina, por ejemplo en la enfermedad hepática o cuando el nivel de producción de la bilirrubina excede la capacidad del hígado, son factores que contribuyen a la ictericia.
La conjugación del glucoronato a ciertos fármacos no polares es importante para su solubilización en el hígado. Los fármacos conjugados al glucoronato son mas fácilmente eliminados de la sangre por los riñones en la orina. Sin embargo, la conjugación del glucoronato con los fármacos puede llevar a la resistencia de los medicamentos; la exposición crónica a ciertos fármacos tales como los barbitúricos y la AZT, llevan a un incremento en la síntesis de la UDP-glucosiltransferasas en el hígado que están involucradas en la conjugación del glucoronato a los fármacos. Los niveles incrementados de estas enzimas hepáticas resultan en una más rápida eliminación de los fármacos lo que lleva a una reducción de la dosis efectiva de estas drogas unidas al glucoronato.
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Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu