Para que el cuerpo pueda usar los lípidos de la dieta, estos deben primero ser absorbidos en el intestino delgado. Puesto que estas moléculas son aceites, estos son esencialmente insolubles en el ambiente acuoso del intestino. La solubilización (o emulsificación) de lípidos de la dieta se logra por medio de las sales biliares, que se sintetizan a partir del colesterol en el hígado y después se almacenan en la vesícula biliar; la bilis se secreta luego de la ingestión de lípidos.
La emulsificación de grasas de la dieta las hace accesibles a las lipasas pancreáticas (sobre todo la lipasa y la fosfolipasa A2; FPA2). Estas enzimas, secretadas al intestino por el páncreas, generan ácidos grasos libres y una mezcla de mono y di glicéridos a partir de los triglicéridos de la dieta. La lipasa pancreática degrada los triglicéridos en forma secuencial en las posiciones 3 y 1 para generar 1,2 di glicéridos y 2 acilglicerol. Los fosfolípidos son degradados en la posición 2 por la FPA2 que libera un ácido graso libre y el lisofosfolípido. Los productos de las lipasas pancreáticas entonces se difunden a las células epiteliales intestinales, donde ocurre la re-síntesis de los triglicéridos.
Los triglicéridos y el colesterol de la dieta, así como también los triglicéridos y el colesterol sintetizados por el hígado, se solubilizan en complejos de lípidos-proteínas (lipoproteínas). Estos complejos contienen las gotitas de triglicéridos y de ésteres del colesterol rodeados por fosfolípidos polares y proteínas llamadas apo-lipoproteínas. Estos complejos de lipoproteínas varían en su contenido del lípido y de la proteína.
Regreso al inicio| Complejo | Origen | Densidad (g/ml) | %Proteína | %TGa | %PLb | %CEc | %Cd | %FFAe |
| Quilo micrón | Intestino | <0.95 | 1–2 | 85–88 | 8 | 3 | 1 | 0 |
| VLDL | Hígado | 0.95–1.006 | 7–10 | 50–55 | 18–20 | 12–15 | 8–10 | 1 |
| IDL | VLDL | 1.006–1.019 | 10–12 | 25–30 | 25–27 | 32–35 | 8–10 | 1 |
| LDL | VLDL | 1.019–1.063 | 20–22 | 10–15 | 20–28 | 37–48 | 8–10 | 1 |
| *HDL2 | Intestino, hígado (quilomicrones y VLDL) | 1.063–1.125 | 33–35 | 5–15 | 32–43 | 20–30 | 5–10 | 0 |
| *HDL3 | Intestino, hígado (quilomicrones y VLDLs) | 1.125–1.21 | 55–57 | 3–13 | 26–46 | 15–30 | 2–6 | 6 |
| Albúmina-FFA | Tejido adiposo | >1.281 | 99 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
aTriglicéridos, bFosfolípidos, cEsteres de Colesterol, dColesterol Libre, eAcidos grasos libres
*HDL2 y HDL3 derivadas de el HDL naciente como consecuencia de la adquisición de esteres de colesterol
Regreso al inicioLas pruebas de sangre estándar en ayunas para el perfil lipídico incluirán valores para colesterol total, HDL-colesterol (llamado; colesterol bueno), LDL-colesterol (llamado; colesterol malo), y triglicéridos. Factores como antecedentes familiares y estilo de vida, presión arterial independientemente de si fuma o no, determinan lo qué se considerarían valores ideales versus valores no-ideales para los perfiles de lípidos de sangre en ayunas. Se incluyen aquí los valores para varios lípidos que indican riesgo bajo o elevado para la enfermedad coronaria.
< 200mg/dL = valores deseados
200–239mg/dL = limite de riesgo elevado
240mg/dL y sobre = alto riesgo
Con el colesterol-HDL mientras más alto es mejor.
< 40mg/dL para hombres y < 50mg/dL para mujeres = un riesgo alto
40–50mg/dL para hombres y 50-60mg/dL para mujeres = valores normales
> 60mg/dL se asocia a un cierto nivel de protección contra enfermedad cardiaca
Con el colesterol-LDL mientras más bajo es mejor.
< 100mg/dL = valores óptimos
100mg/dL–129mg/dL = óptimo a casi óptimo
130mg/dL–159mg/dL = limite de alto riesgo
160mg/dL–189mg/dL = alto riesgo
190mg/dL y más arriba = riesgo muy alto
Con los triglicéridos mientras más bajo es mejor.
< 150mg/dL = normal
150mg/dL–199mg/dL = limite de alto riesgo
200mg/dL–499mg/dL = alto riesgo
> 500mg/dL = riesgo muy alto
Regreso al inicio| Apoproteina – MW (Da) | Asociación con lipoproteínas | Funciones y comentarios |
| apoA-I – 29.016 | Quilomicrones, HDL | Proteína principal del HDL, activa a la lecitina:colesterol aciltransferasa, LCAT |
| apoA-II – 17.400 | Quilomicrones, HDL | Principalmente en HDL, incrementa la actividad de la lipasa hepática |
| apoA-II – 46.400 | Quilomicrones, HDL | Presente en lipoproteínas ricas en triglicéridos |
| apoB-48 – 241.000 | Quilomicrones | Exclusivamente en quilomicrones, derivada del gen apoB-100 por edición del RNA en el epitelio intestinal; no tiene el dominio de unión del receptor del LDL de la apoB-100 |
| apoB-100 – 513.000 | VLDL, IDL, y LDL | Proteína principal del LDL, se une al receptor del LDL; una de las proteínas mas grandes en humanos |
| apoC-I – 7.600 | Quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL | Puede también activar a la LCAT |
| apoC-II – 8.916 | Quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL | Activar a la lipoproteín lipasa |
| apoC-III – 8.750 | Quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL | Inhibe a la lipoproteín lipasa |
| apoD, 33.000 | HDL | Asociada estrechamente con LCAT |
| Proteína de transferencia del colesterol, CETP | HDL | Exclusivamente en HDL, transfiere esteres de colesterol |
| apoE – 34.000 (al menos 3 alelos [E2, E3, E4]) cada uno de los cuales tiene varias isoformas | Remanentes de quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL | Se une al receptor del LDL, la amplificación del alelo apoEε4 se asocia con la instauración tardía de la enfermedad de Alzheimer |
| apoH – 50.000 (también conocida como β-2-glicoproteína I) | quilomicrones | Metabolismo de triglicéridos |
| Apo(a) – al menos 19 alelos diferentes; la proteína varia de tamaño entre 300.000–800.000 | LDL | Unida por puentes disulfuro a la apoB-100, forma un complejo con el LDL que se llama lipoproteína(a), Lp(a); es muy parecida al plasminógeno; puede llevar colesterol a los sitios de daño vascular, asociación de alto riesgo con enfermedad arterial coronaria e infarto cerebra |
Los quilomicrones se ensamblan en la mucosa intestinal como medios de transporte del colesterol y los triacilgliceroles de la dieta al resto del cuerpo. Los quilomicrones son, por lo tanto, las moléculas formadas para movilizar los lípidos (exógenos) de la dieta. Los lípidos predominantes de los quilomicrones son los triacilgliceroles (véase la tabla arriba). Las apolipoproteínas que predominan antes de que los quilomicrones entren a la circulación incluyen apoB-48 y el apoA-I, - A-II e IV. La apoB-48 solamente se combina con los quilomicrones.
Los quilomicrones salen del intestino por el sistema linfático y entran a la circulación por la vena subclavia izquierda. En la circulación sanguínea, los quilomicrones adquieren apoC-II y apoE de las HDLs del plasma. En los capilares del tejido adiposo y del músculo, los ácidos grasos de los quilomicrones son quitados de los triglicéridos por la acción de la lipoproteín lipasa (LPL), que se encuentra en la superficie de las células endoteliales de los capilares. La apoC-II en los quilomicrones activa a la LPL en presencia de fosfolípidos. Los ácidos grasos libres entonces ingresan a los tejidos y el esqueleto de glicerol de los triglicéridos se devuelve, por la sangre, al hígado y a los riñones. El glicerol es convertido al intermediario de la glucólisis la dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Durante el retiro de los ácidos grasos, una porción substancial de fosfolípido, apoA y apoC se transfiere a las HDLs. La pérdida de apoC-II evita que la LPL degrade a un más los remanentes de los quilomicrones.
Los remanentes de quilomicrones, que contienen principalmente ésteres de colesterol, apoE y apoB-48, entonces se entregado, y es captada por el hígado a través de la interacción con el receptor de LDL a través de la interacción apoE oa través del receptor de remanentes de quilomicrones, que es un miembro del receptor de LDL-familia de proteínas relacionadas (LPR) con. El reconocimiento de los restos de quilomicrones por el receptor de remanentes hepática requiere apoE. Quilomicrones función de entregar los triglicéridos dieta al tejido adiposo y muscular y el colesterol en el hígado.
Regreso al inicioLa ingestión de grasa y carbohidratos en la dieta, superiores a las necesidades del organismo, llevan a su conversión en triglicéridos en el hígado. Estos triglicéridos se empaquetan en las VLDLs y se liberan a la circulación para su entrega a los diferentes tejidos (sobre todo músculo y tejido adiposo) para su almacenamiento o para la producción de energía mediante su oxidación. Las VLDLs son, por lo tanto, moléculas formadas para transportar los triglicéridos endógenos a los tejidos extra-hepáticos. Además de los triglicéridos, las VLDLs contienen algo de colesterol, ésteres de colesterol y las apoproteínas, apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE. Al igual que los quilomicrones nacientes, las VLDLs recientemente formadas adquieren apoCs y el apoE de las HDLs circulantes.
Los ácidos grasos de las VLDLs se liberan al tejido adiposo y al músculo de la misma forma que para los quilomicrones, con la acción de la lipoproteín lipasa. La acción de la lipoproteín lipasa acoplada con la pérdida de ciertas apoproteínas (las apoCs) convierten las VLDLs en lipoproteínas de densidad intermedia (IDLS), también llamadas remanentes de VLDL. Las apoCs se transfieren a las HDLs. Las proteínas predominantes restantes son apoB-100 y apoE. La pérdida adicional de triglicéridos convierte las IDLS en LDLs.
Regreso al inicioLas IDLs se forman mientras los triglicéridos de las VLDLs se van eliminando. El destino de las IDLs es la conversión a LDLs o su absorción directa en el hígado. El hígado toma las IDLs después que estas hayan interactuado con el receptor del LDL para formar un complejo, que es subsecuentemente es ingresado a la célula por endocitosis. Para que los receptores de LDL en el hígado reconozcan a las IDLS se requiere la presencia de apoB-100 y de apoE (el receptor del LDL también se llama el receptor de apoB-100/apoE). La importancia de la apoE en la absorción del colesterol por los receptores del LDL se ha demostrado en los ratones transgénicos que no tienen genes funcionales de apoE. Estos ratones desarrollan lesiones ateroscleróticas severas a las 10 semanas de la edad.
Regreso al inicioEl requerimiento de colesterol de la célula para formar su membrana se satisface de una de las dos maneras siguientes: o es sintetizado de novo dentro de la célula, o se suministra de fuentes extracelulares, a saber, a partir de los quilomicrones y de las LDLs. Según lo indicado arriba, el colesterol dietético que entra en los quilomicrones es suministrado al hígado por la interacción de los remanentes de quilomicrones con su receptor. Además, el colesterol sintetizado por el hígado se puede transportar a los tejidos extra-hepáticos en las VLDLs. En la circulación las VLDLs se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa. Las LDLs son las portadoras de colesterol más importantes del plasma para su entrega a todos los tejidos.
La apolipoproteína exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs son tomadas por las células por endocitosis mediada por el receptor de las LDL, como se describió anteriormente para la absorción de las IDLs. La absorción de las LDLs ocurre predominante en el hígado (el 75%), glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual que con las IDLs, la interacción de LDLs con sus receptores requiere la presencia de la apoB-100. Las vesículas de membrana, endosomas se funden con los lisosomas, en los cuales se degradan las apoproteínas y los ésteres del colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El colesterol entonces se incorpora en las membranas de la célula de acuerdo a su necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por acción de la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento dentro de la célula. La actividad de la ACAT se incrementa por la presencia de colesterol en el interior de la célula.
La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unión de las LDLs a las células hepáticas, mientras que los glucocorticoides (e.g., dexametasona) tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no esta claramente establecido pero podría estar mediado por la degradación de la apoB. Los efectos de la insulina y de la T3 en reconocimiento hepático de las LDL pueden explicar la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis que se han demostrado están asociados con la diabetes no controlada o el hipotiroidismo.
Una forma anormal de LDL, identificada como lipoproteína-X (Lp-X), predomina en la circulación de los pacientes que sufren de deficiencia de LCAT, (ver la discusión sobre HDL para revisar la función de LCAT) o padecen de enfermedad colestática del hígado. En ambos casos hay una elevación en el nivel circulante de colesterol libre y fosfolípidos.
Regreso al inicioLas HDLs son sintetizadas de novo en el hígado y en el intestino delgado, como partículas discoideas ricas en proteínas. Estas HDLs recién formadas están casi desprovistas de colesterol o ésteres de colesterol. Las apoproteínas más importantes de las HDLs son apoA-I, apoC-I, apoC-II y apoE. De hecho, una función importante de las HDLs es actuar como almacenes circulantes de apoC-I, del apoC-II y apoE.
Las HDLs se convierten en partículas de lipoproteínas esféricas por la acumulación de ésteres del colesterol. Esta acumulación convierte a las HDLs nacientes en HDL2 y a HDL3. Cualquier colesterol libre presente en los remanentes de VLDL (IDLS) y quilomicrones pueden ser esterificados por la acción de la enzima asociada a las HDL, lecitina: colesterol aciltransferasa, LCAT. La LCAT se sintetiza en el hígado y se denomina así porque transfiere un ácido graso de la posición C-2 de la lecitina al C-3-OH del colesterol, generando un éster de colesterol y una lisolecitina. La actividad de LCAT requiere la interacción con la apoA-I, que se encuentra en la superficie de las HDLs.
Ricos en colesterol HDL regreso al hígado, donde se unen a un receptor que es miembro de la familia del receptor del carroñero, en particular la del carroñero receptor de BI: SR-BI (véase más abajo). Cuando se une a colesterol HDL SR-BI que no se internaliza como es el caso de las LDL tras su unión al receptor de LDL, pero la ésteres de colesterol de HDL son tomados por los hepatocitos a través de cavéolas mientras que el HDL y el SR-BI permanecer en la membrana plasmática. Caveolas (del latín pequeñas cuevas) son especializados "balsas lipídicas" presente en forma de frasco muescas en las membranas plasmáticas de muchos tipos de células que realizan una serie de señales de funciones. La captación hepática de colesterol-HDL deriva se conoce como invertir de transporte de colesterol. Los macrófagos también HDL se unen a través de la interacción SR-BI. HDL colesterol puede adquirir y apoE de los macrófagos y el colesterol-HDL se enriquece luego puesto en libertad de los macrófagos que es otra vía de reverso del colesterol transporte.
El colesterol HDL también adquieren extrayéndolo de la superficie de las membranas celulares. Este proceso tiene la efecto de reducir el nivel de colesterol intracelular, ya que el colesterol almacenado dentro de las células como ésteres de colesterol se movilizarán para reemplazar el colesterol retirado de la membrana plasmática.
Los ésteres de colesterol de HDL también pueden ser transferidos a las VLDL y LDL mediante la acción de la Colesterol HDL asociada a la enzima, la proteína éster de transferencia de colesterol (CETP). Esto tiene el añadido efecto de permitir que el exceso de colesterol celular a ser devueltos al hígado a través de la receptor de LDL.
Regreso al inicioLas LDLs las principales portadoras de colesterol en el plasma llevando colesterol desde el hígado (por medio de la síntesis hepática de VLDLs) a los tejidos periféricos, sobre todo a las glándulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs también regresan el colesterol de vuelta al hígado. La absorción celular del colesterol en las LDLs ocurre luego de la interacción de las LDLs con su receptor (también llamado el receptor de apoB-100/apoE). La única apoproteína presente en las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la interacción con el receptor de LDL.
El receptor de las LDL es un polipéptido de 839 aminoácidos que atraviesa la membrana de plasmática. Un dominio extracelular es responsable del reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es responsable del agrupamiento de los receptores de LDL en las regiones de la membrana de plasmática llamada depresión cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son rápidamente internalizados por endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH de los endosomas, lo que da lugar a la disociación del LDL de su receptor. La porción de las membranas de los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a la membrana plasmática y los endosomas que contienen a las LDL se fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas ácidas de los lisosomas degradan a las apoproteínas y liberan los ácidos grasos libres y al colesterol. Según lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en las membranas de la célula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena en la célula.
El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresión de la síntesis del receptor colesterol y por la inhibición de la síntesis de colesterol provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol intracelular que resulta de la absorción de las LDL tiene el efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo así el almacenamiento del exceso colesterol dentro de las células. Sin embargo, el efecto de la supresión de la síntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminución en la proporción en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de ésteres del colesterol cuando la ingestión dietética de grasa y de colesterol excede a las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse en la piel, tendones y (más grave) dentro de las arterias, llevando a la ateroesclerosis.
El receptor de LDL-familia de proteínas relacionadas representa un grupo de estructura relacionados con las proteínas transmembrana que participan en una amplia gama de biológicos actividades, incluido el metabolismo de los lípidos, el transporte de nutrientes, la protección contra la la aterosclerosis, así como numerosos procesos de desarrollo. El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente representa el miembro fundador de esta familia de proteínas. El PRL incluyen LRP1, LRP1b, LRP2 (también llamado megalina), LRP4 (también llamado MEGF7 de múltiples factores de crecimiento epidérmico-como los dominios de la proteína 7), LRP5/6, LRP8 (también llamado receptor 2 de la apolipoproteína E), el receptor de VLDL (VLDLR), y LR11/SorLA1 (receptor de LDL en relación con el 11 repite la unión del ligando, clasificación de proteínas relacionadas con receptora que contiene una clase LDLR repite).
LRP1 es también conocido como CD91 o α2 receptor macroglobulina. Esto del receptor se expresa en numerosos tejidos y es conocido por estar involucrado en diversos actividades que incluyen el transporte de las lipoproteínas, la modulación de derivado de plaquetas del receptor del factor de crecimiento-γ (PDGFRγ) de señalización, la regulación de la la actividad de la célula de la proteasa de superficie, y el control de la entrada celular de las bacterias y los virus. Regulación de la actividad PDFGRγ media en los efectos protectores de la LRP1 en el desarrollo de la aterosclerosis. LRP1 se sintetiza como una 600kDa proteolíticamente precursor que se transforma en una proteína transmembrana 85kDa y un 515kDa proteínas extracelulares. La no-covalente de proteínas extracelulares asocia a la proteína transmembrana. LRP1 se ha demostrado que obligar a más de 40 ligandos diferentes que incluyen las lipoproteínas, proteínas de matriz extracelular, citocinas y factores de crecimiento, de la proteasa y los complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta amplia gama de ligandos demuestra claramente que es LRP1 implicados en numerosos procesos biológicos y fisiológicos.
LRP2 fue originalmente identificado como un autoantígeno en un modelo de ratas la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis Heymann. LRP2 se expresa en numerosos tejidos y se encuentra en la superficie apical de las fronteras epiteliales como así como intracelularmente en endosomas. En el túbulo contorneado proximal de la LRP2 riñón participa en la reabsorción de numerosas moléculas. Se une LRP2 lipoproteínas, hormonas, vitaminas, proteínas de unión a la vitamina, proteasas y, complejos de inhibidor de la proteasa.
La LRP5/6 proteínas sirven como co-receptores en la señalización de Wnt.
El miembro fundador de la familia del receptor del carroñero fue identificado en estudios que trataban de determinar el mecanismo por el acumulado con LDL en los macrófagos en las placas de ateroma. Los macrófagos ingieren una gran variedad de macromoléculas con carga negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios llevaron a la identificación de dos tipos de receptores del carroñero macrófagos identificados como tipo I y tipo II. La investigación posterior determinó que el carroñero familia de receptores consta de varias familias de que se identifican como de clase A los receptores, los receptores de la clase B, mucina-como los receptores, y los receptores endoteliales. Después de la unión ligando de los receptores del carroñero puede ser internalizados, de forma similar para el proceso de internalización de los receptores de LDL, o pueden permanecer en el de la superficie celular y la transferencia de lípidos en la célula a través de cavéolas o pueden mediar en adhesión.
La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrófagos del carroñero los receptores, así como un receptor de macrófagos adicional llamado MARCO (macrófagos del receptor con la estructura de colágeno). Los receptores de clase B son CD36 y receptor de tipo carroñero clase B I (SR-BI). La mucina-como los receptores incluyen CD68/macrosialin y la mosca de la fruta de los receptores del carroñero; dSR-CI. El endotelio de obligar a los receptores de LDL oxidada y se llaman los LOX-1 receptores.
El SR-BI proteína se ha demostrado que el receptor endógena de colesterol HDL en el el hígado. Además, el HDL-SR-BI en la interacción de las glándulas suprarrenales es el mecanismo para la entrega de colesterol a la hormona esteroide de síntesis Las células de este tejido. Obligar a las LAD primero a SR-BI y, a continuación, los ésteres de colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la captación a través de cavéolas. El importancia del hecho de que el HDL-SR-BI sigue siendo complejo en la superficie celular es desprende de la observación de que esta interacción ligando-receptor es también que participan en la eliminación del colesterol de HDL en las células por el proceso de la transporte de colesterol inverso.
Regreso al inicioAfortunadamente, pocos individuos llevan defectos heredados en el metabolismo de las lipoproteínas que llevan a hiper- o hipolipoproteinemias (véase las tablas abajo para las breves descripciones). Las personas que sufren de diabetes mellitus, hipotiroidismo y enfermedad de renal exhiben a menudo un metabolismo anormal de las lipoproteínas como resultado de efectos secundarios de sus desordenes. Por ejemplo, debido a que la síntesis de la lipoproteín lipasa (LPL) es regulada por la insulina, las deficiencias de LPL que llevan a la hiper-lipoproteinemia tipo I pueden ocurrir como resultado secundario de la diabetes mellitus. Además, las hormonas tiroideas y la insulina afectan positivamente las interacciones LDL-receptor a nivel hepático; por lo tanto, la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis asociados a la diabetes incontrolada o al hipotiroidismo es probablemente debido a la absorción disminuida del LDL por las células del hígado.
De los muchos desordenes del metabolismo de las lipoproteínas, la hipercolesterolemia familiar (FH) puede ser la más prevalente en la población en general. La heterocigocidad en el locus de la FH ocurre en 1:500 individuos, mientras que, la homozigocidad se observa en 1:1,000,000 individuos. La FH es una alteración heredada que abarca cuatro diferentes clases de mutaciones del gen del receptor de las LDL. El defecto de la clase 1 (el más común) da lugar a una pérdida completa de la síntesis del receptor. El defecto de clase 2 resulta en la síntesis de una proteína del receptor que no se procesa correctamente en el aparato de Golgi y por lo tanto no se transporta a la membrana celular. El defecto de clase 3 resulta en un receptor de LDL que es incapaz de unirse a las LDLs. El defecto de clase 4 resulta en receptores que se unen a las LDLs pero no se unen en las depresiones cubiertas de las membranas celulares y, por lo tanto, no se internan en la célula.
Las víctimas de la FH pueden ser heterocigotos u homocigotos para una mutación particular en el gen del receptor de las LDL. Los homocigotos exhiben elevaciones muy altas en el colesterol de la sangre (principalmente LDLs). Los niveles elevados de LDLs dan lugar a su fagocitosis por los macrófagos. Estas células fagocíticas cargadas lípidos tienden a depositarse dentro de la piel y de los tendones, llevando a la formación de xantomas. Una mayor complicación resulta de la deposición del colesterol dentro de las arterias, llevando a la ateroesclerosis, el factor principal que contribuye a casi todas las enfermedades cardiovasculares.
Regreso al inicio| Enfermedad | Defecto | Comentarios |
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Tipo I (deficiencia familiar de LPL, hiperquilomicronemia familiar) |
(a) deficiencia de LPL; (b) producción anormal de LPL; (c) deficiencia de apoC-II |
Aclaramiento de quilomicrones lento, disminución en los niveles de LDL y HDL; se trata con dietas bajas en grasa y carbohidratos complejos; no tiene riesgo alto de enfermedad coronaria |
|
Tipo II
(hipercolesterolemia familiar) |
4 tipos de defectos del receptor de las LDL | El aclaramiento de LDL disminuido lleva a hipercolesterolemia, lo que resulta en ateroesclerosis y enfermedad coronaria |
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Tipo III
(disbetalipoproteinemia familiar, deficiencia de apoproteina E) |
Aclaramiento de remanentes por el hígado alterado debido a anormalidades de apoE; los pacientes solamente expresan la isoforma apoE2 que interactúa pobremente con el receptor de apoE | Causa xantomas, hipercolesterolemia y arteriosclerosis en arterias periféricas y coronarias debido a los niveles altos de quilomicrones y VLDLs |
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Tipo IV
(hipertrigliceridemia familiar) |
Producción elevada de VLDL asociada con intolerancia a la glucosa e hiper-insulinemia | Frecuentemente asociada con diabetes mellitus tipo-2, obesidad, alcoholismo o con la administración de hormonas progestágenas; colesterol elevado como resultado de VLDLs aumentadas |
| Tipo IV familiar | Quilomicrones y VLDLs elevadas por razones desconocidas | Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia con disminución de LDLs y HDLs |
| Hiper-alfalipoproteinemia familiar | Niveles elevados de HDLs | Una condición rara que es beneficiosa para la salud y la longevidad |
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Tipo II Hiper-betalipoproteinemia familiar |
Producción de LDL aumentada y aclaramiento de los triglicéridos y ácidos grasos retardada | Fuertemente asociada con un riesgo alto de enfermedad arterial coronaria |
| Defecto en apoB para su unión, familiar | 2 mutaciones diferentes: Gln por Arg (aminoácido 3500) o Cys por Arg (aminoácido 3531); ambas llevan a una afinidad disminuida de las LDL por su receptor | Incrementos dramáticos en los niveles de LDL; sin efecto en los niveles de HDL, VLDL, o triglicéridos del plasma; causa significativa de hipercolesterolemia y enfermedad arterial coronaria prematura |
| Deficiencia de LCAT familiar | La ausencia de LCAT lleva a una inhabilidad de las HDLs para tomar colesterol (transporte reverso del colesterol) | Niveles disminuidos de esteres de colesterol y lisolecitina del plasma; LDLs anormales (Lp-X) y de VLDLs; los síntomas también están asociados con la colestasis |
| Enfermedad de Wolman | Defecto en la colesterol-ester hidrolasa en los lisosomas; afecta el metabolismo de las LDLs | El aclaramiento disminuido de las LDL lleva a hipercolesterolemia, resultando en arteriosclerosis y enfermedad arterial coronaria |
| Deficiencia de la triglicérido-lipasa que se libera con la heparina | La deficiencia de la lipasa lleva a la acumulación de HDLs ricas en triglicéridos y de remanentes de VLDL (IDLs) | Causa xantomas y enfermedad arterial coronaria |
| Enfermedad | Defecto | Comentarios |
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Abetalipoproteinemia (acantocitosis, síndrome de Bassen-Kornzweig) |
Ausencia de quilomicrones, VLDLs, y LDLs debido a defecto en la expresión de apoB | Defecto raro; acumulación en el intestino e hígado, mala-absorción de grasa, retinitis pigmentosa, ataxia neuropática, los glóbulos rojos tienen forma de espinas |
| Hipobetalipoproteinemia familiar | Al menos 20 mutaciones distintas del gen de la apoB, las concentraciones de LDL están entre el 10-20% de lo normal, las VLDL están ligeramente disminuidas, HDLs normales | Cambios patológicos ausentes o ligeros |
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enfermedad de Tangier (deficiencia familiar de alfa-lipoproteína, enfermedad de ojo de pescado, deficiencias de apoA-I y –C-III) |
Todos estos síndromes relacionados tienen concentraciones de HDL disminuidas, no tienen efecto en la producción de quilomicrones o VLDLs | Tendencia a hipertrigliceridemia; alguna elevación de las VLDLs; la enfermedad de ojo de pescado se caracteriza por una opacidad severa de la cornea |
El tratamiento farmacológico para bajar las lipoproteínas y/o el colesterol del plasma está dirigido principalmente a reducir el riesgo de arteriosclerosis y de la subsecuente enfermedad de las arterias coronarias que existe en pacientes con los lípidos de la circulación elevados. La terapia farmacológica se considera generalmente como una opción solamente si las intervenciones no-farmacológicas (dieta y ejercicio alterados) no han podido bajar los lípidos del plasma.
Atorvastatin (Lipotor®), Simvastatin (Zocor®), Lovastatin (Mevacor®): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa (HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos denominados estatinas. El resultado neto del tratamiento es un aumento de la captación celular de LDL lo, ya que la síntesis intracelular de colesterol se inhibe de las células y, por tanto, dependen de fuentes extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate (el producto de la HMG-CoA reductasa reacción) es necesaria para la síntesis de otros compuestos importantes isoprenoid, además de colesterol, a largo plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad.
Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de fármacos capaces de más farmacológico beneficios que sólo la reducción de los niveles de colesterol en la sangre a través de sus acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se refiere a su capacidad para regular la producción de S-nitrosylated COX-2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la síntesis de prostaglandinas y thromboxanes, así como la lipoxins y resolvins. Las dos últimas clases de compuestos son anti-inflamatorios lípidos Examen en la Aspirina página. Las pruebas han demostrado que las estatinas activar inducibles óxido nítrico sintasa (INOS) que conducen a nitrosylation de la COX-2. El S-nitrosylated enzima COX-2 produce el compuesto de lípidos 15R-ácido hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE), que se convertirá, entonces, a través de la acción de la 5-lipoxygenase (5-LOX) a la epimérico lipoxin, 15-epi-LXA4. Este último compuesto es el mismo que el aspirina-desencadenó lipoxin (ATL) que los resultados de la inducida por la aspirina acetilación de la COX-2. Por lo tanto, parte de los efectos beneficiosos de las estatinas son ejercidas a través de las acciones de la lipoxin familia de anti-inflamatorios lípidos.
Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una reducción en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias moduladores. Prenylation se refiere a la adición de los 15 el carbono farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor proteínas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cisteína en el carboxilo terminal de las proteínas en un vínculo thioether (S-C-C). Una secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated proteínas ha sido identificado y se compone de CAAX, donde C es la cisteína, es un aminoácido cualquier alifáticos (excepto alanina) y X es el C-terminal de aminoácidos. Además de prenylated numerosas proteínas que contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las proteínas de la familia de RAB relacionados con RAS G-proteínas. Hay al menos 60 proteínas de esta familia que están en prenylated CC o bien un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de proteínas son que participan en el control de vías de señalización intracelular de la membrana que la trata de personas. El prenylation de proteínas que les permite ser anclado en las membranas celulares. En Además de la membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante para interacciones proteína-proteína. Por lo tanto, la inhibición de este post-traduccionales modificación introducida por el estatinas interfieren con las funciones importantes de muchos proteínas de señalización que se manifiesta por la inhibición de las respuestas inflamatorias.
Algunos de los efectos sobre la función inmunitaria que se han atribuido a la estatinas son la atenuación de la enfermedad autoinmune, la inhibición de la proliferación de células T, la inhibición de la inflamación de moléculas co-estimuladoras de expresión, la disminución de la infiltración de leucocitos, y la promoción de un cambio en los perfiles de citoquinas ayudante Tipos de células T de Th2 a Th1. Las células Th1 están involucradas en la inmunidad mediada por células procesos, mientras que las células Th2 están involucradas en humoral inmunidad de proceso. El citoquinas producido por las células Th2 incluyen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y desencadenar estas células B para cambiar a la producción de IgE y para activar la eosinófilos.
Ácido nicotínico: El ácido nicotínico reduce los niveles plasmáticos de ambos VLDL y LDL por la inhibición de la secreción de VLDL hepática, así como suprimir el flujo de la liberación de AGL del tejido adiposo por la inhibición de la lipólisis. Además, la administración nicotínico aumenta fuertemente de los niveles circulantes de HDL. El cumplimiento del paciente con el ácido nicotínico administración está a veces en peligro a causa de la parte desagradable efecto de la rubor (vasodilatación cutánea fuerte). La evidencia reciente ha demostrado que se une el ácido nicotínico y activa el Grupo de los receptores acoplados a proteínas identificadas como GPR109A (también llamado HM74A o PUMA-G). La identidad de un receptor al que se une el ácido nicotínico permite el desarrollo de nuevas terapias para activar el receptor de la misma, pero que pueden carecer de los efectos secundarios negativos de la enrojecimiento asociado con el ácido nicotínico. Debido a su capacidad para causar grandes reducciones en los niveles circulantes de colesterol, el ácido nicotínico se utiliza para tratar las hiperlipoproteinemias tipo II, III, IV y V.
Gemfibrozilo (Lopid®), Fenofibrato (TriCor®): Estos compuestos (llamados fibratos) son derivados de ácidos y fibric aunque sean utilizadas clínicamente desde 1930 se han descubierto muy recientemente a ejercer algunas de sus efectos de reducción de lípidos a través de la activación la proliferación de peroxisoma. En concreto, el fibratos se encontraron activadores del peroxisoma activado por proliferador receptor α (PPAR-α) de la clase proteínas que se clasifican como co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR-α se leucotrieno B4 (LTB4, ver la síntesis de lípidos) , ácidos grasos insaturados y de componentes oxidados VLDLs y LDLs. PPARs interactuar con el otro receptor de la llamada familia de receptores X retinoides (RXRs) que se unen 9-cis-retinoico ácido. La activación de PPARs resultados en la modulación de la expresión de los genes que participan en el metabolismo lipídico. Además, el PPARs modular de carbohidratos el metabolismo y la diferenciación del tejido adiposo. Fibratos resultado en la activación del PPAR-α en el hígado y el músculo. En el hígado, esto lleva a una mayor β-oxidación de ácidos grasos, el hígado, disminuyendo la secreción de triglicéridos y colesterol-ricos VLDLs, así como una mayor chylomicron de liquidación de restos, el aumento de los niveles de HDLs y el aumento de lipoproteína lipasa actividad que a su vez promueve la rápida rotación de VLDL.
Colestiramina o colestipol (resinas): Estos compuestos son resinas no absorbibles que se unen a los ácidos biliares que entonces no pueden ser re-absorbidos por el hígado sino que se excretan. La disminución en la reabsorción hepática de los ácidos biliares libera el mecanismo inhibitorio que había estado inhibiendo la síntesis de ácidos biliares. Consecuentemente, una mayor cantidad de colesterol se convierte en ácidos biliares para mantener un nivel constante en la circulación. Además, la síntesis de los receptores de las LDLs aumenta para permitir la absorción de colesterol para la síntesis de ácidos biliares, y el efecto total es una reducción en el colesterol del plasma. (Este tratamiento es ineficaz en pacientes homocigóticos de la FH, puesto que estos son totalmente deficientes en receptores de las LDLs).
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