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Introducción
Existe almacenamiento de glucosa disponible en el hígado en forma de glicógeno que puede ser liberada por este órgano para que otros tejidos la puedan utilizar como fuente de energía. El glicógeno es un polímetro de residuos de glucosa unidos por uniones α-(1,4)- y α-(1,6). La segunda fuente importante de almacenamiento de glucosa es el glicógeno del músculo esquelético. Sin embargo, el glicógeno del músculo no esta disponible para otros tejidos, debido a que el músculo carece de la enzima glucosa-6-fosfatasa.
Sección del glicógeno que indica las uniones glicosídicas α-1,4- y α-1,6
El sitio principal del consumo diario de glucosa (75%) es el cerebro por la vía aerobia. La glucosa restante es utilizada por los eritrocitos, músculo esquelético, y músculo cardiaco. El cuerpo obtiene glucosa directamente a partir de la dieta o a partir de aminoácidos o lactato por la gluconeogénesis. La glucosa que se obtiene de estas dos fuentes primarias permanece en forma soluble en los fluidos corporales o es almacenada en forma de polímetro, el glicógeno. El glicógeno es considerado como la forma principal de almacenamiento de glucosa y se encuentra principalmente en el hígado y el músculo, siendo los riñones y el intestino sitios menores de almacenamiento. El glicógeno del hígado puede pesar hasta el 10% del peso de este órgano y por esto tiene el contenido específico más alto que cualquier tejido del cuerpo. El músculo tiene una cantidad más baja de glicógeno por unidad de tejido, pero debido a que la masa muscular total es mucho más grande que la del hígado, el glicógeno almacenado en el músculo es aproximadamente el doble del que se almacena en el hígado. El glicógeno almacenado en el hígado es considerado como el principal amortiguador "buffer" de los niveles de glucosa de la sangre.
Regreso al inicioGlicogenólisis
La degradación del glicógeno almacenado, llamada glucogenolisis, se produce por acción de la enzima glicógeno fosforilasa. La acción de la fosforilasa es remover por fosforilación residuos de glucosa unidas por uniones α-(1,4) de las moléculas glicógeno. El producto de esta reacción es la glucosa-1-fosfato. La ventaja de la reacción que se lleva a cabo por fosforilación es que:
1. la glucosa removida del glicógeno esta en un estado activado, i.e. esta fosforilada y esto ocurre sin la hidrólisis de ATP.
1. la concentración de Pi en la célula es lo suficientemente alta para dirigir el equilibrio de la reacción en dirección favorable ya que la carga de energía libre del estado estándar de la reacción es positiva.
Reacción de la fosforilasa
La glucosa-1-fosfato producida por acción de la fosforilasa es convertida a glucosa-6-fosfato por la enzima fosfoglucomutasa: esta enzima, como la fosfoglicerato mutasa (de la glicólisis), contiene un aminoácido fosforilado en su sitio activo (en el caso de la fosfoglucomutasa es un residuo de Ser). El fosfato de la enzima es transferido al C-6 de la glucosa-1-fosfato dando lugar a la formación de glucosa-1,6-fosfato como intermediario. El fosfato en el C-1 es entonces transferido a la enzima regenerándola y el producto liberado es la glucosa-6-fosfato.
Como se indicó anteriormente la liberación de glucosa mediada por la fosforilasa a partir del glicógeno produce un residuo de glucosa cargado sin la necesidad de la hidrólisis de ATP. Otra necesidad de generar una glucosa fosforilasa a partir del glicógeno es para que estos residuos de glucosa no se difundan libremente desde la célula. En el caso de las células musculares esto es muy aparente ya que el propósito de la glucogenolisis en las células musculares es general sustrato para la glicólisis.
La conversión de glucosa-6-fosfato a glucosa, que ocurre en el hígado, riñones e intestino, por acción de la glucosa-6-fosfatasa pero no sucede en el músculo esquelético porque estas células no tienen esta enzima. Por tanto, la glucosa liberada del glicógeno muscular será oxidada en la vía glucolítica. En el hígado la acción de la glucosa-6-fosfatasa permite que la glucogenolisis genere glucosa libre para mantener los niveles de glucosa en sangre.
El glicógeno fosforilasa no puede remover los residuos de glucosa a partir de los puntos de ramificación (uniones α-1,6) en el glicógeno. La remoción de los residuos de glucosa desde los puntos de ramificación del glicógeno requiere de la acción de la enzima des-ramificadora (también llamada glucan transferasa) que tiene dos actividades: glucotransferasa y glucosidasa. La actividad de transferasa remueve los 3 residuos de glucosa terminales de una rama y los une al C-4 libre de una segunda rama. Entonces, la glucosa unida en la forma α-(1,6) es removida por acción de la glucosidasa. El residuo de glucosa no tiene carga ya que la reacción catalizada por la glucosidasa no es por fosforilación. Esto significa que en teoría la lisis de glicógeno que ocurre en el músculo esquelético podría generar glucosa libre que podría entrar en el torrente circulatorio. Sin embargo, la actividad de la hexocinasa en el músculo es tan alta que cualquier glucosa libre es inmediatamente fosforilada e ingresa en la vía de la glicólisis. En verdad, la razón para el aparecimiento temporal de glucosa libre a partir del glicógeno es la necesidad del músculo esquelético para generar energía a partir de la oxidación de la glucosa, y de esta manera no es posible que la glucosa entre a la sangre.
Actividad de Desramificación del Glicógeno
Regreso al inicioRegulación de la Glicogenólisis
La glicógeno fosforilasa es una enzima homodimérica que se encuentra en dos estados de conformación distintos: en el estado T (por tenso, menos activa) y R (por relajado, más activa). La fosforilasa es capaz de unirse al glicógeno cuando la enzima se encuentra en el estado R. Esta conformación esta incrementada al unirse al AMP y esta inhibida al unirse al ATP o la glucosa-6-fosfato. La enzima también esta sujeta a modificaciones covalentes por fosforilación como un medio de regular su actividad. La actividad relativa de la enzima fosforilasa no-modificada (que recibe el nombre de fosforilasa-b) es suficiente para generar una cantidad adecuada de glucosa-1-fosfato para que entre en la glicólisis para la producción de ATP para mantener la actividad normal de la célula en reposo. Esto es verdad tanto en el hígado como en las células musculares.
Vías involucradas en la regulación de la glicógeno fosforilasa. Refiérase al texto para detalles de los mecanismos de regulación. La PKA es una cinasa dependiente de cAMP. PPI-1 es el inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa-1. Se indica si un factor tiene efectos positivos (+vos) o negativos (-vos) sobre la enzima. Brevemente, la fosforilasa b es fosforilada, por la cinasa fosforilasa y de esta forma la enzima se activa. La fosforilasa cinasa es a su vez fosforilada, incrementando su función, por la PKA (la misma que es activada por mecanismos mediados por receptor). La PKA también fosforila al PPI-1 lo que provoca una inhibición en la remoción de fósforos lo que determina que las enzimas que están activadas se mantengan de esta forma por más tiempo. Los iones de calcio pueden activar a la fosforilasa cinasa aun en ausencia de la enzima en su estado fosforilado. Esto permite que la estimulación neuromuscular por la acetilcolina produzca un incremento en la glucogenolisis en ausencia de estimulación por receptor. "+ve" se refiere a un efecto positivo, "-ve" se refiere a la inhibición de la.
Las células α del páncreas producen glucagón en respuesta a una caída de glucosa sanguínea, el mismo que se une a su receptor en la superficie de las células hepáticas y de otros tejidos. Las células del hígado son las células blanco más importantes para esta hormona peptídico. La respuesta de las células a la unión del glucagón a su receptor es la activación de la enzima adenilciclasa que esta asociada con el receptor. La activación de la adenilciclasa lleva a un gran incremento en la formación de cAMP. El cAMP se une a una enzima llamada proteína cinasa A dependiente de cAMP (PKA; ver la figura que sigue). La unión del cAMP a las subunidades regulatorias de la PKA lleva a la liberación y subsecuente activación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas entonces fosforilan un numero de proteínas en sus residuos de serina y treonina.
Esquema de la vía de activación de la proteína cinasa dependiente de cAMP (AMP). En este ejemplo el glucagón se une a su receptor en la superficie de la célula y de esta forma lo activa. La activación del receptor esta acoplada a la activación de las proteínas G asociadas al receptor (proteínas que se unen e hidrolizan al GTP) compuesta de 3 subunidades. Luego de la activación la subunidad alpha se disocia para unirse y activar a la adenilciclasa. La adenilciclasa entonces convierte al ATP en cAMP. El cAMP producido se une a las subunidades regulatorias de la PKA lo que lleva a la disociación de las subunidades catalíticas de esta enzima. Las subunidades catalíticas están inactivas hasta que se disocian de las subunidades regulatorias. Una vez liberadas las subunidades catalíticas de la PKA fosforilan numerosos sustratos utilizando al ATP como un donador de fosfatos.
Es de importancia para esta discusión la fosforilación de la fosforilasa cinasa por la PKA como se indica en la figura anterior. La fosforilasa cinasa es una enzima compuesta de las subunidades α, β, γ y δ. Las subunidades α y β son las subunidades regulatorias que son fosforiladas. La subunidad γ es la subunidad catalítica y la subunidad δ es la calmodulina (como se describe posteriormente). La fosforilación de la fosforilasa cinasa activa a la enzima que a su vez fosforila la forma b de la fosforilasa. La fosforilación de la fosforilasa-b incrementa importantemente su actividad para la ruptura del glicógeno. La enzima modificada se denomina fosforilasa-a. El resultado neto es la inducción de la ruptura del glicógeno en respuesta a la unión del glucagón a su receptor en la superficie celular.
Una cascada de eventos idéntica ocurre también en las células del músculo esquelético. Sin embargo, en estas células la inducción de la cascada es el resultado de la unión de la epinefrina a receptores en la superficie de las células musculares. La epinefrina es liberada de la glándula adrenal en respuesta a señales neuronales que indican una necesidad inmediata de utilización de glucosa en el músculo, la denominada respuesta de huir o pelear. Las células musculares no tienen receptores para el glucagón. La presencia de receptores de glucagón en las células musculares seria fútil debido a que el objetivo de la liberación de glucagón es incrementar las concentraciones de glucosa en sangre y las reservas de glicógeno en el músculo no pueden contribuir a incrementar los niveles de glucosa en la sangre.
La regulación de la actividad de la fosforilasa cinasa también es afectada por dos mecanismos distintos que envuelven iones de Ca2+. La habilidad del Ca2+ para regular la fosforilasa cinasa es a través de la función de una de las subunidades de esta enzima. La unión del Ca2+ induce un cambio conformacional en la cadmodulina que a su vez incrementa la actividad catalítica de la fosforilasa cinasa hacia su sustrato, la fosforilasa-b. Esta actividad es crucial para el incremento de la lisis del glicógeno en las células musculares en donde la contracción muscular es inducida por la estimulación de la acetilcolina en la unión neuromuscular. El efecto de la liberación de la acetilcolina en los terminales nerviosos en la unión neuromuscular es la desporalización de la célula muscular que lleva a un incremento en la liberación de Ca2+ de su sitio de almacenamiento en el retículo Sarcoplasmático, y por tanto activando a la fosforilasa cinasa. Así, el aumento de calcio intracelular no solamente incrementa la contracción muscular también aumenta la ruptura del glicógeno que provee a la célula muscular con más ATP que también es necesario para la contracción.
La segunda vía mediada por el Ca2+ para la activación de la fosforilasa cinasa es por medio de la activación de receptores α-adrenérgicos por la epinefrina.
Vías involucradas en la regulación de la glicógeno fosforilasa por la activación de los receptores a-adrenérgicos. Refiérase al texto para los detalles de los mecanismos de regulación. PLC-γ es fosfolipasa C-γ. El sustrato para la PLC-γ es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) y sus productos son el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). "+ve" se refiere a un efecto positivo.
A diferencia de los receptores adrenérgicos-β que están unidos a la activación de la adenilciclasa, los receptores α-adrenérgicos están acoplados a las proteínas-G que activan a la fosfolipasa C-γ (PLC-γ). La activación de la PLC-γ lleva a un incremento de la hidrólisis del fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) de la membrana celular, productos de lo cual son el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El DAG se une y activa a la proteincinasa C (PKC) una enzima que fosforila numerosos sustratos, uno de los cuales es la sintasa de glicógeno (ver posteriormente). El IP3 se unes a receptores en la superficie del retículo endoplasmático lo que lleva a la liberación de iones de Ca2+. Los iones de Ca2+ entonces interactúan con la subunidad de la fosforilasa cinasa, la cadmodulina lo que resulta en su activación. Además, los iones de Ca2+ activan a la PKC conjuntamente con el DAG.
Para terminar la actividad de las enzimas involucradas en la activación de la cascada de estimulación de la glicógeno fosforilasa, una vez que las necesidades del organismo han sido cumplidas, las enzimas que han sido modificadas necesitan regresar a su estado original. En el caso de la activación inducida por el Ca2+, el nivel del Ca2+ liberado de sus reservas en el músculo terminara cuando los impulsos nerviosos se detengan. La remoción de los fosfatos de la fosforilasa cinasa y de la fosforilasa-a se lleva a cabo por la acción de la enzima fosfoprotein fosfatasa-1 (PP-1). Para que los residuos de fosfato colocados en estas enzimas por la PKA y la fosforilasa cinasa no sean inmediatamente removidos, la actividad de la PP-1 también debe ser regulada. Esto se logra por la unión de la PP-1 al inhibidor fosfoprotein fosfatasa (PPI-1). Esta proteína es también fosforilada por la PKA y es defosforilada por la PP-1 (ver la figura anterior). La fosforilación del PPI-1 permite que este se una a la PP-1, esto no es posible cuando el inhibidor no esta fosforilado. Cuando el PPI-1 se une a la PP-1 sus fosforilaciones son removidas por la PP-1 pero a una velocidad mucho más reducida que cuando se une al PP-1 libre y de esa manera atrapa temporalmente a la PP-1 de otros sustratos. Los efectos de la activación de esta cascada de regulación de fosforilación en la síntesis de glicógeno se describen posteriormente.
Regreso al inicioSíntesis de Glicógeno
La síntesis de glicógeno a partir de la glucosa se la hace por acción de la enzima glicógeno sintasa. Esta enzima utiliza a la UDP-glucosa como un sustrato y al extremo no reductor del glicógeno como un segundo sustrato. La activación de la glucosa para que sea utilizada para la síntesis de glicógeno se lleva a cabo por acción de la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa. Esta enzima intercambia el fosfato del C-1 de la glucosa-1-fosfato por UDP. La energía de la unión fosfo-glucosídica de la UDP-glucosa es utilizada por la glicógeno sintasa para catalizar la incorporación de la glucosa al glicógeno. El UDP es subsecuentemente liberado de la enzima. Las ramificaciones α-1,6 en la glucosa se producen por acción de la enzima amilo-(1,4-1,6)-transglucosilasa, también llamada enzima ramificadora. Esta enzima transfiere un fragmento de 6-7 residuos de glucosa (a partir de un polímero de al menos 11 residuos de glucosa de largo) a un residuo de glucosa terminal en la posición hidroxilo C-6.
Adición de Glucosa al Glicógeno
Para que la síntesis de glicógeno continúe, el primer residuo de glucosa se une a una proteína llamada glicogenina. La glicogenina tiene la propiedad inusual de catalizar su propia glicosilación, uniendo el C-1 de una UDP-glucosa a una tirosina de la enzima. La glucosa así unida sirve como el inicio que requiere la sintasa de glicógeno para unir moléculas de glucosa adicionales por el mecanismo descrito anteriormente.
Actividad de Ramificación del Glicógeno
Regreso al inicioRegulación de la Síntesis de Glicógeno
La glicógeno sintasa es una enzima tetramérica que consiste en 4 subunidades idénticas. La actividad de la glicógeno sintasa es regulada por la fosforilación de residuos de serina en la subunidades proteicas. La fosforilación de la glicógeno sintasa reduce su actividad hacia la UDP-glucosa. Cuando esta en su estado No-fosforilado la glicógeno sintasa no requiere a la glucosa-6-fosfato como un activador alostérico, cuando esta fosforilada si lo necesita. Las dos formas de la glicógeno sintasa se identifican por la misma nomenclatura que se utiliza para la glicógeno fosforilasa. La forma no-fosforilada y la mas activa es la sintasa-a y la forma fosforilada dependiente de glucosa-6-fosfato es la sintasa-b.
Vías involucradas en la regulación de la glicógeno sintasa. Refiérase al texto para los detalles de los mecanismos de regulación. PKA es la proteína cinasa dependiente de cAMP. PPI-1 es el inhibidor de la fosfoprotein fosfatasa. Si un factor tiene efectos positivos (+ve) o negativos (-ve) en cualquiera de las enzimas esta indicado. Brevemente, la glicógeno sintasa-a esta fosforilada y por tanto mucho menos activa y requiere de glucosa-6-fosfato para tener un mínimo de actividad. La fosforilación de la sintasa de glicógeno se logra por varias enzimas diferentes. La mas importante es la sintasa fosforilasa cinasa la enzima responsable de la fosforilación (y activación) de la glicógeno fosforilasa. La PKA (activada por mecanismos mediados a través del receptor) también fosforila a la glicógeno sintasa directamente. Los efectos de la PKA sobre el PPI-1 son los mismos que los descritos anteriormente para la regulación de la glicógeno fosforilasa. Las otras enzimas que directamente fosforilan a la glicógeno sintasa son la proteína cinasa C (PKC), proteína cinasa dependiente de calmodulina, glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) y dos formas de caseína cinasa (CK-I y CK-II). La enzima PKC se activa por iones de Ca2+ y Fosfolípidos, principalmente diacilglicerol, DAG. El DAG se forma por hidrólisis mediada por el receptor del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). "+ve" se refiere a un efecto positivo, "-ve" se refiere a la inhibición de la.
La fosforilación de la sintasa ocurre principalmente en respuesta a la activación hormonal de la PKA (ver figura anterior). Una de las principales cinasas que actúan sobre la sintasa es la sintasa-fosforilasa cinasa; la misma enzima que fosforila a la glicógeno fosforilasa. Sin embargo, se han identificado al menos 5 enzimas adicionales que fosforilan a la glicógeno sintasa directamente. Una de estas que fosforilan a la glicógeno sintasa es la PKA. Una enzima importante que fosforila a la glicógeno sintasa esta activa independientemente del incremento en la concentración de los niveles de cAMP. Esta enzima es la glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3). Cada evento de fosforilación ocurre en residuos de serina distintos lo que puede resultar en un estado progresivo de fosforilación de la sintasa.
La actividad de la glicógeno sintasa puede también ser afectada por la unión de epinefrina a los receptores α-adrenérgicos a través de una vía como la rescrita anteriormente para la glicógeno fosforilasa.
Vías involucradas en la regulación de la glicógeno sintasa por la activación de la epinefrina de los receptores α-adrenérgicos. Refiérase al texto para detalles de los mecanismos de regulación. PKC es la proteína cinasa C. PLC-γ es la fosfolipasa C-γ. El sustrato para la PLC-γ es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) y sus productos son IP3 y DAG. "+ve" se refiere a un efecto positivo.
Cuando los receptores α-adrenérgicos son estimulados existe un incremento en la actividad de la PLC-γ con el incremento resultante de la hidrólisis del PIP2. Los productos de la hidrólisis del PIP2 son el DAG y el IP3. Como se describió anteriormente para la glicógeno fosforilasa, el DAG y el Ca2+ liberado por el IP3 activan la PKC que fosforila e inactiva a la glicógeno sintasa. Respuestas adicionales al calcio son la activación de la proteína cinasa dependiente de calmodulina (la calmodulina es un componente de muchas enzimas que responden al Ca2+) que también fosforila a la glicógeno sintasa.
Los efectos de estas fosforilaciones llevan a:
1. Disminución de la afinidad de la sintasa por la UDP-glucosa.
2. Disminución de la afinidad de la sintasa por la glucosa-6-fosfato.
3. Incremento en la afinidad de la sintasa por el ATP y Pi.
La reconversión de la sintasa-b a sintasa-a requiere de la defosforilización. La remoción de fósforos se lleva a cabo principalmente por la proteína fosfatasa-1 la misma fosfatasa envuelta en la defosforilización de la fosforilasa.
La actividad de la PP-1 también es afectada por la insulina. La hormona pancreática tiene una acción opuesta a la del glucagón y epinefrina. Esto debe ser obvio debido a que el papel de la insulina es incrementar el ingreso de la glucosa desde la sangre.
Regreso al inicioEnfermedades de Almacenamiento del Glicógeno
Debido a que las moléculas de glicógeno pueden llegar a ser muy grandes, una incapacidad de degradar el glicógeno puede causar que las células se hagan enormemente grandes; también puede llevar a la perdida funcional de glicógeno como fuente de energía y como un amortiguador (buffer) de glucosa. Aunque las enfermedades de almacenamiento de glucosa son raras, sus efectos pueden ser muy dramáticos. El efecto debilitante de muchas de las enfermedades de almacenamiento de glicógeno depende de la severidad de la mutación que cause la deficiencia. Además, aunque las enfermedades de almacenamiento de glicógeno se atribuyen a deficiencias enzimáticas especificas, otros eventos pueden causar los mismos síntomas característicos. Por ejemplo, la enfermedad de almacenamiento de glicógeno Tipo I (enfermedad de von Gierke) se atribuye a la falta de glucosa-6-fosfatasa. Sin embargo, esta enzima se localiza en la superficie de la cisterna del retículo endoplasmático (ER); para tener acceso a la fosfatasa, la glucosa-6-fosfato debe pasar a través de translocasa especifica en la membrana del ER. Mutaciones en la fosfatasa o en la translocasa hace que el glicógeno hepático sea un proceso muy limitado. Así, una mutación en cualquiera de los genes lleva a síntomas asociados con la enfermedad de von Gierke, que ocurre en aproximadamente 1 en 200,000 personas.
Varias glicogenosas son el resultado de deficiencias en enzimas de la glicólisis cuyos signos y síntomas son similares a los que se observan en la enfermedad de McArdle (tipo V GSD). Estas incluyen deficiencias en la fosfoglicerato cinasa y piruvato cinasa del músculo así como también deficiencias en la fructosa 1,6-bifosfatasa, lactato dehidrogenasa y fosfoglicerato mutasa mutase.
Regreso al inicioTabla de Enfermedades de Almacenamiento de Glicógeno
| Tipo: Nombre | Enzima Afectada | Órgano Primario | Manifestaciones |
| GSD0a | glicógeno sintasa-2 | hígado | hipoglicemia, muerte temprana, hiperketonia |
|
von Gierke GSD1a |
glucosa-6-fosfatasa | hígado | hepatomegalia, insuficiencia renal, alteración de las plaquetas |
| GSD1b | translocasa microsomal glucosa-6-fosfato | hígado | como Ia, también neutropenia, infecciones bacterianas |
| GSD1c | transportador microsomal Pi | hígado | como Ia |
|
Pompe GSD2 |
maltasa acida | músculo esquelético y cardiaco |
forma infantil = muerte
a los 2 Forma juvenil = miopatia Forma adulta = similar a la distrofia muscular |
|
Cori
o Forbes GSD3 |
enzima desramificadora de hígado y músculo | hígado, músculo esquelético y cardiaco | hepatomegalia infantil, miopatia |
|
Andersen GSD4 |
enzima ramificadora | hígado y músculo | hepatosplenomegalia, cirrosis |
|
McArdle GSD5 |
fosforilasa muscular | músculo esquelético | alambresc inducidos por ejercicio y dolor, mioglobinuria |
|
Hers GSD6 |
Fosforilasa hepática | hígado | hepatomegalia, hipoglicemia moderada, hiperlipidemia y cetosis, mejora con la edad |
|
Tarui GSD7 |
PFK-1 del músculo | músculo, RBC's | como V, también anemia hemolítica |
|
GSD9a GSD9b |
fosforilasa cinasa Subunidad-β de PK |
hígado, leucocitos, músculo | como VI |
|
Fanconi-Bickel glicogenosis hepatorenal |
transportador-2 de glucosa (GLUT-2) | hígado | falla en el crecimiento, hepatomegalia, rickets, disfuncion de los túbulos renales |
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Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu