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Definición de la Diabetes

La diabetes es un desorden caracterizado por una excesiva pérdida de orina. La forma más común de la diabetes es la diabetes mellitus un desorden metabólico en el cual la oxidación de carbohidratos no es posible debido a una alteración en la función de la insulina. La diabetes mellitus se caracteriza por glucosa alta en sangre y cetoacidosis episódica. Entre otros síntomas se encuentran la sed excesiva, glucosuria, poliuria, lipemia y hambre. En el caso de no tratar la diabetes mellitus puede conllevar a cetoacidosis fatal. Otras formas de diabetes son diabetes insípida y diabetes lábil. La diabetes insípida se da como resultado de la deficiencia de la hormona antidiurética. El síntoma más predominante de la diabetes insípida (un exceso de pérdida de orina) se da como resultado de la incapacidad de los riñones de reabsorber agua. La diabetes lábil se caracteriza por oscilaciones, inexplicables, entre hipoglicema y acidosis por lo cual resulta muy difícil de controlar.

Los criterios que clínicamente establecen que un individuo tenga diabetes mellitus incluyen:

1. Tener un nivel de glucosa sanguínea durante ayunas mayor a 126mg/dL (7mmol/L). Los niveles normales deberían ser menores a 100mg/dL (5.6mmol/L)

2. Tener niveles de glucosa sanguínea mayores a 200mg/dL (11mmol/L) en dos momentos durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT), uno de los cuales debe ser realizado durante las dos primeras horas de haber ingerido la glucosa.

Mientras más temprano se realice el diagnóstico de la diabetes (especialmente la diabetes tipo 2) menor es el riesgo del paciente de desarrollar las consecuencias negativas primarias las cuales incluyen insuficiencia renal, ceguera y amputaciones de las extremidades debidas a problemas circulatorios. La Asociación Americana de Diabetes recomienda que un paciente sea diagnosticado como "pre-diabético" si sus niveles de glucosa se encuentran entre 100mg/dL y 125mg/dL o si los niveles de glucosa se encuentran entre 140mg/dL y 200mg/dL luego de haber realizado una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).

Curva de tolerancia a la glucosa siguientes OGTT

La curva de tolerancia a la glucosa en una persona normal en comparación a un paciente con diabetes mellitus no insulina dependiente (NIDDM, diabetes tipo 2). Las líneas punteadas indican el rango de la concentración de glucosa en una persona normal.


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Tipos de Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus es un desorden clínico asociado a varias causas. La diabetes mellitus se divide en dos categorías, la idiopática y la secundaria.

La diabetes idiopática se divide en dos tipos importantes; insulina dependiente e insulina no dependiente. La diabetes mellitus insulina dependiente (IDDM) o diabetes tipo 1 se caracteriza por el desarrollo de la cetoacidosis en la ausencia de terapia con insulina. Ver el diagnóstico y tratamiento de Cetoacidosis Diabética. La diabetes tipo I se manifiesta en la infancia por lo cual también se conoce como diabetes juvenil y es el resultado de una respuesta autoinmune que destruye las células β del páncreas. La diabetes mellitus no insulina dependiente, NIDDM (también conocida como diabetes tipo 2), se caracteriza por una hiperglicemia persistente pero raramente conlleva a la cetoacidosis. La diabetes tipo 2 por lo general se manifiesta después de los 40 años de edad y por tanto tiene el nombre obsoleto de diabetes del adulto. La diabetes tipo 2 puede tener causas genéticas que alteran la resistencia a la insulina y la deficiencia de la insulina. Hay dos tipos principales de diabetes tipo 2:

1. la de inicio tardío asociada con la obesidad

2. la de inicio tardío no asociados con la obesidad

Hay una fuerte correlación entre la obesidad y el inicio de la diabetes tipo 2 asociada a la resistencia de la insulina. En los Estados Unidos más del 25% de la población menor a 40 años sufren de obesidad. Muchos niños con obesidad están desarrollando diabetes mellitus tipo 2 a una taza de epidemia alarmante. En los Estados Unidos la elevación dramática en la obesidad ha resultado en un incremento inquietante en el porcentaje de las personas con el síndrome metabólico. El síndrome metabólico es la combinación de varios factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, una de las cuales incluye la resistencia a la insulina que es característica de la diabetes tipo 2. Es importante notar que la obesidad no siempre resulta en resistencia a la insulina ya que muchos individuos que sufren de obesidad no tienen resistencia a la insulina y muchos individuos que presentan resistencia a la insulina no tienen obesidad. Estas últimas observaciones indican el papel que tiene la genética en la adquisición de la resistencia a la insulina.

Tipos específicos de diabetes mellitus o diabetes mellitus secundaria, son el resultado de muchas causas que incluyen:

1. "Maturity onset type diabetes of the young" (MODY) fue previamente considerada como el tercer tipo de diabetes tipo 2. Sin embargo, con el descubrimiento de las mutaciones que resultan en MODY, ahora se la clasifica como diabetes secundaria u otros tipos de diabetes. MODY también se caracteriza por presentarse antes de los 25 años de edad y todos los casos hasta la fecha han demostrado una deficiencia en función de las células β del páncreas. Los pacientes también pueden presentar resistencia a la insulina y una deficiencia tardía de las células β. La evidencia indica que las mutaciones en 10 a 12 genes distintos han sido correlacionadas con el desarrollo de MODY. Mutaciones en los 6 genes descritos a continuación, han sido asociadas a la presentación de MODY:

MODY1: el factor de transcripción identificado como el factor nuclear hepático- 4α (HNF-4α)

MODY2: glucocinasa pancreática

MODY3: el factor de transcripción HNF-1α. Este gen también se conoce como el factor de transcripción del hepatocito- 1 (TCF1).

MODY4: el factor promotor de la insulina-1 factor de transcripción del homeodominio (IPF-1). Este gen es más comúnmente conocido como PDX1 derivado del "homeobox-1" del páncreas y duodeno.

MODY5: El factor de transcripción HNF-1β. Este gen también se conoce como el factor de transcripción del hepatocito-2 (TCF2).

MODY6: el factor de transcripción NeuroD1 bHLH. El NeuroD1 fue inicialmente identificado como un gen inductor del desarrollo neural. El gen del hámster β2 se ha demostrado que regula la transcripción de la insulina y es idéntico al gen Nuero D1, por lo cual se lo denomina NeuroD/β2.

2. Enfermedad pancreática: la pancreatectomía es el ejemplo más claro de la diabetes secundaria. La fibrosis cística y la pancreatitis también pueden conllevar a la destrucción del páncreas.

3. Enfermedad endócrina: algunos tumores pueden producir hormonas contra-reguladoras que se oponen a la acción de la insulina o inhiben su secreción. Estas hormonas contra-reguladoras son el glucagón, la epinefrina, la hormona del crecimiento y el cortisol.

a. glucagonomas son cánceres del páncreas en los cuales se secreta glucagón

b. feocromocitomas secretan epinefrina

c. el síndrome de Cushing resulta en un exceso de secreción de cortisol

d. la acromegalia resulta en un exceso de producción de la hormona de crecimiento

4. la diabetes inducida por drogas; el tratamiento con glucocorticoides y diuréticos pueden interferir con el funcionamiento de la insulina

5. autoanticuerpos contra los receptores anti-insulina (resistencia a la insulina Tipo B)

6. mutaciones en el gen de la insulina

7. mutaciones en el gen del receptor de la insulina resultan en los síndromes indicados a continuación. Todos los síndromes a causa de las mutaciones en el gen del receptor de la insulina, comparten dos características clínicas: acantosis nigricans e hiperandrogenismo (el segundo se observa sólo en las mujeres).

a. Síndrome de Donohue (también denominado Leprachaunism)

b. Síndrome de Rabson-Mendenhall

c. Resistencia a la insulina Tipo A

8. Diabetes gestacional; este síndrome se inicia en el embarazo y usualmente desaparece después del parto.

9. Existen muchos otros síndromes genéticos que se acompañan de diabetes o intolerancia a la glucosa; diabetes lipoatrófica, síndrome de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter (hombres XXY), síndrome de Turner, distrofia miotónica, distrofia muscular, enfermedad de Huntington, ataxia de Friedrich (asociada a la deficiencia de la fosforilasa de nucleótidos de purina), síndrome de Prader-Willi, síndrome de Werner, síndrome de Cockayne, y otros por ejemplo los señalados en el número 2 y 6.

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Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (IDDM) Tipo 1

Etiología de la Diabetes Tipo 1

La diabetes tipo 1 se debe a una reacción autoinmune contra los antígenos de los islotes del páncreas. La diabetes mellitus insulina-dependiente (IDDM) está también asociada con otros procesos autoinmunes endócrinos (por ejemplo, enfermedad de Addison. Adicionalmente, la prevalencia de enfermedades autoinmunes es mayor en los familiares de los pacientes con IDDM.

Tipos de Anticuerpos

1. anticuerpos citoplásmicos de los islotes: Los principales anticuerpos que se encuentran en 90% de los casos de diabetes tipo 1 son dirigidos contra las proteínas citoplasmáticas de los islotes del páncreas (se denominan ICCA, "islet cell cytoplasmic antibodies"). En los pacientes no diabéticos la frecuencia de los ICCA se encuentra solamente entre 0.5% y 4%. La presencia de ICCA predice en forma exacta el desarrollo futuro de la diabetes mellitus insulina dependiente. Los ICCA no son específicos para las células β del páncreas y pueden reconocer antígenos en otros tipos de células en los islotes. Sin embargo, se observa que la reacción autoinmune es específicamente dirigida a la destrucción de las células β y por ende, los anticuerpos tienen un papel principal en la destrucción de los islotes pancreáticos. Es posible también que la producción de anticuerpos contra los islotes resulte de la destrucción de las células β. Los niveles de los ICCA tienden a decaer a medida que pasa el tiempo, independientemente de que si su presencia es la consecuencia o simplemente un efecto de la destrucción de los islotes.

2. anticuerpos contra la superficie de los islotes: Los autoanticuerpos contra los antígenos de superficie de las células (ICSA) se encuentran hasta en un 80% de los pacientes con diabetes tipo 1. Al igual que los niveles de ICCA, los niveles de ICSA también decaen con el tiempo. Algunos pacientes con diabetes tipo 2 han sido identificados como ICSA positivos.

3. blancos antigénicos específicos de los islotes: Anticuerpos contra la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD) han sido identificados en más del 80% de los pacientes diagnosticados con diabetes mellitus insulina dependiente (IDDM). Al igual que los ICCA, los niveles de anticuerpos contra GAD decaen con el tiempo en la diabetes tipo 1. La presencia de anticuerpos anti-GAD en una población de alto riesgo puede ser usada para predecir el desarrollo de IDDM. Anticuerpos anti-insulina (IAA) han sido identificados en pacientes con IDDM y en sus parientes que también corren el riesgo de desarrollar IDDM. En la diabetes tipo 1, los IAA pueden ser detectados aún antes de que los pacientes reciban terapia con insulina. En 40% de los niños con IDDM los IAA pueden ser detectados.

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 1

La destrucción de las células β del páncreas por un proceso autoinmune ha resultado en una deficiencia en la secreción de insulina. Esta deficiencia de insulina es la causa de los trastornos metabólicos asociados con la IDDM. Además de la falta de la secreción de insulina, la función de las células α del páncreas también es anormal. En los pacientes con IDDM existe una secreción excesiva de glucagón. Normalmente, la hiperglicemia es lo que resulta en una disminución en la secreción de glucagón. Sin embargo, en pacientes con IDDM la secreción de glucagón no es suprimida por la hiperglicemia. Los niveles elevados de glucagón empeoran los trastornos metabólicos ya existentes debidos a la deficiencia de insulina (ver abajo). El trastorno metabólico más obvio es la aparición de la cetoacidosis diabética en pacientes con IDDM que no han recibido insulina. Si se administra somatostatina con el fin de inhibir la secreción de glucagón, también se suprimen los niveles de glucosa y cuerpos cetónicos. Uno de los problemas de los pacientes con diabetes es la incapacidad de secretar glucagón en respuesta a un estado hipoglicémico. Lo cual puede resultar en una hipoglicemia fatal cuando se administra insulina a estos pacientes.

Aunque la deficiencia de insulina es el defecto primario en la IDDM no controlada también existe la incapacidad de otros tejidos de responder a la administración de insulina. La incapacidad de responder a la insulina por parte de estos tejidos se debe a varios mecanismos bioquímicos. La deficiencia de la insulina resulta en un incremento en los niveles de ácidos grasos libres en la sangre ya que los tejidos adiposos sufren lipólisis de manera incontrolada. Los ácidos grasos libres suprimen el metabolismo de la glucosa en los tejidos periféricos, tales como el músculo esquelético. Esto dificulta la acción de la insulina en estos tejidos, por ejemplo, la promoción de la utilización de glucosa. Adicionalmente, la deficiencia de insulina baja la expresión de varios genes necesarios para el reconocimiento de insulina en los tejidos como la glucocinasa en el hígado y el GLUT 4 un tipo de transportador de glucosa en el tejido adiposo. Los trastornos metabólicos más graves que se dan como resultado de la deficiencia de insulina en pacientes con IDDM son la incapacidad de metabolizar glucosa, lípidos y proteínas.

Metabolismo de la Glucosa: La falta de control de IDDM lleva a un incremento en la liberación de la glucosa por parte del hígado. Primeramente, se utiliza el glucógeno almacenado en el hígado y luego se realiza gluconeogénesis para producir glucosa. La deficiencia de insulina también inhibe el uso de la glucosa por parte de los tejidos no-hepáticos, particularmente el tejido adiposo y el músculo esquelético ya que la insulina es la que promueve el ingreso de glucosa a esos tejidos. Esto se debe a que la insulina promueve el movimiento de proteínas transportadoras de glucosa hacia la membrana plasmática en estos tejidos. La disminución del ingreso de glucosa a los tejidos lleva a una reducción del metabolismo de glucosa. Además, la insulina también regula el nivel de glucocinasa hepática. Por lo tanto, una disminución de la fosforilación de glucosa en los hepatocitos resulta en un incremento en la salida de glucosa a la sangre. Existen otras enzimas que forman parte del metabolismo anabólico de la glucosa que son afectadas por la insulina (principalmente a través de modificaciones covalentes). La combinación de un incremento en la producción de glucosa hepática y una disminución de su metabolismo en tejidos periféricos, conlleva a un incremento de los niveles de glucosa en la sangre. La glucosuria resulta cuando la capacidad de los riñones de absorber la glucosa ha alcanzado su límite. La glucosa es una partícula osmoticamente activa y por lo tanto un incremento en la pérdida renal de ella es acompañado por una pérdida de agua y electrolitos, lo cual se denomina poliuria. La pérdida de agua (y de volumen en general) resulta en la activación del mecanismo de la sed (polidipsia). Debido a la glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un balance calórico negativo lo cual resulta en un incremento en apetito e ingesta de comida (polifagia).

Metabolismo de Lípidos: Uno de los papeles más importantes de la insulina es promover el almacenamiento de energía luego de haber ingerido una comida. Este almacenamiento de comida se da a través del glucógeno en los hepatocitos y en el músculo esquelético. Adicionalmente, la insulina estimula a los hepatocitos para que sinteticen triglicéridos y estimula al tejido adiposo para que los almacene. La insulina no solo promueve el almacenamiento de triglicéridos sino que también inhibe la lipólisis. En un paciente con IDDM no controlada existe una rápida movilización de triglicéridos lo cual incrementa los niveles de ácidos grasos libres sanguíneos. Los ácidos grasos libres son tomados por varios tejidos incluyendo el hígado (pero no el cerebro) y son metabolizados para proveer energía.

Normalmente, los niveles de malonil-CoA son altos en la presencia de insulina. Estos niveles altos de malonil-CoA inhiben a la carnitina palmitoiltransferasa I, la enzima requerida para el transporte de ácidos grasos a la mitocondria donde son oxidados con el fin de producir energía. Por ende, en la ausencia de insulina, los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de ácidos grasos a la mitocondria incrementa. La oxidación de ácidos grasos en la mitocondria genera acetil-CoA la cual puede ser oxidada nuevamente en el ciclo del TCA. Sin embargo, en los hepatocitos, la mayoría del acetil-CoA no es oxidado por el ciclo de Krebs sino más bien es metabolizado a cuerpos cetónicos, acetoacetato y ácido-β-hidroxybutírico. Estos cuerpos cetónicos salen del hígado y son utilizados por el cerebro, corazón y músculo esquelético para producir energía. En la IDDM, además de una baja utilización de glucosa, existe una alta cantidad de ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos lo cual empeora la hiperglicemia ya existente. La producción excesiva de cuerpos cetónicos conlleva a la cetoacidosis la cual se puede distinguir fácilmente a través del aliento de los pacientes con diabetes. El acetoacetato es descompuesto a acetona, una sustancia altamente volátil que cuando en los pulmones produce este olor tan fácilmente distinguible en el aliento de los pacientes con diabetes.

Normalmente, los triglicéridos plasmáticos son sustrato de la lipoproteína lipasa (LPL), una enzima en la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. En particular, la actividad de la LPL permite que los ácidos grasos sean tomados de los triglicéridos circulantes para ser almacenados en los adipositos. La actividad de la LPL requiere insulina y cuando ésta no está presente sucede como resultado una hipertrigliceridemia.

Metabolismo de Proteínas: La insulina regula la síntesis de muchos genes, ya sea positiva o negativamente lo cual afecta al metabolismo en general. La insulina tiene un efecto global en el metabolismo proteico, incrementando la tasa de síntesis proteica y disminuyendo la taza de degradación proteica. Por ende, una deficiencia de insulina puede llevar a un incremento en el catabolismo de las proteínas. El incremento en la tasa de proteólisis resulta en concentraciones elevadas de aminoácidos en la sangre. Estos aminoácidos sirven como precursores de la gluconeogénesis hepática y renal. En el hígado, un incremento en la gluconeogénesis contribuye aun más a la hiperglicemia que se observa en la IDDM.

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Diabetes Mellitus No-Insulina Dependiente (NIDDM): Tipo 2

Etiología de la Diabetes Tipo 2

La diabetes tipo 2 se caracteriza por no necesitar insulina para prevenir la cetoacidosis. La diabetes tipo 2 se refiere a la forma común de la diabetes tipo 2 idiopática. Aunque la diabetes tipo 2 no es una enfermedad autoinmune existe una carga genética importante asociada a su desarrollo, sin embargo esos genes de susceptibilidad que predisponen al desarrollo de la diabetes tipo 2 todavía no han sido identificados en la mayoría de pacientes. Esto se debe a la heterogeneidad de los genes responsables de la susceptibilidad de desarrollar diabetes tipo 2. La obesidad es el factor de mayor riesgo que predispone a alguien a presentar diabetes tipo 2. Ciertos estudios genéticos en ratones y ratas han demostrado una relación entre los genes responsables de la obesidad y aquellos que pueden causar diabetes mellitus.

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2

A diferencia de los pacientes con diabetes tipo 1, aquellos con diabetes tipo 2 tienen niveles circulantes de insulina detectables en la sangre. En base a la prueba de tolerancia oral a la glucosa, los elementos esenciales de la diabetes tipo 2 pueden ser divididos en 4 grupos: aquellos con tolerancia normal a la glucosa, diabetes química (tolerancia disminuida a la glucosa), diabetes con hiperglicemia mínima durante el ayuno (glucosa plasmática en ayunas <140 mg/dL), y diabetes mellitus con hiperglicemia obvia en ayunas (glucosa plasmática en ayunas >140 mg/dL). En los pacientes con los niveles más altos de insulina plasmática (el grupo perteneciente a la tolerancia disminuida de glucosa) también se observaron niveles elevados de glucosa plasmática lo cual indica que estos individuos son resistentes a la acción de la insulina. En la progresión desde una tolerancia disminuida a la glucosa hasta el diagnóstico de diabetes tipo 2 se evidencia una disminución en los niveles de insulina lo cual es indicativo que los pacientes con diabetes tipo 2 secretan menos insulina.

Se han realizado estudios que han demostrado que la resistencia a la insulina y la deficiencia a la insulina son características comunes en los pacientes con diabetes tipo 2. Muchos expertos han concluido que la resistencia a la insulina es la causa primaria de diabetes tipo 2, sin embargo, existen otros que mantienen que la deficiencia de insulina es la causa primaria de esta enfermedad ya que sólo una resistencia mínima a la insulina no es suficiente para causar diabetes tipo 2. Como se indica anteriormente, la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 presentan ambos defectos.

Las principales complicaciones clínicas de la diabetes tipo 2 son el resultado de la persistencia hiperglucemia, que implica numerosas consecuencias fisiopatológicas. Como el se eleva el nivel de glucosa en la sangre la sangre se vuelve más viscoso que hace circulación de la sangre en los pequeños capilares difícil. La reducción de práctica se traduce en complicaciones vasculares progresiva para diabéticos retinopatía (denominado ceguera diabética), neuropatía periférica (resultante de entumecimiento en las extremidades y hormigueo en dedos de manos y pies), la mala cicatrización de la heridapoor, y la disfunción eréctil. Además de estas principales complicaciones clínicas, el cuerpo reacciona aumentando el nivel de glucosa excreción de los riñones conduce a la micción frecuente que se llama poliuria. Dado que la glucosa es excreta es concomitante pérdida de agua para mantener normales de osmolaridad la orina. El agua conduce a la pérdida excesiva sed llamado polidipsia.

El desarrollo de la inducción de hipoglicemia drogas es el principal foco de acción farmacológica terapias de la diabetes tipo 2. Evaluación de la eficacia terapéutica en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se logra con la rutina medición de los niveles circulantes de hemoglobina glicosilada, designado como el nivel de HbA1c, designada a menudo como se acaba de A1C. HbA1 es la principal forma de la hemoglobina de adultos en la sangre y la "c" se refiere a la forma glicosilada de la proteína. Desde que la hemoglobina está presente en los glóbulos rojos, y estas células tienen una vida limitada lapso de 120 días en la circulación, la medición de la HbA1c los niveles es un relativamente exacta medida de la cantidad de glucosa en la sangre y la duración de tiempo que el nivel ha sido elevado. Los valores típicos de HbA1c de medición se muestran en la tabla a continuación.

HbA1c Nivel de glucosa (mg/dl)
durante 2-3 meses antes
4% 60 (normalidad)
5% 90 (normalidad)
6% 120 (normalidad)
7% 150
8% 180
9% 210
10% 240
11% 270
12% 300
13% 330
14% 360
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Genética de la Diabetes Tipo 2

Desarrollo de la diabetes tipo 2 es el resultado de múltiples influencias que incluyen Estilo de vida, el medio ambiente y la genética. La enfermedad se presenta cuando la insulina resistencia inducida por la secreción de insulina compensatoria está agotada. Un dieta alta en calorías junto con un estilo de vida sedentario son los principales factores que contribuyen en el desarrollo de la resistencia a la insulina y De células β pancreáticas disfunción. Sin embargo, un predisponente genético ha sido durante mucho tiempo se sospechaba la existencia en un juego contribuir en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Mediante el uso de todo el genoma-el análisis de ligamiento de todo el genoma de los miembros de la familia afectados se pueden escanear y el seguimiento de los miembros de la familia durante varias generaciones. En Además, un gran número de pares de hermanos afectados también pueden ser objeto de estudio. El uso de estos vínculos a nivel de todo el genoma métodos de la primera gran vulnerabilidad de legitimación para la diabetes tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 en 1996. Este lugar fue designado NIDDM1. El primer gen identificados en el lugar con polimorfismos NIDDM1 correlacionada con la diabetes tipo 2 susceptibilidad se calpain 10 (CAPN10).

CAPN10 es un neutro de calcio activados por la proteasa que es miembro de la Calpain-cisteína proteasa como familia. CAPN10 El gen se encuentra en cromosoma 2q37.3 y abarca 31 kb compuesto por 15 exones de codificación de un 672 aminoácidos ácido proteína. Variación en la codificación no CAPN10 región del gen se asocia con un triple aumento en el riesgo de La diabetes tipo 2 en los méxico-americanos. Sin embargo, en poblaciones europeas polimorfismos en CAPN10 son menos para ayudar a la diabetes tipo 2 que otros Los genes recientemente descubiertos. Variantes genéticas en CAPN10 pueden alterar la insulina o la secreción de insulina de acción, así como la producción de glucosa en el hígado. Estudios recientes indican que CAPN10 pueden tener un papel crítico en la supervivencia De las células β pancreáticas.

Otro principios de marcador genético para la diabetes tipo 2 es el factor nuclear de hepatocitos 4-α (HNF4A). Nota HNF4A de que se sabe también estar asociados con el desarrollo De MODY1 (véase más arriba). El factor nuclear de hepatocitos familia de proteínas fue identificado por primera vez como un abundante clase de factores de transcripción en el hígado. Además de la Hígado, se expresa en HNF4A pancreática β-células, Riñones y los intestinos. Como se ha indicado anteriormente, las mutaciones pueden causar en HNF4A MODY1 que se caracteriza por una respuesta normal a la insulina, pero una alteración en secretoras de insulina en respuesta a la presencia de glucosa. El gen HNF4A mapas a una región del cromosoma 20 que se ha vinculado a la diabetes tipo 2. Específicamente, el gen HNF4A está situado en 20q12–q13.1 y se codifica en 12 exones. Polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el gen HNF4A tener un impacto en las células β pancreáticas función principal a alterada la secreción de insulina y el resultado en el desarrollo de MODY1. El SNP en el gen HNF4A que están relacionadas con desarrollo de la diabetes tipo 2 se encuentran en un elemento promotor llamado P2. El P2 promotor se utiliza principalmente en las células β pancreáticas, mientras que, tanto la P1 y P2 Promotores se utilizan en las células hepáticas. El promotor P2 es un sitio de unión para la factores de transcripción HNF-1α (HNF1A), HNF-1β (HNF1B), y el factor promotor de insulina-1 (IPF1). Como se ha descrito anteriormente, la alteración en la función de cada uno de estos tres últimos factores de transcripción se asocia con diversas formas de MODY.

La evidencia reciente ha demostrado una el papel de un miembro de la superfamilia de receptores hormonales nucleares de las proteínas en la etiología de la diabetes tipo 2. El tiazolidindiona (TZD) clase de fármacos, que se utiliza para aumentar la sensibilidad del cuerpo a la insulina (ver a continuación), se unen a y alterar la función del peroxisoma proliferador activado del receptor-γ, PPARγ. PPARγ es también un factor de transcripción y, cuando está activada, se une a otro factor de transcripción conocido como el receptor retinoide X, RXR. Cuando estos dos interactúan las proteínas que se unen a los elementos de respuesta hormonal específico (denominado hRes) objetivo en la regulación de los genes así su expresión. PPARγ es un regulador del adipocito diferenciación, que puede inducir la diferenciación de fibroblastos o de otro tipo células indiferenciadas en células adiposas maduras. PPARγ también participa en la síntesis de compuestos biológicamente activos a partir de las células endoteliales vasculares y células inmunitarias. Mutaciones en el gen de PPARγ (gen = PPARG) se han correlacionado con la insulina resistencia. Todavía no está completamente claro cómo deterioro PPARγ señalización pueden afectar a la sensibilidad del cuerpo a la insulina o si la mutación se observó de forma directa o indirecta causa de los síntomas de la resistencia a la insulina.

Más reciente en todo el genoma de las pantallas de los polimorfismos (en particular, solo polimorfismos de nucleótido, SNP) en la diabetes tipo 2 han Identificado varios genes candidatos. En el cuadro siguiente se enumeran varios genes que, o bien, permanecer en los cromosomas loci que son altamente correlacionado con el desarrollo de la diabetes tipo 2, o que han identificado polimorfismos en el gen en sí mismo que se correlaciona con desarrollo de la diabetes tipo 2. Incluido en el cuadro, son PPARG y CAPN10 Se ha descrito anteriormente, así como el gen rectificación dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 (KCNJ11) que se describe en la Insulina Función.

El factor de transcripción TCF7L2 (factor de transcripción 7-como el 2, las células T específicas de la HMG-box) es uno de los cuatro TCF proteínas que participan en la vías de señalización iniciada por el Wnt familia de factores de crecimiento secretados. Dos SNPs identificados en el gen TCF7L2 son los más altamente correlacionado los polimorfismos con diabetes tipo 2. Dado que se están acumulando pruebas de que Wnt y la insulina vías de señalización exposición transversal hablar a nivel de ambos el intestino y el páncreas, es probable que los nuevos objetivos en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se participación de las interrelaciones entre estos dos factores.


Los Genes Asociados con la Diabetes Tipo 2 Susceptibilidad
Nombre del Gen Símbolo de Genes La Función de un Gen
Comentarios 		Mecanismo de la Enfermedad
los receptores de la melatonina 1B MTNR1B alta afinidad G-proteína del receptor acoplado, expresada principalmente en páncreas β-células disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina
rectificación dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11 KCNJ11 constituye el núcleo de la ATP-sensibles de potasio (KATP) canal que participan en la secreción de insulina, la proteína también se llama Kir6.2 disfunción de β-células
canal de potasio, voltaje-cerrada, similar a la subfamilia KQT, miembro 1 KCNQ1 de formación de poro α-subunidad cardiaca retraso de un canal rectificador de potasio, también denominado KvLQT debido a que el gen se encuentra en una región crítica para la cardiaca, síndrome-1 de QT desorden que es una región que también está impreso en el locus asociado con síndrome de Beckwith-Weidemann; gen también se expresa en las células epiteliales del páncreas exocrino y endocrino disfunción de β-células
factor de transcripción 7-como el 2 (de células T específicas de la HMG-box) TCF7L2 uno de los cuatro TCF factor de transcripción de proteínas que participan en la vías de señalización Wnt iniciado por la familia de factores de crecimiento secretados, polimorfismos en este gen tienen la mayor correlación con la diabetes tipo 2 disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina
quinasa dependiente de ciclina-5 proteínas reguladoras asociadas subunidad 1-al igual que 1 CDKAL1 inhibidor de la kinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina
quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A CDKN2A/B CDKN2A el gen produce 2 grandes proteínas: p16(INK4), que es una quinasa dependiente de ciclina inhibidor, y p14(ARF), que vincula a la estabilización de la proteína p53-MDM2, p14 también se llama CDKN2B disfunción de β-células
hematopoietically expresó homeobox HHEX es un represor transcripcional en células hepáticas, puede estar implicada en la diferenciación y / o mantenimiento de la situación diferenciada en los hepatocitos, es un objetivo de la vía de señalización Wnt disfunción de β-células, el deterioro de la secreción de insulina
enzimas degradantes de insulina IDE es un tiol metalloprotease extracelular con preferencia por la insulina, que también degrada la proteína β-amiloide, el IDE gen reside en el mismo locus cromosómico como HHEX disfunción de β-células
soluto transportista familia 30 (transportador de zinc), miembro 8 SCL30A8 permisos de eflujo celular de zinc disfunción de β-células
factor-2 de crecimiento insulínico-2 mRNA proteína de unión-2 IGF2BP2 se une al ARNm IGF2 disfunción de β-células
proliferador de peroxisoma activados por los receptores-γ PPARG co-activador transcripcional con receptores X retinoides (RXRs), capitán regulador de adipogenesis, la activación de los adipocitos da lugar a aumento de la grasa el almacenamiento y la secreción de la insulina, tales como la sensibilización de adipocytokines adiponectina la sensibilidad a la insulina
calpain 10 CAPN10 neutro de calcio activados por proteasa, miembro de la calpain-cisteína proteasa como familia el transporte de glucosa
la masa grasa y la obesidad asociada a los genes FTO cataliza el hierro y 2-oxoglutarate desmetilación dependiente de 3-methylthymine único en cadena de ADN, con la consiguiente producción de succinato, formaldehído, y las emisiones de CO2 obesidad
melanocortin 4 receptores MC4R es un solo exón (intronless) de genes, las mutaciones en este gen son las más frecuente causa genética de la obesidad grave, obliga a los receptores α-melanocito estimulante hormona (α-MSH) obesidad
como un disintegrin y metaloproteinasa (ADAM) con thrombospondin tipo 1 motif, 9 ADAMTS9 demostrado que proteolytically escindida bovina versican (una gran matriz extracelular proteoglicanos) y aggrecan (grandes agregados proteoglicanos) incógnita
Ca2+/calmodulina proteína kinasa dependiente de 1-δ CAMK1D conduce a la activación de la señal-regulado extracelular proteína quinasa 1 (ERK1) la actividad disfunción de β-células
ciclo de división celular 123 homólogo CDC123 CDC123 se encuentra en la misma región cromosómica en el gen CAMK1D disfunción de β-células
yuxtapuestos con otro gen dedo de zinc-1: TAK1 (TGFβ activado kinasa-1) la interacción proteína-27 JAZF1
también llamado TIP27		 funciona como un represor transcripcional, exposiciones antiapoptótico actividad disfunción de β-células
Notch homólogo 2 NOTCH2 uno de los tres homólogos de los mamíferos Notch genes de moscas de la fruta que regula la diferenciación celular incógnita
hepatocitos factor nuclear-1β: hepatocitos factor de transcripción-2 HNF1B
también llamado TCF2		 mutaciones en los genes asociados con MODY5 incógnita
leucina-ricas repetir que G-proteína del receptor acoplado 5 LGR5 gen se expresa exclusivamente en el ciclismo de base de la cripta células columnares de el intestino y el folículo piloso, es la proteína una glicoproteína que se asocia con integrinas, el gen es un marcador para las células madre intestinales, de expresión está regulada por la señalización de Wnt disfunción de β-células
tetraspanin 8 TSPAN8 tetraspanins son proteínas que contienen dominios transmembrana 4, este gen y LGR5 se encuentran en la misma región cromosómica disfunción de β-células
adenoma de tiroides asociado a los genes THADA contiene una proteína repetir ARM (ARM = armadillo que es una mosca de la fruta de genes implicados en el segmento de polaridad), el brazo de repetición está involucrado en las interacciones proteína-proteína incógnita
Wolfram síndrome de genes, también llamada diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD) WFS1 ER es una glicoproteína de membrana, asociados con el dominio C-terminal de la ER localizada Na+/K+ ATPasa subunidad β-1 (ATP1B1) disfunción de β-células

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Diabetes y el Síndrome Metabólico

Aunque el síndrome metabólico (también conocido como el síndrome X) no sólo se asocia con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, el aumento en los casos de obesidad y la asociación de ésta al desarrollo de la diabetes tipo 2, coloca a la resistencia a la insulina en el primer lugar como un contribuidor importante a este síndrome. El síndrome metabólico se define como un acumulo de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas . Estos factores de riesgo incluyen adiposidad visceral (obesidad), resistencia a la insulina, niveles bajos de HDL y un estado sistémico de preinflamación. Existen componentes claves del síndrome metabólico los cuales incluyen la hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina, inflamación crónica, fibrinólisis defectuosa, procoagulación y más importantemente obesidad central.

El papel del tejido adiposo (grasa) se basa en el hecho de que éste está activo con la secreción de citocinas, adipocitocinas. Estas incluyen el factor de necrosis tumoral-α (TNFα), interleucinas-6 (IL-6), leptina, adiponectina y resistina. La leptina ha recibido mucha atención debido a su papel en la obesidad y también existe evidencia que indica que los niveles de leptina plasmática pueden ser utilizados para predecir una patología cardiovascular.

Muchos clínicos e investigadores creen que la resistencia a la insulina es la base de las patologías cardiovasculares asociadas al síndrome metabólico principalmente porque la insulina juega un papel importante en la homeostasis de la grasa. Como fue indicado previamente, el papel principal de la insulina es inducir el almacenamiento de energía ya sea en la forma de grasa (triglicéridos, TGs) en el tejido adiposo o de carbohidratos en la forma de glucógeno en el hígado y en el músculo esquelético. El efecto de la resistencia a la insulina a nivel de la homeostasis de grasa es un incremento en los TGs circulantes, también conocido como dislipidemia. La resistencia a la insulina también incrementa el transporte de ácidos grasos periféricos al hígado lo cual promueve síntesis de triglicéridos a nivel hepático. Estos triglicéridos son posteriormente empaquetados en partículas lipoprotéicas llamadas VLDLs (lipoproteínas de muy baja densidad, "very low density lipoproteins") las cuales son devueltas a la circulación.

La resistencia a la insulina junto con sus efectos negativos en el metabolismo, un incremento en los niveles circulantes de TGs, los niveles reducidos de HDLs y la hipertensión, todos contribuyen al desarrollo de la ateroesclerosis. También asociada a patologías de la coagulación y fibrinólisis, los eventos cardiovasculares del síndrome metabólico pueden ser devastadores.

Ya que muchas de estas patologías pueden ser revertidas con una dieta apropiada y suficiente ejercicio, depende de cada individuo asumir responsabilidad y tomar decisiones acerca de su estilo de vida para prevenir el desarrollo del síndrome metabólico.

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Intervención Terapéutica para la Hiperglicemia

La gran mayoría de las consecuencias vasculares de la resistencia a la insulina se deben a la persistencia de la hiperglicemia asociada a la diabetes tipo 2. Por esta razón, uno de los objetivos de la intervención terapéutica de la diabetes tipo 2 es reducir los niveles circulantes de glucosa. Existen varias estrategias farmacológicas para poder alcanzar estos objetivos.

1. Inhibidores de α-glucosidasa: los inhibidores de la α-glucosidasa como la acarbosa (Precose®) y miglitol (Glyset®) funcionan al interferir con la acción de las α-glucosidasas que se encuentran en el borde en cepillo del epitelio intestinal en el intestino delgado. Cómo consecuencia de esta inhibición, se disminuye la digestión y de la consecuente absorción de glucosa a la circulación sistémica. La reducción de la absorción de glucosa, permite que las células β del páncreas puedan más efectivamente regular la secreción de insulina. La ventaja del uso de los inhibidores de las α-glucosidasas es que pueden actuar localmente en el intestino y no tienen una función sistémica importante. La hipoglicemia generalmente no es una consecuencia del uso de los inhibidores de las α-glucosidasas pero los niveles de glucosa plasmáticos durante el ayuno (FPG) y los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) si se reducen con su uso. Los efectos adversos secundarios de estos inhibidores consisten de hinchazón abdominal y malestar, diarrea y flatulencia.

2. Las Sulfonilureas: Las sulfonilureas y las drogas hipoglicémicas orales de tipo meglitinide se conocen también como secretadoras de insulina endógena ya que inducen la secreción de insulina endógena pancreática.

Las sulfonilureas han sido utilizadas en los Estados Unidos por casi 50 años. La primera generación de sulfonilureas (tolbutamida, acetohexamida, clorpropramida y tolazamide) ya no se prescriben en los Estados Unidos. La segunda generación de sulfonilureas incluyen glipizide (Glucotrol®), glimepiride (Amaryl®) y glyburide (DiaBeta®, Micronase®, Glynase®). Debido a que todas estas drogas pueden inducir hipoglucemia, el tratamiento es iniciado con la dosis más baja posible y debe también ser monitoreada cuidadosamente hasta que se encuentre la dosis que alcance los niveles de 110-114 mg/dL de glucosa plasmática en ayunas. Las sulfonilureas funcionan al unirse e inhibir los canales de potasio ATP-dependientes en el páncreas los cuales normalmente están involucrados en la secreción de la insulina en respuesta a la glucosa (ver arriba bajo función de insulina). Las sulfonilureas no tienen efectos significativos en los niveles circulantes de triglicéridos, lipoproteínas o colesterol.

3. Los meglitinides: Las drogas de tipo meglitinides repaglinide: (Prandin®) y nateglinide (Starlix®) son secretadores de insulina no-sulfonilurea que tienen una acción rápida y de corta duración. Como las sulfonilureas, la terapia con meglitinides resulta en una reducción significativa en los niveles de glucosa plasmáticos en ayuna (FPG) así como también en la HbA1c. El mecanismo de acción de los meglitinides es iniciado por su unión a un receptor en las células β del páncreas que difiere de los receptores de las sulfonilureas. Sin embargo, los meglitinides si tienen un efecto en la conductancia de potasio y al igual que las sulfonilureas no tienen ningún efecto directo en los niveles circulantes de lípidos plasmáticos.

4. Los Biguanides: Los biguanides son una clase de drogas que reducen los niveles de glucosa en el suero al suprimir la producción de glucosa hepática y promover la absorción de glucosa por el músculo esquelético. La Metformina (Glucophage®) pertenece a esta clase de drogas y aumenta la sensibilidad a la insulina por lo cual es actualmente la droga más prescrita y de uso clínico. La administración de la Metformina no resulta en un incremento de secreción de insulina por el páncreas por lo cual el riesgo de desarrollar hipoglucemia es mínimo. Debido a que el sitio de acción de la metformina es el hígado, su uso no se recomienda en pacientes que tienen disfunción hepática. Esta droga es ideal para pacientes con obesidad y para pacientes jóvenes con diabetes tipo 2.

Existe evidencia que la metformina mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la actividad de la tirosina cinasa en el receptor de insulina, promoviendo la síntesis de glucógeno e incrementando el número y capacidad de transporte de los transportadores GLUT4 en la membrana plasmática. Adicionalmente, ha sido demostrado en ciertos organismos, la Metformina tiene un efecto en la actividad mitocondrial. La metformina tiene un efecto mínimo inhibitorio en el complejo I de la fosforilación oxidativa, tiene propiedades antioxidantes y además activa la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, G6PDH y la proteína cinasa activada por el AMP, AMPK. La importancia del AMPK como parte del mecanismo de acción de la metformina se debe a su papel en la regulación del metabolismo de lípidos y carbohidratos (ver AMPK: Regulador Master Metabólico para más detalles). En el tejido adiposo, la metformina inhibe la lipólisis mientras que promueve la re-esterificación de ácidos grasos.

En mujeres adolescentes con diabetes tipo 2, el uso de metformina es recomendado para reducir la incidencia y el riesgo para desarrollar el síndrome del ovario policístico (PCOS). El PCOS se da por la hiperinsulinemia uno de los síntomas de la diabetes tipo 2. Los efectos de la insulina en el ovario permiten la conversión de progesterona a testosterona y una reducción en la globulina del suero ligadora de hormona (SHBG). Los efectos de la hiperinsulinemia conducen a un estado hiperandrogénico en el ovario lo cual resulta en atresia folicular y disfunción ovulatoria.

5. Los Tiazolidinediones (TZDs): El TZDs, tales como la troglitazona (Rezulin®: Warner Lambert Co., pero este fármaco fue voluntariamente retirados del mercado en 2000), rosiglitazona (Avandia®: GlaxoSmithKline) y pioglitazona (Actos®: Eli Lilly and Co.) han demostrado útil en el tratamiento de la hiperglicemia asociados con resistencia a la insulina en ambos diabetes tipo 2 y no diabéticos condiciones. El TZDs funcionar como agonistas de el factor de transcripción, PPARγ. PPARγ es un miembro de la superfamilia de nuclear de los receptores de factores de transcripción. Además de PPARγ están los miembros estrechamente relacionados, PPARα y PPARβ/δ. PPARγ existe como heterodimer con los receptores X retinoides nucleares, RXRs. El heterodimer une los elementos de respuesta a PPAR (PPREs) en una serie de meta genes. Sin ligando obligado el heterodimer se asocia con un co-represor complejo que incluye una histona deacetilasa. Desacetilizado mantiene el ADN de las histonas transcriptionally un estado reprimido. Cuando se une a PPARγ ligando el complejo co-represor disocia y un co-activador complejo histona acetylase asociados resultante cromatina los cambios estructurales y la activación transcripcional. El efecto neto de la TZDs es una potenciación de las acciones de la insulina en el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético, el aumento de la eliminación de glucosa periférica y una disminución en la la producción de glucosa en el hígado. Demostrado que los genes afectados por PPARγ de acción incluyen los que codifican glucokinase, GLUT4, enzima málico, lipoproteína lipasa, grasos acil-CoA sintasa adipocito y la proteína de unión de ácidos grasos. PPARγ se expresa principalmente en tejido adiposo y, por tanto, era en la primera difícil conciliar cómo una droga que aparentemente actuando sólo en el tejido adiposo podría conducir a una mejora de la insulina sensibilidad de los otros tejidos. La respuesta a esta pregunta vino cuando se descubrió que la TZDs estimulado la puesta en libertad de expresión y el adipocito hormona (adipokine), adiponectina. Adiponectina estimula la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético. Además, estimula la adiponectina la oxidación de ácidos grasos en el hígado, mientras que la inhibición de la expresión de gluconeogenic las enzimas en este tejido. Estas respuestas se ejercen a través de adiponectina la activación de AMPK. La importancia de PPARγ como objetivo de la diabetes se manifiesta no sólo de los efectos observados de los medicamentos que activar la proteína, sino también de amplia genoma pantallas que muestran que las mutaciones en el gen PPARγ fueron correlacionados con la familia resistencia a la insulina.

Los estudios recientes han identificado un papel fundamental para una enzima (fosfatídico fosfatasa ácida, PAP1) que participan en general triacyglyceride fosfolípidos y la homeostasis como un objetivo de la señalización PPARγ itinerario. En la levadura Saccharomyces cerevisiae, la PAP1 gen fue identificado como Smp2p la proteína codificada y ha demostrado ser el levadura ortholog proteínas de mamíferos de la llamada lipin-1. La levadura de fisión lipin-1 ortholog se identifica como Ned1p. Lipin-1 es sólo uno de lipin identificado cuatro proteínas en los mamíferos. El lipin-1 gen (símbolo = LPIN1) fue identificada en un ratón mutante llamado el hígado graso distrofia (fld) de ratón. La mutación causante de este trastorno se encontró a residir en la LPN1 gen. Hay tres lipin los genes con el gen que codifica dos LPN1 isoformas derivados de splicing alternativo. Estas dos isoformas lipin-1 son identificados como lipin-1A y lipin-1B. Mutaciones en el gen recientemente LPN2 ha asociado con el Majeed síndrome que se caracteriza por una crónica recurrente osteomielitis, inflamación cutánea, fiebre recurrente, y congénita dyserythropoietic anemia. Además de la obvia función de lipin-1 en TAG síntesis, la evidencia indica que la proteína también es necesario para la desarrollo de adipocitos maduros, la coordinación de la glucosa y los tejidos periféricos ácidos grasos y la utilización de almacenamiento, y sirve como una transcripción co-activador. Esta última función tiene importancia para la diabetes tal como ha sido demostrado que algunos de los efectos de la TZDs se ejercen a través de los efectos de lipin-1. Lipin-1 ha demostrado interactuar con PPARγ co-activador 1α (PGC-1α) y PPARα. El interacciones de lipin-1 con estos otros factores de transcripción conduce a aumento de expresión de genes de oxidación de ácidos grasos como la carnitina Palmitoyl transferasa-1, acil CoA oxidasa, y la cadena de medio acylCoA deshidrogenasa (MCAD).

6. Drogas que afectan al péptido-1 similar al glucógeno (GLP-1): La síntesis y las actividades relacionadas con GLP-1 se describen en detalle en el Insulina Función de la página como así como en la Péptidos Hormonas. Como se examina, las principales respuestas metabólicas GLP-1 a partir de la liberación L-enteroendocrinas células del intestino son la inhibición de la secreción de glucagón y mejora de la glucosa-dependiente de la liberación de insulina del páncreas, ambos efectos conducir a la disminución de la glucemia excursión. Como se discutió en la Insulina Función página la acción hormonal de GLP-1 se terminó rápidamente, como consecuencia de enzimática escisión por dipeptidylpeptidase IV (DPP IV o DPP-4). Recientes pruebas clínicas ha demostrado que tanto la infusión de GLP-1 o la inhibición de la DPP-4 puede resultar en una reducción espectacular en las concentraciones plasmáticas de glucosa, las reducciones en HbA1c y la mejora pancreática en función de las células β. Por lo tanto, representan objetivos potenciales para la prevención de la hiperglicemia asociados con la diabetes y el deterioro de la función de insulina (ver el GLP-1 y DPP 4 revisión sitio mantenida por Dr. Daniel J. Drucker).

La terapia que actúa sobre el GLP-1 tiene ventajas y desventajas. El uso de fármacos agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1R) o drogas que mimetizan al GLP-1 se enfocan en péptidos o péptidos modificados y estos deben ser inyectados. El uso de inyecciones continuas como modo de tratamiento siempre posa un problema ya que los pacientes no suelen cumplir con el tratamiento. Uno de los agonistas más prometedores del GLP-1R y que su uso fue recientemente aprobado es βYETTA® (también conocido como BYETTA) desarrollado por Amylin Pharmaceuticals y Eli Lilly and Co. BYETTA está compuesto por exenatide el cual es un péptido de la saliva de una lagartija también llamado exendina-4. A nivel de aminoácidos, el Exenatide es 53% idéntico al GLP-1 y por ende puede unirse y activar al receptor de la GLP-1. La ventaja del exenatide en el uso terapéutico es que es resistente a ser degradado e inactivado por el DPP-4. En estudios recientes realizados en pacientes con diabetes tipo 2, se demostró que el BYETTA no sólo reduce los niveles de glucosa y HbA1c en la sangre pero también produce una pérdida de peso. Otro agonista del GLP-1R que parece ser muy prometedor es el liraglutide. Este compuesto es un derivado del GLP-1 asociado a ácidos grasos que es resistente a ser decompuesto por el DPP-4.

Otra prometedora agonista GLP-1R es Victoza® (liraglutide) desarrollados por Novo Nordisk. Esto compuesto es un ácido graso derivado del ligada GLP-1 humano que es resistente a la DPP-4 escisión. El carbono 16-acil grasos de cadena Además de las proteínas permite liraglutide une a la albúmina en la sangre que impide su excreción a través de los riñones. Liraglutide ha demostrado tener una vida media de horas 11ra-13ra lo que lo hace ideal para una vez al día la inyección. Resultados de un reciente estudio clínico en fase 3 demostrado importantes reducciones en HbA1c liraglutide niveles en los pacientes tratados. Victoza actualmente está aprobado para su uso en Europa y está bajo revisión reguladora en los Estados Unidos y Japón.

Aunque al parecer los compuestos que inhiben la acción enzimática del DPP-4 son la mejor opción para el tratamiento de la hiperglicemia de una diabetes no controlada, hay varias consecuencias desconocidas asociadas a la inhibición del DPP-4. Una de estas cuestiones es que hasta ahora sólo se sabe acerca del GLP-1 y el GIP como sustratos para la degradación por parte del DPP IV y por ende una inhibición de la actividad enzimática prolongada del DPP-4 pueden tener otras consecuencias inesperadas que no tienen relación con el control de la hiperglicemia. A pesar de que se desconocen las posibles consecuencias Merck ha desarrollado Januvia® (sitagliptin), un inhibidor del DPP-4 que recientemente ha sido aprobado para ser utilizado sólo o en combinación con la metformina o los tiazolidinediones. El tratamiento de pacientes únicamente con Januvia por un periodo de 18 semanas produjo una disminución significativa en los niveles de HbA1c al igual que un mejoramiento en la función de las células β y no se produjo ningún cambio en el peso corporal.

Una segunda generación de inhibidores de la DPP-4 desarrollado por Novartis llamado Glavus® (vildagliptina) acaba recibió la condición de aprobación de los USA la FDA. Glavus administración se asocia significativamente con el aumento de las células β pancreáticas y la reducción de la función de HbA1c niveles hipoglucemia o sin otros efectos adversos. Otro de drogas en la DPP-4 inhibidor de la clase para recibir la aprobación de la FDA es Onglyza® (saxagliptin) realizados por AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. Onglyza está diseñado como una vez al día por vía oral comprimido administrado.

DPP-4 fue originalmente identificado como un antígeno de superficie en los linfocitos, CD26. En los humanos CD26 participa en muchas vías que no están directamente relacionadas con la actividad de su peptidasa. Los CD26 también tienen propiedades de unión a una adenosina deaminasa ("ADA-binding") y también están involucrados con la unión de la matriz extracelular. Los CD26 también son importantes en el sistema inmune ya que su expresión y actividad es acentuada con la activación de células T. Los CD26 interactúan con otros antígenos de superficie en los linfocitos incluyendo a ADA, CD45 y el receptor de quimosinas CXCR4 (es importante notar que CXCR4 también es un sitio de unión para el VIH en las células T). Todavía no se ha definido si la actividad enzimática del DPP-4 es esencial para la activación de células T y las funciones co-estimuladoras de los CD26. Este tema debe ser resuelto antes de administrar inhibidores de DPP-4 en la práctica clínica. Sin embargo, es importante saber que en ratones "knock-out" sin CD26 hay una mayor secreción de insulina y una mayor tolerancia a la glucosa.

Las principales ventajas de la clínica uso de inhibidores de la DPP-4 es que los de uso actual o en los juicios son orales entregado. El cumplimiento en los pacientes es mucho mayor con la entrega de drogas por vía oral que con los que requieren la inyección.

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Nuevas Fronteras en el Tratamiento de la Diabetes

Varios de los nuevos enfoques se están adoptando en la búsqueda de tratamientos para la diabetes. Estos incluyen el desarrollo de nuevas drogas que se dirigen a la misma como vías descritos en los apartados anteriores, incluyendo pero no limitado a, las nuevas clases de DPP IV y antagonistas del receptor de GLP-1 agonistas. Adicionales, lo que potencialmente emocionante objetivos, son los hepática derivadas del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), la renal de sodio-glucosa transportista-2 (SGLT2), y el NAD+-dependiente deacetilasa SIRT1 o sirtuin 1.

FGF21 Agonistas: Homeostasis hepática de lípidos está estrechamente controlada a través de la influencia de la insulina, los ácidos grasos libres, esteroles elemento regulador-la proteína de unión (SREBP) y receptores nucleares y asociados moléculas reguladoras, como los receptores X del hígado (LXRs) y peroxisoma proliferador activado los receptores α-(PPARα), respectivamente. El LXRs son miembros de los esteroides / hormona tiroidea superfamilia de receptores citosólico ligando vinculante que migran al núcleo a ligando vinculante y regular la expresión génica por unión a destinatarios específicos secuencias. Hay dos formas de la LXRs, LXRα y LXRβ. El LXRs forma heterodimers con el receptores retinoides X (RXRs) y, como tal, puede regular la expresión génica, ya sea a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22 R-hydroxycholesterol) o 9-cis-ácido retinoico.

La evidencia reciente demostrado que la expresión de la familia del factor de crecimiento fibroblástico miembro, FGF21, fue significativamente elevados en los ratones alimentados con un alto contenido de grasa, baja en carbohidratos dieta cetogénica. Además, con carácter experimental en ratones inducida por la reducción en la expresión FGF21 hubo un lipemia asociados, la reducción de ketogenesis y el consiguiente hígado graso. En cambio, la administración de FGF21 a animales diabéticos provocado una reducción en los niveles de glucosa en ayunas y lípidos séricos. Estos resultados indican que FGF21 desempeña un papel clave en la regulación la expresión de genes implicados en la homeostasis hepática de lípidos y que activación de FGF21 actividad podría ser una importante herramienta en la tratamiento de la perturbación del metabolismo en las personas diabéticas.

SGLT2 Antagonistas: Una nueva clase de compuestos que administrados por vía oral de glucosa en el transporte renal objetivos inductores de la glucosuria y la actualidad se están ensayando para la eficacia en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En el riñón, la glucosa se filtra en el glomérulo y reabsorbido a través de activos de transporte en el túbulo proximal convolutas. Dos de sodio-glucosa co-transportistas (SGLT1 y SGLT2) se han identificado como el responsable de esta reabsorción renal de glucosa. SGLT1 se encuentra en otros tejidos y representa aproximadamente el 10% de la insuficiencia renal reabsorción de glucosa. SGLT2 se expresa exclusivamente en el segmento de la S1 túbulo proximal y es responsable de 90% de la reabsorción renal de glucosa. Por lo tanto, se postula que la inhibición selectiva de la insuficiencia renal SGLT2 actividad debería dar lugar a mucho mayor liberación de glucosa en la orina. Varios enfoques para la inhibición de la SGLT2 se encuentran actualmente bajo investigación. La mayoría de drogas prometedoras en este momento es el de Bristol-Myers-Squibb compuesto llamado dapagliflozin. Dapagliflozin exhibe un alto grado de selectividad para SGLT2 inhibición (1000 veces mayor que en SGLT1). Los ensayos clínicos mostraron una reducción dosis dependiente en el suero de glucosa y hemoglobina A1c los niveles en los pacientes tomando el medicamento en comparación con el placebo.

SIRT1 Activadores: SIRT1 o sirtuin 1 es el homólogo de la levadura (S. cerevisiae) Sir2 gen (Sir = silent mating type information regulator: información de tipo de apareamiento en silencio reglamento). SIRT1 es un miembro de la familia de proteínas sirtuin (siete miembros; SIRT1 a través de SIRT7) que se caracterizan por un dominio básico sirtuin y agrupadas en cuatro clases. La levadura sirtuin proteínas se conocen para regular vida extensión, silenciamiento de genes epigenéticos y reprimir la recombinación de ADN ribosomal (ADNr). SIRT1 es un NAD+-dependiente deacetilasa que modula la actividad de proteínas que están en vías de abajo de los efectos beneficiosos de calorías restricción. SIRT1 que cataliza una reacción de hidrólisis de NAD+ se une a de la deacetylation acetilado lysines objetivo en proteínas. Estos incluyen las proteínas histonas, factores de transcripción y el factor de transcripción co-reguladores. El NAD+ es hidrolizado de nicotinamida (que es un fuerte inhibidor de la actividad SIRT1) y O-acetil-ADP ribosa. Principales vías que participan en la homeostasis de la glucosa y la insulina sensibilidad se ven afectados por la actividad SIRT1. En el músculo esquelético, un importante sitio de insulina inducida por la captación de glucosa, y SIRT1 AMPK trabajar en concierto para aumentar el tasa de oxidación de ácidos grasos en los períodos de disminución de la disponibilidad de nutrientes.

La planta de derivados de compuestos, el resveratrol (un compuesto polifenólico), es un conocido activador de SIRT1 actividad. Los efectos del resveratrol se ha demostrado para aumentar el contenido mitocondrial, mejorar la resistencia a la insulina y prolongar la supervivencia en ratones de laboratorio alimentados con una dieta alta en grasas. Recientes estudios sobre la acción de SIRT1 agonistas han demostrado que los compuestos que activan SIRT1, sino que son estructuralmente no relacionadas con el resveratrol, también mejorar la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético resulta en menores de glucosa plasmática. Las acciones de estos compuestos en estudios de laboratorio indican la posible eficacia de un enfoque terapéutico de la diabetes tipo 2, que incluye activadores de SIRT1 actividad.

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Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu

Última modificación: 15 de octubre de 2009