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Acciones a Través de los Lípidos de Aspirina Moduladores de Inflamación
La aspirina es el acetilado forma de ácido salicílico. Salicilato es un constitutivos de numerosas plantas medicinales que se han utilizado durante miles de años para tratar el dolor y la fiebre reumática. Antiguos egipcios utilizan las hojas de Myrtle el árbol para el tratamiento de dolores reumáticos y tratados Hipócrates infecciones oculares con extractos de álamos y utilizado extractos de corteza de sauce en el tratamiento de el dolor y la fiebre asociados con el parto. Salicilato fue químicamente sintetizado en 1859 y entró en el uso generalizado como un anti-inflamatorio en 1876. Salicilato tiene un sabor amargo y causa irritación gástrica de modo que los investigadores se propuso desarrollar análogos que tengan el mismo farmacológico, pero los beneficios son más fáciles de tolerar a la ingestión. En 1897 Félix Hoffman, en la empresa Bayer, descubrió el mecanismo que acetylate salicilato dando lugar a la aparición de la aspirina (ácido acetilsalicílico).
Aunque la aspirina se utiliza durante más de 70 años de su modo de acción sigue siendo desconocido. En 1960 Collier HO y colegas determinaron que la aspirina trabajado, en parte, a través de la modulación de la activación de las vías que participan en la síntesis de las prostaglandinas (PG: véase la síntesis de eicosanoides para más detalles). En la década de 1970 se determinó que aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que ejercen todos los sus efectos a través de la inhibición de la síntesis de PG a través de la inhibición de la bifuncional enzima llamada ciclooxigenasa (hay dos formas COX-1 y COX-2). Sin embargo, esto no explica todas las acciones que se describe para la aspirina, en particular la capacidad de la aspirina para limitar la migración de leucocitos en sitios de la inflamación, lo mojado de acogida respuestas inflamatorias.
Entre los AINEs, la aspirina es único en el sentido de que no sólo ha analgésico (dolor), antipiréticos (fiebre) y antiinflamatorias efectos (ejercida a nivel de la síntesis de PG y TX), pero también ejerce efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular a través de anti-inflamatorios vías distintas de PG y TX inhibición. En funciones de dosis altas de aspirina para bloquear la síntesis de PG y TX actividad de la COX-1 lo que resulta en la inhibición de los principales pro-inflamatorias, y pyretic dolor inducir la acción de estos eicosanoides. Además, la aspirina es un importante inhibidor de las plaquetas la activación mediante la reducción de la producción de tromboxano A2 (TXA2). La aspirina también reduce endotelial la producción de células de la prostaciclina (IGP2 ), un inhibidor de las plaquetas agregación y un vasodilatador. Localizado en el sitio de la coagulación es un equilibrio entre los niveles de plaquetas procedentes TXA2 y endotelial derivados de células IGP2. Esto permite la agregación plaquetaria y la coagulación formación, pero la prevención de la acumulación excesiva de la coagulación, por lo tanto, mantener el flujo de sangre en todo el sitio del coágulo. Regeneración de las células endoteliales activa COX más rápido que las plaquetas maduras porque las plaquetas no pueden sintetizar la enzima, que requiere nuevas plaquetas para entrar en la circulación (plaquetas vida media es de aproximadamente 4 días). Por lo tanto, IGP2 es la síntesis mayor que el de TXA2. El efecto neto de la aspirina es más a favor de células endoteliales mediada por la inhibición de la cascada de coagulación.
Parte de los beneficios cardiovasculares de la aspirina están relacionadas con su dependiente de la dosis efectos diferenciales sobre los eventos inflamatorios. Sólo a dosis bajas (por ejemplo, 81mg) se aspirina obtener sus más importantes beneficios anti-inflamatorios. El dosis bajas de efectos antiinflamatorios de la aspirina se deben a su capacidad para activar la síntesis de la lipoxins (LXs: LXA4 y LXB4). Dosis altas de aspirina no tiene efecto significativo sobre la síntesis LX. El lipoxins son anti-inflamatorios eicosanoides sintetizados a través de lipoxygenase enteractions (de ahí la derivación del nombre: ver Figura más abajo). El anti-inflamatorio de las acciones LXs son, en parte, una función de su capacidad para inhibir las acciones de los leucotrienos. La conclusión de que la aspirina puede inducir la síntesis de LXs fue uno de los más emocionantes descubrimientos en pharmocology y se deduce en 1995 por Charles Serhan y colegas. La aspirina ha demostrado para activar la síntesis de los estereoisómeros (epímeros) de LXA4 y LXB4 identificados como 15-epi LXA4 y 15 epi-LXB4 (estos compuestos también se denominan aspirina-desencadenó lipoxins (ATL).
Es sabido desde hace muchos años que la aspirina inhibe la acción de la COX-1 y la COX-2, provocando la acetilación de la enzima. Sin embargo, en las células epiteliales y endoteliales de la aspirina inducida acetilación de La COX-2 altera la enzima de manera que ahora convierte el ácido araquidónico y el 15 de R hydroxyeicosatetraenoic ácido (15R-HETE). Este último compuesto se metaboliza rápidamente a la epi-LXs en monocitos y leucocitos a través de la acción de la 5-lipoxigenasa (5-LOX), la enzima también responsable de la iniciación de síntesis de los leucotrienos. Hay dos más "clásicos" LX vías de síntesis que no son desencadenadas por la aspirina como se muestra en la siguiente Figura.
Síntesis de la lipoxins de ácido araquidónico. Existen tres vías para la síntesis de la lipoxins. El "clásica" vía implica la actividad 5-LOX en leucocitos seguida por 12-LOX acción en las plaquetas. La acción de la 15-LOX en las células epiteliales (como en el las vías respiratorias), seguido de 5-LOX en leucocitos de acción es la segunda mayor lipoxin vía de síntesis. La acción de la aspirina sobre la COX-2 en el epitelio, o las células endoteliales como monocitos como en los pozos en los resultados la eventual producción de los 15 epi-lipoxins (también conocida como la aspirina-desencadenó lipoxins, ATL). Coloque el mouse por encima de la estructura para ver los nombres estructura.
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Actividades de la Lipoxins
Como se indica en el gráfico anterior, los dos "clásicos" vías para la síntesis de la lipoxins son el resultado de las acciones concertadas de los 15-LOX (actuando sobre el ácido araquidónico en las células epiteliales, como en las vías respiratorias) y 5-LOX en leucocitos o por medio de las acciones de 5-LOX en leucocitos seguida por la acción 12-LOX en las plaquetas. Hay también una aspirina-desencadenó vía conducente a la síntesis de la epimeric lipoxins, 15 epi-LXA4 y 15 epi-LXB4 (también llamado aspirina-desencadenó lipoxins, ATL). Como se describe anteriormente, esta última vía se inicia como consecuencia de la inducida por aspirina acetilación de la COX-2 que conduce al 15 de R-HETE síntesis de ácido araquidónico que luego se convertirán a la epi-LXs. La aspirina-desencadenó lipoxin de síntesis se inicia cuando se activa leucocitos circulantes (principalmente neutrófilos) adherir a la vasculares endotelio. Leucocitos activados que se adhieren a las células epiteliales como consecuencia de la inflamación (como las gastrointestinales, vías respiratorias o renales epitelios) también como resultado la producción de LXs. Un estímulo adicional que lleva a la LX la producción es la conversión de las células epiteliales LTA 4 que se libera de las vías respiratorias epitelios.
El lipoxins son potentes anti-inflamatorios eicosanoides y contrarrestar las acciones de la pro-inflamatorios eicosanoides (principalmente LTA4, sino también PGE2 y TXA2). El lipoxins LXA4 y 15 epi-LXA4 obtener sus efectos por unión a un G la proteína del receptor acoplado (GPCR) identificados como ALXR. ALXR también es capaz de interactuar con varios pequeños péptidos derivados de moléculas de señalización que indique ALXR que es un reconocimiento del receptor involucrado en la respuesta inmune. De hecho ALXR fue identificado como el formil-como los receptores del péptido 1 (FPRL1) de proteínas, un miembro de la formil péptidos del receptor (IFE) la familia de receptores que obligar N-formylated péptidos derivados de la degradación de las bacterias o las células del huésped. El original miembro de la familia reconoce el IFE N-formylated bacteriana péptidos formil-Met-Leu-PHE. El FPRs están involucrados en la respuesta inmune de mediación a la infección. El IPA se activa la familia de receptores del MAP cinasa y fosfolipasa C-γ (PLCγ)-mediado vías de señalización.
Ambos LXA4 y LXB4 Se ha demostrado que promover la relajación de la vasculatura (tanto la relajación aórtica y pulmonar). Lipoxins y epi-LXs inhibir leucocitos polimorfonucleares (PMN) quimiotaxis, PMN mediada por los aumentos en vasopermeability, PMN y adhesión y la migración a través del endotelio. El LXs también estimular la fagocitosis de apoptosis PMNs por monocitos derivados macrófagos. PMN fagocitosis representa la resolución de la fase inflamatoria eventos, por lo que la aspirina promueve este proceso y aumenta la tasa de rendimiento a el tejido normal del Estado. La solución de la pro-actividad de la aspirina no se ejerce sólo a través de la síntesis inducida de la lipoxins, sino también a través de la inducida síntesis de una nueva clase de anti-inflamatorios conocidos como mediadores lipídicos la resolvins (VR) y la protectins (PD).
Otras acciones anti-inflamatorias de la lipoxins y la aspirina-desencadenó lipoxins incluyen el bloqueo de la expresión de genes de IL-8, un pro-inflamatorias chemokine producida por los macrófagos y del endotelio que estimula la migración de neutrófilos, la inhibición de la liberación y las acciones de tumor factor de necrosis-α (TNF-α), y el fomento de la transformación del factor de crecimiento-β (TGF-β) actividad. Mediante la regulación de las acciones de la histamina lipoxins también conducir a una reducción de la hinchazón debida a edema.
Además, las acciones de LXA4 en algunos tejidos conduce a la producción de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico (NO), tanto de los que son vasodilatadores y pueden desempeñar funciones en las propiedades antiinflamatorias de la aspirina-desencadenó lipoxins (ATL) 15 epi-LXA4 y 15 epi-LXB4. La inducción de NO por la aspirina es correlación, en una manera dosis-dependiente, con una reducción de los leucocitos acumulación en los sitios de inflamación. Otros AINE no se ha demostrado que ejercen este efecto en la producción de NO hacer la aspirina única entre esta clase de droga. El producción de NO inducida por aspirina desempeña un papel importante en la protección efectos de la aspirina sobre el sistema cardiovascular.
Regreso al inicioAcciones de la Resolvins y Protectins
El resolvins (Rvs) tienen acciones anti-inflamatorios que conducen a la resolución de la inflamación del ciclo, por lo tanto, la obtención de sus nombres como resolvins. El resolvins se sintetizan a partir de ácido eicosapentaenoico (EPA, un elemento esencial omega-3 ácidos grasos poliinsaturados de cadena), o de docosahexaenoico (DHA).
Estructura de la EPA
Estructura de la DHA
La serie D resolvins se derivan de DHA y la serie E de la EPA. Un adicionales antiinflamatorios lípidos derivados de DHA es protectin D1 (PD1). La aspirina puede desencadenar la síntesis de un compuesto epimeric protectin D1 y como epimeric resolvin serie D compuestos. La abreviatura AT-se refiere a la aspirina-desencadenó compuesto. Coloque el mouse por encima de nombre compuesto a ver la estructura.
La serie E resolvins, RvE1 y RvE2 reducir la inflamación, regular PMN transendothelial bloqueo de la infiltración de la migración, la reducción de las células dendríticas función (células dendríticas son potentes células presentadoras de antígenos de células T que prime respuestas inflamatorias mediadas), regulan la producción de IL-12 y dar lugar a resolución de las respuestas inflamatorias. Se sospecha que las acciones de estos lípidos mediadores se efectuaron a través de las interacciones con la superficie de células receptores. De hecho, en la búsqueda de la proteína G-receptores acoplados (GPCRs) que mediada por las acciones de la resolvins en el nivel de la reducción de la actividad del TNF-α, un huérfano los receptores identificados como ChemR23 se comprobó que específicamente obligado RvE1. Prueba sugiere que las principales vías intracelulares iniciada por la unión a RvE1 Participación de la fosforilación ChemR23 eventos. Este mecanismo de señalización es en contraste a los utilizados por los mediadores pro-inflamatorios que supone la movilización de calcio intracelular y el aumento de cAMP. Un segundo receptor de alta afinidad para RvE1 resultó ser el receptor de los leucotrienos, LTB4, denominado BLT1. Las acciones de la administración de dosis bajas de la otra serie E resolvin, RvE2, indicar que los actos a través de diferentes receptores que ChemR23 o bajo desde BLT1 estas condiciones, su efecto es aditivo al RvE1.
La serie D resolvins y protectin D1 son sintetizadas a partir de DHA. En el presencia de la aspirina y el DHA, actividad de la COX-2 conduce a la síntesis de la aspirina-resolvins provocó que también son miembros de la serie D de resolvins. Protectin D1 y la aspirina-desencadenó resolvins bloque de células T y PMN migración, promover la apoptosis de las células T, disminución de TNF-α e INF-γ secreción, reducir inflamación de las vías respiratorias, y ejercer la acción neuroprotectores durante la isquemia-reperfusión lesión.
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Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu